2.1   文献检索结果   由2名研究人员依据制定的纳入与排除标准对数据库进行检索，初步检索提取相关文献4 060篇，在对重复文献剔除后获得2 514篇，再次对文献进行筛选后剔除1 872篇，最终纳入文献19篇[15-33]，文献筛选流程见图2。"

2.2   纳入文献的基本特征   在纳入的19篇文献中[15-33]，共包含399只啮齿动物，细胞外囊泡治疗组啮齿动物169只，对照组啮齿动物168只，干细胞治疗组啮齿动物62只，其中18篇期刊文章[15-23，25-33]，1篇硕士论文[24]；其中有10篇文献使用骨髓来源间充质干细胞[15-20，22-23，27，29]，3篇文献使用人脐带间充质干细胞[21，28，30]，1篇文献使用脂肪基质血管成分[24]，1篇使用脂肪间充质干细胞[25]，1篇文献使用肾源性间充质干细胞[26]，1篇文献使用人肾小管细胞[31]，1篇文献使用内皮祖细胞[32]，1篇文献使用人羊膜上皮细胞[33]。共包括3个研究对象为重度联合免疫缺陷(server combined immune-deficiency，SCID)小鼠[15，18-19]，1个研究对象为白变种实验室老鼠(BALB/c小鼠) [16]，7个研究的对象为SD大鼠[20-24，28，30]，2个研究的对象为Wistar 大鼠[25，32]，1个研究的对象为FVB/N 小鼠[26]，1个研究对象为CD1小鼠[27]，1个研究的对象为天竺鼠(albino大鼠)[29]，1个研究的对象为裸鼠[31]，1个研究的对象为C57BL/6J小鼠[33]，1个研究的对象单纯提及为大鼠[17]。文献基线特征见表1。"

2.3   纳入文献的质量评价结果    对纳入的文献采用SYRCLE动物实验偏倚风险评估量表进行质量评价，所纳研究结果总体为中等质量，见表2。纳入研究偏倚风险评价结果见图3，4。"

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2.4   Meta分析结果    2.4.1   各组血肌酐水平差异 细胞外囊泡组vs.动物模型对照组：共15篇文献报道了诱导啮齿动物急性肾损伤后使用细胞外囊泡治疗对动物血肌酐的影响[16-19，21-29，31，33]。经过异质性检验，I2 > 50%，P < 0.001，提示文章所选文献间异质性有显著性意义。为寻求异质性来源，对该研究以动物种类、细胞类型、动物性别及注射部位为变量进行Meta回归分析，结果表明，动物类型(P=0.332)、细胞类型(P=0.302)、动物性别(P=0.409)及注射部位(P=0.807)均无法对该研究异质性作出解释，采用随机效应模型，结果提示，细胞外囊泡组的血肌酐水平显著低于对照组(SMD=-5.41，95%CI：-6.95至-3.88，P < 0.001)，见图5。"

细胞外囊泡组vs.干细胞对照组：共8篇文献报道了诱导啮齿动物急性肾损伤后使用细胞外囊泡治疗对动物血肌酐的影响[16-17，22，24，26，29，31，33]。经过异质性检验，提示纳入文献异质性有显著性意义(I2 > 50%，P < 0.001)，应用随机效应模型，结果提示，细胞外囊泡组与干细胞组对比差异无显著性意义(SMD=-1.23，95%CI：-2.80-0.35，P=0.127)，见图6。经Egger检验发现该研究不存在发表偏倚(P=0.448)，认为该研究结果稳定。"

2.4.2   各组尿素氮水平差异 细胞外囊泡组vs.动物模型对照组：共13篇文献报道了诱导啮齿动物急性肾损伤后使用细胞外囊泡治疗对动物尿素氮的影响[15-19，21-25，27-29]。由于各研究结果之间存在异质性(I2 > 50%)，且Q检验P < 0.001，提示文章选择文献间异质性有显著性意义。为寻求异质性来源，对该研究以动物种类、细胞类型、动物性别及注射部位为变量进行Meta回归分析，结果表明，Meta回归方程结果显示，细胞类型(P=0.402)、动物性别(P=0.345)及注射部位(P=0.395)均无法对该研究的异质性作出解释，动物类型(P=0.044)可能为异质性来源。采用随机效用模型，结果提示，细胞外囊泡组的尿素氮水平显著低于对照组(SMD=-4.57，95%CI：-5.94至-3.20，P < 0.001)，见图7。"

细胞外囊泡组vs.干细胞对照组：共6篇文献报道了诱导啮齿动物急性肾损伤后使用细胞外囊泡治疗对动物尿素氮的影响[15-17，22，24，29]。由于文章各结果间存在异质性有显著性意义(I2 > 50%，P < 0.001)，故使用随机效用模型，结果提示，细胞外囊泡组与干细胞组比较差异无显著性意义(SMD=-0.34，95%CI：-2.19-1.50，P=0.715)，见图8。经Egger检验发现该研究不存在发表偏倚(P=0.515)，认为该研究结果稳定。"

2.4.3   各组肿瘤坏死因子α水平差异   共3篇文献报道了诱导啮齿动物急性肾损伤后使用细胞外囊泡治疗对动物肿瘤坏死因子α的影响[21，22，30]。由于各研究结果之间不存在异质性(I2=50%，P=0.601)，提示肿瘤坏死因子α相关文献间异质性无显著性意义，采用固定效应模型，结果提示，细胞外囊泡组的肿瘤坏死因子α水平低于对照组(SMD=-2.15，95%CI：-2.63至-1.68，P < 0.001)，见图9。"

2.4.4   各组肾小管管状坏死与管型水平差异分析   共4篇文献报道了诱导啮齿动物急性肾损伤后使用细胞外囊泡治疗对肾小管管状坏死的影响[15，19-20，32]。由于各研究结果之间存在异质性(I2 > 50%，P < 0.001)，采用随机效应模型，结果提示，细胞外囊泡组的肾小管管状坏死与管型水平低于对照组(SMD=-6.15，95%CI：-9.65至-2.64，P=0.001)，见图10。"

共4篇文献报道了诱导啮齿动物急性肾损伤后使用细胞外囊泡治疗对肾小管管型的影响[15，19，20，32]。由于肾小管管型相关文献各结果间不存在异质性(I2=2.8%， P=0.379)，采用随机效应模型，结果提示，细胞外囊泡组与动物模型对照组相比差异有显著性意义(SMD=-3.33，95%CI：-4.17至-2.49，P=0.001)，见图11。"

2.4.5   亚组分析结果 血肌酐水平亚组分析：基于细胞类型、注射部位及动物类型进行亚组分析，采用随机效应模型，结果显示，除人脐带间充质干细胞组治疗后的水平与对照组比较差异无显著性意义(SMD=-2.55，95%CI：-5.88-0.77，P=0.132)、注射部位为肾动脉组治疗后水平与对照组比较无显著性意义(SMD=-9.09，95%CI：-24.11-5.92，P=0.235)外，其他亚组治疗后血肌酐水平与对照组相比均有明显下降。其中注射部位为肾包膜及颈动脉的治疗组经异质性分析发现两组无异质性，且注射部位为肾包膜的治疗组(SMD=-8.87，95%CI：-12.28至-5.45，P=0.000)降低血肌酐水平疗效优于注射部位为颈动脉治疗组(SMD=-6.87，95%CI：-9.04至-4.69，P=0.000)，见表3。"

尿素氮水平亚组分析：基于细胞类型、注射部位及动物类型分别进行亚组分析，采用随机效应模型，结果显示，除人脐带间充质干细胞组治疗后与对照组比较无显著性意义外(SMD=-2.88，95%CI：-6.94-1.17，P=0.163)，其他亚组治疗后尿素氮水平与对照组相比均有明显下降。其中注射部位为肾包膜及颈动脉的治疗组经分析发现无异质性，注射部位为肾包膜的治疗组(SMD=-2.89，95%CI：-4.31至-1.48，P=0.000)降低尿素氮水平疗效接近注射部位为颈动脉治疗组(SMD=-3.24，95%CI：-4.47至-2.01，P=0.000)，见表4。"

2.5   敏感性分析结果   采用Stata 14.0软件对血肌酐与尿素氮水平进行敏感性分析后，发现剔除任意一篇文献研究结果均不会产生质性变化，该研究结果较为稳定，见图12，13。"

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2.6   发表偏倚分析 2.6.1   血肌酐水平发表偏倚分析   对文章纳入的15篇文献进行偏倚性检验，结果发现漏斗图不对称，见图14，更进一步对其进行Egger检验，得出P值小于0.1，提示文章存在发表偏倚 (95%CI：-5.80至-3.85，P < 0.1)，剪补前的随机效应模型所得的(SMD=-5.41，95%CI： -6.95至-3.88，P < 0.001)，用剪补法修正发表偏倚对结果的影响，结果显示，(SMD=-3.89，95%CI：-5.42至-2.36，P < 0.001)，剪补前后95%CI均有显著性意义，结果稳定，补充5个点，消除发表偏倚的影响，漏斗图中心位置变化不大，见图15。发表性偏倚是指有显著性意义的研究结果比无显著性意义的研究更容易投稿和发表，通过对文章纳入的15篇文献进行漏斗图及Egger检验，发现存在发表偏倚，见图14。通过剪补法对漏斗图不对称的部分进行补充，对基于贴补后的漏斗图估计合并效应量的真实值，最后对比发现贴补前后的漏斗图合并效应量变化不大，提示该研究结果稳定，见图15。"

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进一步对漏斗图分析发现，有5篇文献存在较大的偏倚风险[16-17，19，21，29]，经过剔除后，所有研究均分布于漏斗图内，见图16。分析发现，与其他直接注射细胞外囊泡相比，ALZAHRANI等[17]和ZAHRAN等[29]所使用的细胞外囊泡经过了褪黑素预处理，因此可能导致出现偏倚；对比发现，WANG等[16]的注射剂量不同于其他研究，是以每100 μL 5×1010个的浓度输注，可能会导致出现偏倚；在模型诱导方式上，徐莹等[21]不同于其他研究直接诱导模型急性肾损伤，而是通过盲肠结扎穿孔法导致动物模型出现脓毒症间接诱发急性肾损伤，因此可能导致出现偏倚；经研究发现，BRUNO等[19]使用顺铂诱导急性肾损伤，增加了动物模型死亡风险，并且不同于BRUNO其他研究[15，18]，此次增加了细胞外囊泡的应用剂量，这或许也是导致偏倚风险增加的因素。对文章进行剪补法分析，剪补前的随机效应模型所得的(SMD=-5.41，95%CI：-6.95至-3.88，P < 0.001)，用剪补法修正发表偏倚对结果的影响，结果显示(SMD=-3.89，95%CI：-5.42至-2.36，P < 0.001)，从修补图看出，可能是部分阴性结果未发表导致了发表偏倚，剪补前后95%CI均有显著性意义，结果稳定，见图16。"

2.6.2   尿素氮水平发表偏倚分析   对此次纳入的13篇文献进行偏倚性检验，漏斗图基本对称，见图17，更进一步对其进行Egger检验，Egger检验提示尿素氮存在发表偏倚(95%CI：-6.64至-3.86，P < 0.1)，对漏斗图分析发现，有4篇文献存在较大的偏倚风险[16-17，19，21]。剔除后，所有研究均分布于漏斗图内，见图18。分析发现，与其他直接注射细胞外囊泡相比，ALZAHRANI等[17]、所使用的的细胞外囊泡经过了褪黑素预处理，因此可能导致出现偏倚；对比发现，WANG等[16]的注射剂量不同于其他研究，是以每100 μL  5×1010个的浓度输注，可能会导致出现偏倚；在模型诱导方式上，徐莹等[21]的研究不同于其他研究直接诱导模型急性肾损伤，而是通过盲肠结扎穿孔法导致动物模型出现脓毒症间接诱发急性肾损伤，因此可能导致出现偏倚；经研究发现，BRUNO等[19]使用顺铂诱导急性肾损伤，增加了动物模型死亡风险，并且不同于BRUNO其他研究[15，18]，此次增加了细胞外囊泡的应用剂量，这或许也是导致偏倚风险增加的因素。对文章用剪补法分析发表偏倚对结果的影响，剪补前随机效应模型所得(SMD=-5.41，95%CI：-6.95至-3.88，P < 0.001)，运用剪补法修正前后效应值无变化(SMD=-4.57，95%CI：-5.94至-3.20，P < 0.001)，剪补前后95%CI均有显著性意义，结果稳定，见图19。"

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