干细胞：代谢综合征治疗的新资源

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.40.018

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (40): 7138-7143.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.40.018

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干细胞：代谢综合征治疗的新资源

朱路^1，2，潘兴华¹，阮光萍¹，庞荣清¹，蔡学敏¹，王金祥¹

¹解放军昆明总医院干细胞与组织器官研究中心，云南省昆明市 650032；²昆明医科大学昆明总医院临床学院，云南省昆明市 650031

出版日期:2013-10-01 发布日期:2013-10-31
通讯作者: 潘兴华，教授，硕士生导师，解放军昆明总医院干细胞与组织器官研究中心，云南省昆明市 650032
作者简介:朱路★，女，1988年生，贵州省贵阳市人，汉族，昆明医科大学在读硕士，主要从事干细胞移植治疗代谢综合征的研究。 zlcz1025@163.com
基金资助:
国家自然科学基金项目(31172170)*；973计划项目(2012CB518100)*

Stem cells: A new resource for metabolic syndrome treatment

Zhu Lu ^{1, 2} , Pan Xing-hua¹, Ruan Guang-ping¹, Pang Rong-qing¹, Cai Xue-min¹, Wang Jin-xiang¹

¹Research Center of Stem Cell, Tissue and Organ Engineering, Kunming General Hospital of Chinese PLA, Kunming 650032, Yunnan Province, China; ²Kunming General Hospital, Clinical Institute of Kunming Medical University, Kunming 650031, Yunnan Province, China

Online:2013-10-01 Published:2013-10-31
Contact: Pan Xing-hua, Professor, Master’s supervisor, Research Center of Stem Cell, Tissue and Organ Engineering, Kunming General Hospital of Chinese PLA, Kunming 650032, Yunnan Province, China
About author:Zhu Lu★, Studying for master’s degree, Research Center of Stem Cell, Tissue and Organ Engineering, Kunming General Hospital of Chinese PLA, Kunming 650032, Yunnan Province, China; Kunming General Hospital, Clinical Institute of Kunming Medical University, Kunming 650031, Yunnan Province, China zlcz1025@163.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 31172170*; the National “973” Program of China, No. 2012CB518100*

摘要/Abstract

摘要：

背景：代谢综合征是以糖、脂等代谢紊乱及向心性肥胖、高血压为特征的系列症候群，传统的治疗尚不能从根本上改善、治愈代谢综合征。
目的：综述干细胞移植治疗代谢综合征的研究进展，并提出干细胞使用方面许多亟待解决的问题。
方法：使用计算机检索Pubmed数据库及中国学术期刊全文数据库(CNKI)2002至2011年有关干细胞移植治疗代谢综合征胰岛素抵抗、高血糖、高血脂、高血压等组分的研究文献。英文检索词为“stem cells，metabolic syndrome，insulin resistance，diabetes，hyperlipidemia，hypertension，stem cells transplantation”，中文检索词为“干细胞、代谢综合征、胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、高血压、干细胞移植”。排除陈旧性和重复性研究，收集到43篇相关文献纳入综述。
结果与结论：干细胞是机体组织细胞的起源，具有自我复制、高度增值和多向分化的能力，干细胞治疗可促进各种损伤修复和衰老死亡细胞的更新，从而改善组织器官的结构与功能，促进代谢产物的利用及排泄。相关研究证实干细胞可通过各种机制治疗代谢综合征的脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、高血压、高血糖、动脉粥样硬化等病变。关于干细胞移植治疗代谢综合征，目前还有很多尚待解决的问题，但现有研究资料已经证实，干细胞移植治疗代谢综合征是一个充满希望的新途径。

关键词: 干细胞, 干细胞综述, 代谢综合征, 胰岛素抵抗, 游离脂肪酸, 高血糖, 高血脂, 高血压, 胚胎干细胞, 间充质干细胞, 干细胞移植, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Metabolic syndrome is based on sugar, fat and other metabolic disorders and central obesity, hypertension as features in a series of syndrome. The traditional treatment is not yet possible to fundamentally improve and cure metabolic syndrome.
OBJECTIVE: To provide an overview of the research progress of stem cell transplantation in the treatment of metabolic syndrome.
METHODS: The first author retrieved PubMed database and CNKI database for articles regarding basic research on progress of stem cell transplantation in the treatment of metabolic syndrome, insulin resistance, diabetes, hyperlipidemia and hypertension published from 2002 to 2012. The key words were “stem cells, metabolic syndrome, insulin resistance, diabetes, hyperlipidemia, hypertension, stem cells transplantation” in English and Chinese, respectively. Outdated and repetitive studies were excluded, and 43 literatures were included for summarization.
RESULTS AND CONCLUSION: Stem cells are the origin of the body cells, and have self-replicating, highly value-added and differentiation capacity. Stem cell therapy can promote a variety of damage repair and renew aging or death of cells, so as to improve the structure and function of tissues and organs, and to promote the utilization and excretion of metabolites. Studies have shown that stem cells can treat lipid metabolism, insulin resistance, hypertension, hyperglycemia, atherosclerosis and other hazards of metabolic syndrome disorders through a variety of mechanisms. There are many problems to be solved in the treatment of metabolic syndrome with stem cell transplantation. But the existing research data have been confirmed, and stem cell transplantation in the treatment of the metabolic syndrome is a promising new approach.

Key words: stem cells, embryonic stem cells, stem cell transplantation, metabolic syndrome X

中图分类号:

R318

朱路，潘兴华，阮光萍，庞荣清，蔡学敏，王金祥. 干细胞：代谢综合征治疗的新资源[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(40): 7138-7143.

Zhu Lu, Pan Xing-hua, Ruan Guang-ping, Pang Rong-qing, Cai Xue-min, Wang Jin-xiang. Stem cells: A new resource for metabolic syndrome treatment[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(40): 7138-7143.

图/表（结果） 1

2.1 代谢综合征的发病机制、危害及治疗现状

2.1.1 代谢综合征的发病机制及危害代谢综合征的发病机制十分复杂，目前尚不完全清楚。现有研究表明其发生发展主要是多种因素，如遗传因素、饮食因素、环境因素、免疫因素等的相互作用而形成的。代谢综合征涉及心血管、代谢内分泌和肾脏疾病，主要后果表现为冠心病、糖尿病、动脉粥样硬化、高尿酸血症、肾损害等。

肥胖尤其是向心性肥胖是代谢综合征的一个重要特征，而且是发病的始动因子。中心性肥胖可以引起高血压、血脂紊乱、糖尿病、高尿酸血症，微血栓反应等。腹部脂肪堆积会产生过多的游离脂肪酸，而刘静等^[3]的研究也证实了FFA 与代谢综合征的腹部肥胖、高血压、高血糖、高血脂相关，说明游离脂肪酸是代谢综合征的发病基础。其主要机制为：首先，进入肝脏的游离脂肪酸大量增加，继而游离脂肪酸氧化增加，抑制肝胰岛素受体与胰岛素结合，形成肝胰岛素抵抗；血液循环中游离脂肪酸浓度升高，使肌肉中游离脂肪酸氧化增加，葡萄糖氧化利用减少，形成外周胰岛素抵抗。其次，过量的游离脂肪酸进一步分解为三酰甘油，在胰岛素敏感部位异位沉积，一方面对胰岛β细胞产生脂毒性，另一方面沉积在内脏的脂肪分泌大量的瘦素、脂联素及抵抗素等活性信号分子，进而参与或介导了代谢综合征的胰岛素抵抗、脂质异常、高血压、凝血纤溶异常等的形成^[4]。中心性肥胖还与高尿酸血症的发生有密切关系。血尿酸主要经肾脏排泄，但其含量同时还受脂肪因子内分泌作用的影响。

胰岛素抵抗是代谢综合征发生的核心环节。胰岛素抵抗使得胰岛β细胞处有大量糖堆积，从而胰岛素分泌增加，产生的高胰岛素血症会导致机体抗氧化能力减弱，对内皮细胞造成直接损伤，破坏动脉壁^[5]。胰岛素抵抗和游离脂肪酸堆积相互作用使得血液循环中的游离脂肪酸增加，干扰脂肪的正常代谢，产生脂代谢紊乱，并通过多个环节影响糖代谢，导致高血糖的发生。且高血糖状态还进一步引起内皮损伤、血乳酸蓄积、破坏血脑屏障。内皮细胞功能的改变，又可导致微血管和大血管动脉粥样硬化，加重心脑血管病的发展^[6]。大量的游离脂肪酸和高水平胰岛素含量刺激交感神经使血管收缩，引起心输出量和肾脏对钠的吸收量增加，从而导致血压升高，还可刺激脂蛋白合成及动脉内膜下平滑肌细胞增生，使细胞内脂质沉积，进而促进动脉粥样硬化的发生。除此之外，一些细胞因子、炎症因子、氧化应激、高尿酸血症、微量白蛋白尿、非酒精性脂肪肝等临床异常，以及不良的生活习惯、不健康饮食、运动过少、某些激素的增多等也参与了代谢综合征的发生发展。

2.1.2 代谢综合征的治疗现状目前防治代谢综合征的主要目标是防治临床心血管病以及糖尿病，对已有心血管病者则是预防心血管事件再发、病残及死亡率^[7]。现有的治疗策略主要是治疗性改善生活和药物为主的个体化治疗。针对代谢综合征的病因，治疗性改善生活主要是改变不良的生活方式，改善饮食、增加运动量、控制体质量、戒烟、戒酒等。药物治疗主要目标是要在早期全面的有效的控制各项代谢异常，通过药物调节血脂、降血压、改善胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性治疗来保护胰岛β细胞、抗血小板药物间接改善低度炎症和凝溶异常、恢复内皮功能及抗炎、防治动脉粥样硬化等。这些治疗方法需要患者有极强的随访性才可维持治疗效果，且容易产生药物依赖性和不良反应，一旦停药病情可能反复甚至加重。所以传统的治疗耗时长，而很多患者自律性差，难以坚持服药或规律服药，导致治疗效果不佳，最终发生一系列的并发症，增加了治疗的难度。

2.2 干细胞治疗的特性及作用机制 干细胞是在生物个体的生长和发育中起源头作用的原始细胞具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体。根据其发展阶段和来源不同，干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞^[8]。目前研究认为成体干细胞是比较适合做细胞治疗的原始细胞。它既不涉及伦理问题也没有移植后转化为肿瘤细胞的危险。

干细胞在生理条件下可以不断的更新衰老死亡细胞，维持组织器官的正常结构与功能。很多体外实验、人类疾病动物模型体内生物学行为研究和临床治疗研究证实，干细胞具有对疾病损伤的反应和修复功能，当机体器官组织处于病理条件下时，干细胞可参与各种组织损伤的再生和修复^[9]。综合现有研究报道看，干细胞治疗的体内生物学效应具有多重性，主要有以下几点^[10-14]：①细胞可能在特定的环境中横向分化为特定组织细胞。②干细胞具有趋化性和游走性，可以向损伤组织归巢，直接参与组织。通过动脉、静脉或局部输注干细胞后，靶器官血管介入和定位移植均发现有不同程度的外源干细胞进入受损伤组织并参与损伤修复。③干细胞可分泌多种细胞因子，促进损伤组织的原位细胞增殖、分化，进而修复受损组织的结构和功能。④干细胞用于自身免疫性疾病、移植免疫排斥反应和创伤失血等疾病的研究证实，干细胞具有炎症反应调节及免疫调节功能。⑤干细胞具有促进血管再生的作用，通过清除代谢产物、提供营养，改善损伤组织的血液循环等来促进损伤组织的修复。

2.3 干细胞移植治疗代谢综合征的作用及机制 代谢综合征是涉及多个系统的病变。而干细胞具有很强的可塑性，在特定条件下可跨胚层分化为多种细胞，还可通过直接参与修复损伤、促进新生血管生成、抗炎、细胞保护、抗凋亡、免疫调节等旁分泌作用治疗代谢综合征的脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、高血压、高血糖、动脉粥样硬化、低度炎症等病变，有望为代谢综合征提供一个新的治疗途径。目前用于代谢综合征研究的干细胞主要有胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞等。

胚胎干细胞：胚胎干细胞是可以分化、发育成完整的动物个体的全能干细胞。研究证实小鼠胚胎干细胞已可在体外被诱导分化为胰岛素分泌细胞，将这些细胞移植到糖尿病模型小鼠体内，可使小鼠血糖恢复正常^[15]。如上所述心血管事件是代谢综合征的重要组分和防治目标，而对于动脉粥样硬化和高血压等心血管事件的控制方面，内皮损伤和修复的平衡起着非常重要的作用^[16]。早在1998年，Zhang等^[17]研究发现小鼠胚胎干细胞在体外可被诱导分化为由内皮细胞组成的血管样结构。此后也有不少学者的研究证实了这一点。李宗金等^[18]先将小鼠的胚胎干细胞诱导形成内胚体，然后种植到胶原，发现可诱发出含有内皮细胞特征性标志物的芽性新生血管，并伴有平滑肌的分化。研究者亦发现，除了在胚胎干细胞培养基中添加诱导因子可诱导其向肾系细胞分化外，在体内或体外培养中，胚胎干细胞可以直接发生自然分化，表达肾相关基因，并在体内形成小管样的结构^[19]；所以，作为全能干细胞的胚胎干细胞用于治疗代谢综合征是有迹可循的。但相继的研究表明胚胎干细胞的使用受限制^[16]：①胚胎干细胞的定向诱导分化及纯化是很复杂的过程。②胚胎干细胞注入体内有潜在的致瘤性。③胚胎干细胞用于替代治疗会引起免疫排斥。且人胚胎干细胞还需面临伦理问题。因此，胚胎干细胞移植用于代谢综合征的治疗尚有很多实质问题需要解决，使得其应用受到了限制。

骨髓间充质干细胞：骨髓间充质干细胞是成体干细胞的一种，对其研究也已很成熟。骨髓间充质干细胞不表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子，具有低免疫原性，同种异体移植无排斥反应或反应较弱^[20-22]。Liu等^[23]已经证实来源于各组织中的骨髓间充质干细胞均可以分化为有功能的胰岛样细胞。Gao等^[24]将骨髓间充质干细胞移植到糖尿病模型鼠体内，发现其能降低糖尿病鼠血糖，升高血清胰岛素和C-肽，促进胰岛修复再生，改善胰岛素抵抗。杨亚丽等^[25]以多点注射的方法将绿色荧光蛋白标记的骨髓间充质干细胞移植入糖尿病大鼠胰腺包膜下，结果发现直接移植入大鼠胰腺包膜下的干细胞能长期存活，在胰腺微环境诱导下能高效的迁移到胰腺的胰岛、血管、导管等部位，向胰岛素分泌细胞发生分化，通过分化或促进修复等多种途径发挥治疗作用，逆转血糖、胰岛素和C-肽。刘伯轩等^[26]实验也证明骨髓间充质干细胞移植后，细胞可定位于2型糖尿病大鼠受损伤得胰腺及肾脏，并对其进行组织修复，同时可降低血糖。代谢综合征的高胰岛素血症造成动脉壁破坏，进而产生的大动脉顺应性减退是高血压重要的病理生理改变，也是高血压预后的重要预测因子^[27]。有研究表明，模拟体内环境下，骨髓间充质干细胞可以分化形成血管内皮细胞及成纤维细胞，进而对损伤血管进行修复，改善动脉顺应性^[28]。且MRI 示踪研究也发现，间充质干细胞在动脉壁中的聚集数量与心脏、肾脏处于相同水平^[29]。孙晓楠等^[30-31]实验结果证实间充质干细胞移植治疗能够降低单纯收缩期高血压大鼠的脉压差，改善损伤动脉的传导速度及大动脉顺应性，部分逆转血管重塑过程，从而改善或延缓高血压进展，降低心血管恶性事件的发生率。其机制主要是间充质干细胞能改善动脉壁中弹力/胶原比值，增加动脉组织中血红素加氧酶、纤维粘连蛋白的表达，抑制骨桥蛋白的表达，而这些结构的改变同时伴有动脉传导速度的变化。谈伍平等^[32]实验表明经静脉输注骨髓单个核细胞或骨髓间充质干细胞移植均有一定降脂、逆转动脉粥样硬化斑块的作用；且扩增培养后的骨髓间充质干细胞对于高脂血症的疗效优于骨髓单个核细胞。Miyahara等^[33]研究也证实，移植后部分间充质干细胞可分化为心肌细胞，通过旁分泌来促进血管再生，还能够逆转梗死部位的室壁收缩，改善心脏功能。Togel等^[34]发现骨髓细胞表面表达肾内间质细胞衍生因子1(SDF-1)受体CXCR4，而在肾脏损伤后的肾内间质细胞衍生因子1的表达升高，与骨髓细胞表面的CXCR4相互作用，诱导骨髓细胞进入肾脏并参与修复。以上研究表明，骨髓间充质干细胞移植可改善代谢综合征的肥胖和胰岛素抵抗引起的糖、脂代谢紊乱，动脉粥样硬化，改善动脉传导速度和顺应性，延缓高血压进程，减少恶性心血管事件的发生，也可归巢至受损肾脏修复代谢综合征肾损害。

脐带间充质干细胞：目前间充质干细胞的主要来源仍然是骨髓，但骨髓间充质干细胞也有其应用的限制性，如骨髓中间充质干细胞数量少、具有较强免疫原性，且容易被感染等^[35]。而脐带间充质干细胞可克服这些因素，脐带来源较广泛，无伦理问题，病毒感染机会小，对供者无不良影响，也可以克服骨髓源间充质干细胞随年龄增长而分化能力下降等特点，使人脐带间充质干细胞可能替代骨髓源间充质干细胞，成为间充质干细胞的主要来源之一^[36]。且有研究也证实脐带间充质干细胞表面标志与骨髓源间充质干细胞一致，且具有向成脂肪、成骨和成软骨细胞分化的多向分化能力，表达多能干细胞表面标志Oct-4 Nanog和Sox-2，有多能干细胞特性^[37]。马桂霞等^[38]将脐带间充质细胞进行诱导，发现诱导后的细胞不仅能够表达胰岛素β细胞的表面标记，还可分泌胰岛素。李俊林等^[39]的研究证实了体外诱导人脐带间充质干细胞可分化为胰岛样细胞，移植入高血糖大鼠体内可迅速发挥降糖作用，且能够较长时间维持血糖浓度的正常水平。除了体外诱导，也有学者直接将人脐血细胞移植入自发肥胖性2型糖尿病鼠体内，植后发现糖尿病鼠血糖降低，肾小球肥大得到改善，肾小管坏死情况减少^[40]。Wu等^[41]体外用5-氮胞苷诱导脐带来源的干细胞，发现其可分化成心肌样的细胞。一些研究表明内皮细胞对组织的修复与再生以及血管的再生有巨大的作用，成体间充质干细胞在特定的诱导条件下也能够分化为内皮细胞，参与或促进血管再生。随后的研究证明人脐带血细胞是通过阻止脂蛋白受体突变来明显改善动脉粥样硬化的发展^[42]。马南等^[43]的研究也应用5-氮杂胞苷对脐血间充质干细胞肌源性诱导后，移植到犬急性心肌梗死模型，结果发现，脐血间充质干细胞呈肌源性生长，移植的细胞可存活8周以上，移植细胞之间、移植细胞和宿主心肌连接处有cadherin和connexin43的阳性表达，说明脐血间充质干细胞在体外可诱导分化为心肌样细胞，移植后能与宿主心肌形成有效连接，且具有通讯联系功能。体外实验和动物实验都充分证实了脐带或脐血间充质干细胞在体外具有多向分化能力，移植后能在动物体内存活、迁移、归巢至受损组织，通过直接修复、促进血管再生、免疫调节等机制修复损伤的胰腺、肝脏、肾脏、心肌等组织器官，调节糖、脂代谢，改善微血栓状态及动脉粥样硬化。

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