肝移植后乙型肝炎复发
核苷类抗乙肝药物联合小剂量乙肝免疫球蛋白可能防治吗？

doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.05.013

摘要/Abstract

摘要：

背景：近年来国内外均报道，抗乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定在预防乙型肝炎、肝硬化肝移植后乙型肝炎的复发中取得了良好效果，但各大中心对于抗乙型肝炎免疫球蛋白使用剂量的报道不尽相同。
目的：拟验证和探讨核苷类抗乙肝药物联合小剂量乙肝免疫球蛋白预防肝移植后乙型肝炎病毒复发的效果。
方法：回顾性分析2006-05/2009-02昆明市第一人民医院暨昆明医学院附属甘美医院肝移植中心因乙型肝炎相关性肝病行肝移植患者59例，移植前诊断为乙型肝炎后肝硬化失代偿期50例，其中乙型肝炎病毒DNA阳性15例。移植前5例给予拉米夫定治疗，1例给予阿德福韦酯治疗，1例给予恩替卡韦片治疗，治疗时间为2周~1年。移植后所有患者术后第1天开始肌注200 U/d的乙肝免疫球蛋白，1个月后根据患者的乙肝两对半的滴度情况进行调整，55例患者同时口服拉米夫定，3例服用阿德福韦酯，1例服用恩替卡韦。
结果与结论：2例患者移植后出现乙型肝炎病毒再感染，未检测是否为 YMDD变异毒株感染，移植后1年和1年以上乙型肝炎病毒再感染率均为2%。移植前血清乙型肝炎病毒 DNA阴性者移植后乙型肝炎病毒再感染率为2%，乙型肝炎病毒DNA阳性者移植后乙型肝炎病毒再感染率为7%。提示因乙型肝炎相关性肝病而行肝移植患者，移植后服用核苷类抗乙肝药物，同时联合200 U小剂量乙型肝炎免疫球蛋白可以很好地预防肝移植后乙型肝炎的复发。

关键词: 核苷类抗乙肝药物, 乙肝免疫球蛋白, 肝炎病毒, 乙型, 肝移植, 复发

Abstract:

BACKGROUND: It was reported from home and abroad that the effect of nucleoside anti-hepatitis B medicine and anti-hepatitis B immunoglobulin for prevention and cure of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation with hepatopathy correlation with hepatitis B was good for patients. But the reported dosage of anti-hepatitis B immunoglobulin in and after liver transplantation was different.
OBJECTIVE: To verify and investigate the effect of nucleoside anti-hepatitis B medicine combined with anti-hepatitis B immunoglobulin on prevention and cure of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation.
METHODS: A retrospective analysis was performed on 59 patients with liver transplantation of hepatopathy correlated with hepatitis B who were selected from Liver Transplantation Center, the Ganmay Affiliated Hospital of Kunming Medical College between May 2006 and February 2009. A total of 50 out of 59 cases were diagnosed with posthepatitic cirrhosis in decompensatio stage before transplantation, including 15 cases having positive hepatitis B DNA. Before liver transplantation, 5 cases accepted Lamivudine, 1 case accepted Adefovir dipivoxil, and 1 case accepted Entecavir. Treatment time ranged from two weeks to one year. All the patients accepted intramascular injection of anti-hepatitis B immunoglobulin, 200 U/d; which were adjusted in the light of hepatitis B surface antibody titer. A total of 55 out of 59 cases accepted Lamivudine, 3 cases accepted Adefovir dipivoxil, and 1 case accepted Eetecavir after liver transplantation.
RESULTS AND CONCLUSION: Two patients underwent hepatitis b virus reinfection, but HBV variants (YMDD) reinfection was not determined, one of which occurred in one year after liver transplantation with positive pre-OLT serum hepatitis b virus DNA, another after one year with negative pre-OLT serum hepatitis b virus DNA. The reinfection rate of group with negative or positive pre-OLT serum HBV DNA was 2% and 7%, respectively. It was maybe well prevention and cure of hepatitis B after liver transplantation that patients accepted nucleoside anti-hepatitis B medicine combined with low dose anti-hepatitis B immunoglobulin (200 U/d).

中图分类号:

R617

刘静，张升宁，李铸，李来帮，冉江华，李立. 肝移植后乙型肝炎复发
核苷类抗乙肝药物联合小剂量乙肝免疫球蛋白可能防治吗？[J]. 中国组织工程研究, 2010, 14(5): 811-814.

Liu Jing, Zhang Sheng-ning, Li Zhu, Li Lai-bang, Ran Jiang-hua, Li Li. Hepatitis B virus recurrence after liver transplantation: Prevention and cure efficacy of nucleoside anti-hepatitis B medicine combined with low-dose anti-hepatitis B immunoglobulin[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2010, 14(5): 811-814.

参考文献

引言

材料方法

讨论

乙肝后性肝硬化，尤其是体内有乙肝病毒复制时，曾经被认为是肝移植的手术相对禁忌证之一^[14] 。但随着核苷类抗乙肝病毒药物的出现和不断的更新，再加上肝移植后联合用药方案的使用^[15-18] ，乙型肝炎相关性终末期肝病患者接受肝移植后的乙肝复发率明显降低^[19] 。核苷类抗乙肝药物竞争性抑制乙型肝炎病毒的反转录过程，从而减低病毒和抗原的数量，同时还可促进长期处于对乙型肝炎病毒低反应状态的T淋巴细胞功能的恢复，从而加强机体对乙型肝炎病毒的清除。核苷类抗乙肝药物和抗乙型肝炎免疫球蛋白通过不同的方式和机制作用于乙肝病毒，其协同联合使用的效果更好^[20] 。目前认为，肝移植后乙型肝炎的复发与以下因素有关：术前病毒复制状态；或体内残余的乙肝病毒；抗病毒治疗；是否术前、术后应用，以及是否长期应用等；免疫抑制治疗；是否同时合并丙、丁型肝炎病毒感染；供者肝脏内携带的乙肝病毒；是否合并有肝细胞肝癌等^[21-23] 。赵辉等^[24]认为肝移植后乙型肝炎病毒再感染可能最重要的是患者体内肝脏组织外的病毒，如循环中存在的病毒颗粒，肝外病毒储存池(HBV DNA)，术中或术后血制品的大量使用，供体中潜在的乙型肝炎病毒，术后与他人接触感染等，肝移植前病毒负荷和复制状态可能是肝移植后乙型肝炎复发的重要因素之一，因此，肝移植前有效控制病毒的复制，降低病毒负荷，会明显减少移植后肝炎的复发，尤其是对于乙型肝炎病毒 DNA阳性的患者。但是本组资料亦显示，59例患者均为HBsAg(+)，其中有15例同时合并乙型肝炎病毒DNA(+)，但是，术后仅有2例患者出现乙肝复发，1例是HBsAg(+)、HBV DNA(+)，1例仅为HBsAg(+)、HBV DNA(-)，因而复发率均较低，肝移植前HBV DNA阳性与否与肝移植后乙肝复发是否有着密切的联系有待进一步的临床研究。郑树森等[25]认为，肝移植后乙型肝炎病毒的复发多发生在术后0.5~1.0年的时间内；夏念信等^[6]研究表明，其4例复发的肝移植患者中有3例发生在肝移植后半年以内。而本中心的病例报道肝移植后乙型肝炎复发2例，1例发生在1年以内，1例发生在1年以上。这些结果差异较大的原因可能是由于样本数量较少，缺乏长期大样本的随访观察结果。
拉米夫定是治疗乙肝和肝移植后防治乙肝复发的最常用的一线药物，但是拉米夫定治疗时间越长，其出现聚酶反转录酶区YMDD基因变异耐药的机率就会越高^[26] 。阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类抗乙肝病毒药物，是目前公认的耐拉米夫定患者的首选药物^[27] ，现在已经证实拉米夫定治疗后出现HBV DNA P区rM204I/V位点的变异，而阿德福韦酯的变异位点是rtA181V和rtN236T；阿德福韦酯和拉米夫定片并未交叉耐药的现象^[28] ，对YMDD变异的乙肝病毒有抑制作用^[29] 。因而，一旦出现rM204I/V的拉米夫定治疗后的变异位点时，拉米夫定和阿德福韦酯同时服用可能更好，或者直接更改为恩替卡韦片，因为变异的YMDD乙肝病毒很容易会对阿德福韦酯耐药^[30] ，其耐药率比较高,国内外有研究表明，拉米夫定和阿德福韦酯联合应用能够降低变异的YMDD乙肝病毒对阿德福韦酯的耐药率。恩替卡韦是环戊基鸟嘌呤核苷类抗乙肝病毒药物，具有较快、较强的抑制HBV DNA复制的作用，而且耐药率较低，但由于其价格较贵，限制其临床的应用。
本院因乙型肝炎相关性终末期肝病行肝移植后肝炎复发率仅为3.39%(2/59)，所有患者移植前的HBsAg(+)，有15例HBV DNA(+)，但据有关文献报道，术前HBsAg(+)者肝移植后乙肝复发率高达70%~80%，复发后1年的实际生存率仅为68%，3年生存率为44%，5年生存率17%。而且，本院防治乙肝复发的方案采用的是核苷类抗乙肝药物+小剂量的抗乙型肝炎免疫球蛋白，抗乙型肝炎免疫球蛋白采用术中无肝期肌注 800 U，术后每天肌注200 U开始，后根据患者血清HBsAb的值进行肌注周期的调整，其量要比其他文献报道的抗乙型肝炎免疫球蛋白的量要小^[10-13] ，但是在防治肝移植后乙肝复发中有较好的效果，其乙肝复发率较低。因而可以尽量的减少肝移植患者的经济负担，但同时又能够达到较好的预防乙肝复发的效果，所以患者的生存率均较高。

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