封闭负压引流修复严重软组织损伤：多种因素联合应用的评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.47.022

摘要/Abstract

摘要：

背景：封闭负压引流技术是最近十几年来创立并开展的创面治疗新方法，近年已被广泛用于各种急慢性创面的治疗而且取得了确切的疗效。
目的：总结封闭负压引流技术应用于严重软组织损伤的研究进展。
方法：采用电子检索的方式在万方数据库、维普和PubMed中检索1989年1月至2014年8月有关封闭负压引流技术的研究。关键词为“封闭负压引流技术；损伤；庆大霉素；高压氧；神经生长因子；糜蛋白酶”或“Vacuum sealing drainage technology；injury；Gentamicin；Hyperbaric oxygen；nerve growth factor；Chymotrypsin”进行检索。最终选定48篇文章进行综述。
结果与结论：①封闭负压引流技术是一种高效促进伤口愈合的治疗技术，主要是通过促进创面血液循环、减轻水肿、抑制细菌繁殖、机械应力促使肉芽组织生长、抑制细胞凋亡从而促进创面愈合。②与临床常规开放式换药相比，其具有创面愈合速度快、低感染率、较少更换敷料次数等优势。③近年来随着医学的不断进步，人们不再只是单一样应用封闭负压引流技术治疗皮肤软组织的损伤，而是联合庆大霉素、高压氧、神经生长因子和糜蛋白酶等多种因素共同治疗，可达到更好的治疗效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 封闭负压引流技术, 软组织损伤, 治疗, 创面愈合, 庆大霉素, 高压氧, 神经生长因子, 糜蛋白酶

Abstract:

BACKGROUND: The technique of vacuum sealing drainage, initially used for better wound healing, has been widely applied to all kinds of refractory wounds.
OBJECTIVE: To summarize the research progress in vacuum sealing drainage for treatment of severe soft tissue injury.
METHODS: An electronic retrieve was performed in Wanfang database, VIP database and PubMed database from January 1989 to August 2014 was performed for papers regarding the vacuum sealing drainage technology with the key words of “vacuum sealing drainage technology; injury; gentamicin; hyperbaric oxygen; nerve growth factor; chymotrypsin” in Chinese or English. Finally 48 articles were involved in the final analysis according to the inclusion criteria.
RESULTS AND CONCLUSION: Vacuum sealing drainage is a highly effective treatment technique to promote wound healing which can promote wound blood circulation, reduce swelling, inhibit bacterial growth, stimulate growth of granulation tissue by mechanical stress, inhibit cell apoptosis, thereby helping wound healing. Compared to conventional open-dressings, vacuum sealing drainage has a faster wound healing speed, lower infection rate, and fewer dressing change frequency. With recent advances in medicine, vacuum sealing drainage technology cannot be simply used for treatment of skin soft tissue damage, but in combination with gentamicin, hyperbaric oxygen, nerve growth factor and chymotrypsin to achieve better therapeutic effects.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: drainage, nerve growth factor, hyperbaric oxygenation, chymotrypsin

中图分类号:

R381

刘浩，孙磊，齐岩，田军. 封闭负压引流修复严重软组织损伤：多种因素联合应用的评价[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(47): 7666-7671.

Liu Hao, Sun Lei, Qi Yan, Tian Jun. Vacuum sealing drainage technology in combination with multiple factors for treatment of severe soft tissue injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(47): 7666-7671.

图/表（结果） 1

2.1 纳入资料基本概况 纳入文献信息记录侧重与封闭负压引流技术、庆大霉素、高压氧、神经生长因子和糜蛋白酶的作用及临床应用方面。

2.2 纳入资料的研究结果特征

2.2.1 封闭负压引流联合高压氧治疗严重软组织损伤 高压氧对皮肤软组织损伤的治疗作用和高压氧的促进创面愈合、防治感染和促进皮瓣成活等作用有关^[20]。研究显示，高压氧可促进创面血管内皮细胞生长因子的分泌^[1]，而在众多血管再生性因子中，血管内皮生长因子是公认的促使血管再生的关键因子，它通过促进血管内皮细胞增殖和迁移、诱导毛细血管腔形成、延长血管内皮细胞寿命、增强血管通透性和改变细胞外基质等作用促进血管的再生，从而促进创面愈合。Richard等^[21]通过制作股薄肌皮瓣缺血再灌注模型发现，高压氧治疗显著增加血管内皮生长因子的表达而不上调诱导性一氧化氮合酶的表达。另外，高压氧的促进皮瓣成活作用也与血管增生有关^[22]，其机制为高压氧提高皮瓣组织氧分压，增加皮瓣组织内毛细血管数量，减少皮瓣组织缺血再灌注损伤，增加皮瓣表面对氧的吸收^[23]。在感染防治方面，高压氧可抑制厌氧菌生长，抑制细菌分泌毒素，增加抗生素的作用效果^[24]，对感染的发生发展具有抑制作用。

由于外伤致使软组织局部出血形成血肿，而且周围小血管受损栓塞，造成对软组织的血供不足，而使软组织的氧分压降低，酸性代谢产物积聚，毛细血管的通透性增加，进一步加重周围软组织的肿胀，往复循环，使得损伤加重，严重减缓了创面的愈合。Lindstedt等^[45]在对猪创面的研究中发现负压吸引使距伤口数厘米的毛细血管血流量增加，进而促使局部氧分压增加，从而促进了创面愈合。尽管术中对创面进行清创，但是这种局部能量供给和氧气不足依旧不可避免的出现，而且清创完毕覆盖封闭负压引流敷料后，虽使创面闭合，不与外界环境接触，减少了感染的概率，但是有报道指出这有可能引起厌氧菌的感染^[25]，而高压氧可抑制厌氧菌的生长。两种方法结合治疗软组织损伤，不仅避免了封闭负压引流密闭系统所造成厌氧菌感染的可能，而且二者均有促进创面愈合、防治感染和促进皮瓣成活等作用，可使患者进一步得到康复。闻志强等^[26]应用负压封闭引流技术联合高压氧治疗严重创伤后大面积皮肤撕脱伤22例，取得了满意效果。

2.2.2 封闭负压引流联合糜蛋白酶治疗严重软组织损伤 糜蛋白酶又称胰凝乳蛋白酶(Chymotrysin)或α-糜蛋白酶，系从牛或猪胰中提取的一种蛋白水解酶，具有肽链内切酶的作用，通过切断蛋白质肽链中酪氨酸、苯丙氨酸的羧端肽链作用，专一水解羧端芳香族氨基酸(酪氨酸、色氨酸、亮氨酸)或侧键大体积疏水性残基甲硫氨酸等。可以分解炎症部位纤维蛋白的凝结物，促进血凝块、脓性分泌物及坏死组织的溶化分解，从而净化创面，使肉芽组织新生，促进伤口愈合。其作用机制还可能是：①糜蛋白酶可以促进肉芽组织生长^[27]。②糜蛋白酶有脂解酶的作用，可以将脓腔内的脓液、积血、坏死组织消化，使组织变性，蛋白分解为肽或氨基酸，达到解聚作用，使组织致密度减轻，通透性增强，改善微循环，可抑制炎症反应，溶解渗出和坏死组织及消除水肿。国外常用于眼科或皮肤科局部用药，疗效已被肯定^[28]。宋明等^[29]将α-糜蛋白酶应用于治疗粘连型肩周炎、创伤性瘢痕粘连、创伤性关节炎、滑囊炎等，共有1 200多例次接受治疗，除有2例过敏反应外，均取得了满意的疗效。马利斌等^[30]外用α-糜蛋白酶代替升丹类药物综合效观察治疗皮肤慢性溃疡38例，取得了满意疗效。

而应用封闭负压引流技术治疗严重软组织损伤时，由于密闭封闭负压引流敷料后，只能通过内置于封闭负压引流敷料中的引流管吸引出创面分泌的毒性物质或是坏死物质。但内置的引流管的孔隙很小，很容易堵管，致使引流不畅，造成严重后果。但联合糜蛋白酶治疗，可使这一情况大大改善，利用糜蛋白酶自身的作用，可使毒性物质或是坏死的物质分解，净化创面，促进肉芽组织增生生，加速伤口愈合。糜蛋白酶通过连接于封闭负压引流装置上的冲洗管进行灌注，其毒不良反应小，但偶有过敏的报道^[31]，可通过给药前先用抗组织胺类药物预防，反应可以减轻。

2.2.3 封闭负压引流联合神经生长因子治疗严重软组织损伤 神经生长因子是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。其作用机制是：神经生长因子与受体结合，通过受体介导的内吞机制产生内在化，形成由轴膜包绕、含有神经生长因子、并保持其生物活性的小泡，经轴突沿微管逆行转运至胞体，经酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇钙、内源性环腺苷酸等第二信使体系的转导，启动一系列级联反应，对靶细胞的某些结构或功能蛋白基因表达进行调控而发挥其生物效应。然而随着科学技术的进步，人们对其研究的不断加深，神经生长因子被赋予了更多的作用，比如它对血管的生成有驱动作用^[32-33]。Transwell实验表面神经生长因子可以促进内皮祖细胞的迁移，而且通过Akt通路起作用^[34-35]。神经生长因子具有明显的趋化活性，促进血管内皮细胞向受伤部位移动。不仅对巨噬细胞有吞噬功能，而且清除伤口渗液及坏死组织，为创面的修复创造良好的环境^[36]。神经生长因子能够促进人血管内皮细胞的有丝分裂作用，对血管生成、创面的愈合具有重要的意义^[33]。

汤苏阳等^[33]发现封闭负压引流可增加感觉神经受损的全层皮肤缺损创面组织Bcl-2、神经生长因子/神经生长因子mRNA的表达水平，进而刺激创基内修复细胞进入增生状态，加速创面愈合。创面愈合时，支配受损组织的周围神经通过释放神经肽类物质，参与对炎细胞和修复细胞增殖、迁移、分化的调控。神经生长因子是由周围神经和中枢神经细胞调控和分泌的神经多肽，能直接和间接地影响免疫活性和炎症反应。当皮肤全层损伤后，皮肤创面、创周及远位未损伤的皮肤神经纤维末梢释放出贮存的神经肽类物质神经生长因子等，作用于角质细胞、成纤维细胞、内皮细胞等修复细胞，促使其增殖分化，合成、分泌生长因子，并表达相应的受体，以自分泌或旁分泌的形式参与创伤愈合的过程。另外创伤时感觉神经释放的神并肽与肥大细胞受体结合，触发肥大细胞系脱颗粒，而肥大细胞释放的神经生长因子义刺激感觉神经释放神经肽，进一步放大神经生长因子对愈合的调控作用^[37]。而正因为封闭负压引流的此作用，在联合神经生长因子后，促进创面肉芽组织生长、毛细血管增生的作用得到叠加，更有利于促进软组织损伤的快速愈合。

2.2.4 封闭负压引流联合庆大霉素治疗严重软组织损伤 庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素, 主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰阴性菌引起的感染。其作用机制为：庆大霉素能结合细菌核糖体30S亚基上的16S rRNA，干扰formyl-methionyl-tRNA与30S rRNA的连接，阻断细菌蛋白质的合成从而抑制细菌感染。造成伤口感染的因素很多，涉及致病菌、环境条件和患者自身防御反应3者之间的相互作用，3者平衡，发生感染的机会少。致病菌占主导地位，如致病菌数量和毒力增加，环境条件有利于其繁殖，或患者防御力低下，则发生感染的机会就大。庆大霉素是一种广谱抗生素，除对革兰阴性菌有较强作用外，对多种革兰阳性菌感染效果也极佳，而抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比^[38]。局部用药时，局部药物浓度明显高于全身用药，杀菌效果佳，同时可促进肉芽组织生长，减轻红肿及减少分泌物，有利于伤口愈合^[39]。庆大霉素对大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等多种细菌有抑菌作用，但是采用全身用药较难达到感染创面局部的有效抑菌浓度，而且庆大霉素全身用药可引起对肾功能和听力的损害，庆大霉素局部应用可使伤口局部达到较高的药物浓度，迅速抑制伤口局部的细菌生长^[40]。

张欣等^[41]应用庆大霉素联合封闭负压引流装置治疗52例软组织损伤患者，取得了满意的效果。封闭负压引流是理想的创面覆盖物，但内置的引流管的孔隙很小，很容易堵管，致使引流不畅，造成严重后果。而创伤早期组织渗液中纤维素和纤维蛋白以及胶原蛋白、活动性渗血中的血小板以及凝血因子等促凝物质，成为凝血、组织愈合的重要物质，在浓度较高情况下非常容易发生凝集，并形成较大的血凝块或斑块，甚至菌团块造成引流管堵塞；同时引流管受压、打折等原因也加重了堵塞现象。封闭负压引流材料及引流管一旦形成堵塞，普通再通方法很难清除，从而加重堵塞范围和程度。而冲洗的稀释作用降低了局部炎性因子及促凝物质的浓度，使分泌物始终处于湿润状态，并带走封闭负压引流材料及引流管中的凝血块组织、坏死崩解产物及可能形成的细菌块^[42]，避免血液凝固及分泌物干燥结痂导致管道堵塞，提高了其使用效率。

2.2.5 其他方法 另有文献报道封闭负压引流技术结合创必复治疗软组织缺损感染创面^[43]、封闭负压引流技术结合重组人表皮生长因子治疗腹部术后愈合不良等也取得了不错的效果^[44]。

2.3 封闭负压引流操作方法

2.3.1 清创 仔细检查伤口，探查受损组织，清除伤口内的污物和异物，切除因损伤而失去活力的组织，根据各组织特点修复受损组织，彻底止血。

2.3.2 清洁创周皮肤 用盐水将周围血污擦拭干净，将创周坏死角质层揭除，再用体积分数75%乙醇擦除残留的络合碘、皮脂、角质、皮屑等，便于粘贴半透性薄膜。

2.3.3 设计、覆盖封闭负压引流材料 根据创面大小设计裁剪封闭负压引流材料，创面较大时，用“串联法”，以满足需要。覆盖(填充)封闭负压引流材料加以缝合固定，使封闭负压引流材料完全覆盖创面，如创面较深，或有深腔，需将封闭负压引流材料填塞至深腔底部，不能留有死腔。

2.3.4 连接负压源 根据需要，用三通管将所有引流管最终合并为1个出口，立即接通负压源，用手掌按压封闭负压引流材料，这样，可以在贴膜前将过多渗液吸走，方便粘贴半透膜。

2.3.5 常规密闭 取出半透膜，除去粘贴面被衬纸暴露粘贴面。从没有引流管引出的健康皮肤上，采用“叠瓦法”逐层逐片粘贴，边粘贴边按压，注意贴膜时一定不要按压封闭负压引流材料，以免材料内吸附的液体被挤压到周围皮肤上，不利于粘贴。粘贴妥当后，再除去薄膜背面的支撑膜，为保证密闭效果，半透膜的覆盖范围要包括至少2 cm以上的创缘健康皮肤。

2.3.6 更换敷料 确保封闭负压引流成功后，每隔7 d更换1次封闭负压引流敷料。直至创面被新生肉芽组织完全覆盖，根据情况行游离植皮或皮瓣移植。如果在清创后直接采用反取皮原位植皮的方法^[9-10]，可以延长到12 d后拆除。

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引言

严重软组织损伤一般都伴有大面积皮肤缺损、脱套，合并有血管、神经、肌腱损伤和骨折或骨外露，它的愈合过程表现为炎症反应、组织再生、肉芽组织增生和瘢痕形成的复杂过程^[1]，表现为各种过程的协同作用。这种大面积复杂的严重损伤在骨科临床工作中是经常会遇到的难题。传统的治疗方法(换药、打包植皮)操作繁琐，治疗周期长，而且易感染，并发症较多，不易护理，还给患者增加了痛苦。肌腱或骨的长期暴露又容易造成继发缺血坏死，对于恢复肢体的功能，有较大困难，极大影响患者的生活质量，所以人们不断探索新的好的疗法来治疗软组织损伤。近20年来报道了很多不同治疗方法，如皮肤替代物、表皮生长因子疗法、高压氧、低温疗法、电刺激、超声等。随着科学技术的进步，生物学、材料学、医学有了突飞猛进的发展，负压疗法被逐渐应用于促进创面愈合，尤其是封闭负压引流(vacuum sealing drainage，VSD)。封闭负压引流技术为1992年德国ULM大学创伤外科Fleischmann首创^[1]，1994年后由裘华德引进至中国^[2]，它能够彻底去除腔隙、创面的分泌物或坏死组织，促进愈合，减少感染，是目前各种急慢性创面理想的治疗方法。近年来广受欢迎。封闭负压引流技术彻底改变了复杂伤口的治疗，如糖尿病足和压力性溃疡，术后伤口感染，开放性骨折^[3-48]。

封闭负压引流是一种高效引流，能全方位、及时的引流去除细菌培养基和受创伤后受损组织产生的毒性分解产物^[8]，减少机体组织对毒性产物的重吸收，避免二次打击所致的“失控的全身炎症反应”，阻断病理反射链，防止多器官功能衰竭综合征的启动。同时封闭负压引流是在一个密闭的的系统内进行，避免了创面与外界环境接触的感染机会，从而避免了交叉感染的可能^[9-10]。而且可控的全方位的负压吸引，可促进局部血液循环加快，刺激肉芽组织生长^[11-19]。并且半透性粘贴薄膜具有单方向透气功能，创面中坏死组织分解的腐臭气体能够渗透到薄膜外，而不至于使创面恶臭，而薄膜外的空气、细菌不能透过这种薄膜而进入创面内，同时可持续15 d安全的粘贴在皮肤上，创周健康皮肤也不会受影响。Morykwas等^[46]研究负压对猪新鲜皮缺损创面血流量的影响，应用激光多普勒血流仪发现125 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)负压下创面血流量很快增加，其峰值可达基线血流量的4倍。封闭负压引流技术的作用机制还有：①可减轻组织水肿：文章知道水肿也是影响创面愈合的原因之一，组织水肿可压迫周围组织的毛细血管，引起血流不畅，妨碍细胞间的物质交换，导致创面缺氧，影响愈合。而负压吸引可清出创面渗出物和坏死物质，减轻组织压力，减小了组织细胞间隙，增加局部的血流量，促进愈合。②负压引起的机械应力促进细胞增殖、组织修复：负压在创面上产生一种机械应力，这种力作用于细胞膜上将物理的牵张力转化成生物化学变化，从而促进细胞增殖、血管生成，修复受损组织进而加速创面愈合。Saxena等^[47]报道认为：机械应力牵拉细胞膜和细胞骨架，将信号传入胞内，引起胞内信号分子如细胞内钙离子、蛋白激酶C等的释放，细胞核指导细胞合成分泌创面愈合所需的各种细胞因子，最终促进细胞增殖及基质合成，从而加速创面愈合。③减轻免疫抑制：Gouttefangeas等发现创伤负压治疗技术治疗术的聚乙烯泡沫可能刺激T细胞介导免疫反应，提示T淋巴细胞可能在创面净化中起作用。④抑制细胞凋亡：Miller等^[48]的研究认为创伤负压治疗技术治疗后，原癌基因(c-los)的表达减少，从而部分或完全阻断了基质金属蛋白酶的表达，进一步阻止细胞凋亡，保护胶原成分不被降解，因此加速了慢性创面愈合进程。

然而，近年来人们不仅仅再单独依靠封闭负压引流来治疗严重软组织损伤造成的皮肤软组织的缺损，而是联合一些其他方法来共同进行治疗，现作一综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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