急性心肌梗死相关线粒体基因的生物信息学鉴定与验证

doi:10.12307/2025.614

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (31): 6697-6707.doi: 10.12307/2025.614

• 干细胞相关大数据分析 Stem cell-related big data analysis • 上一篇下一篇

急性心肌梗死相关线粒体基因的生物信息学鉴定与验证

田宇诗1，付强1，李冀2

1黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江省哈尔滨市 150040；2黑龙江中医药大学，黑龙江省哈尔滨市 150040

收稿日期:2024-05-22 接受日期:2024-06-27 出版日期:2025-11-08 发布日期:2025-02-25
通讯作者: 李冀，博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后指导教师，全国老中医药学术经验继承指导教师，国家重点学科方剂学科带头人，黑龙江中医药大学，黑龙江省哈尔滨市 150040
作者简介:田宇诗，女，1994年生，黑龙江省大庆市人，汉族，黑龙江中医药大学在读博士，主要从事方剂配伍规律研究及方剂药效物质基础研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81874426)，项目负责人：李冀；中医药传承与创新“百千万”人才工程(岐黄工程)岐黄学者项目
(国中医药人教函[2018]284号)，项目负责人：李冀

Bioinformatics identification and validation of mitochondrial genes related to acute myocardial infarction

Tian Yushi1, Fu Qiang1, Li Ji2

1School of Basic Medicine, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang Province, China; 2Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang Province, China

Received:2024-05-22 Accepted:2024-06-27 Online:2025-11-08 Published:2025-02-25
Contact: Li Ji, PhD, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Postdoctoral instructor, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang Province, China
About author:Tian Yushi, PhD candidate, School of Basic Medicine, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 81874426 (to LJ); Traditional Chinese Medicine Inheritance and Innovation “Millions of Talents” Project (Qihuang Project) Qihuang Scholars Project (Guozhong Medicine Ren Jiaohan [2018] No. 284) (to LJ)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

急性心肌梗死：是由于冠状动脉内血栓形成或动脉狭窄导致相应心肌区域供血不足，使心肌坏死的一种严重的心血管疾病。急性心肌梗死已成为中国高发病率和高死亡率的主要疾病之一，以中老年人及有心脏疾病、吸烟、糖尿病及高血脂等高危人群较为常见。
线粒体：一种存在于大多数真核细胞中的双膜结构细胞器，是三磷酸腺苷生成的主要细胞器，被誉为细胞内的“能量工厂”。由于心脏作为一个复杂而高耗能的器官，心肌细胞依赖线粒体有氧呼吸产生三磷酸腺苷作为其能量来源。

摘要
背景：线粒体在急性心肌梗死损伤和修复中具有重要意义，因此基于线粒体基因探索急性心肌梗死发病进展具有重要的临床意义。
目的：探究线粒体基因是否可以作为评估急性心肌梗死进展的可靠生物标志物。
方法：从高通量基因表达数据库下载急性心肌梗死数据集GSE66360，GSE12288，在线粒体蛋白质数据库获取人类线粒体基因集；对急性心肌梗死数据集GSE66360进行差异基因分析及加权基因共表达网络分析，两者取交集后获得基因进行蛋白质-蛋白质相互作用分析、基因本体论和京都基因与基因组百科全书分析；将交集基因与人类线粒体基因取交集以获得差异线粒体基因，对差异线粒体基因进行基因集富集分析和免疫浸润分析，并在外部数据集GSE12288中进行受试者工作特征曲线分析，验证线粒体差异基因的表达特征。
结果与结论：①获得急性心肌梗死差异基因548个，差异基因分析及加权基因共表达网络分析显示Blue模块包含基因最多(4 992个)，二者交集基因共有116个，其中肿瘤坏死因子、白细胞介素1B、白细胞介素6、Toll样受体4和白细胞介素10为核心基因；②基因本体论分析显示生物过程主要涉及炎症反应、肿瘤坏死因子产生的正调控及细胞表面受体信号通路，细胞组成主要涉及三级颗粒膜、质膜外层和质膜等，分子功能主要涉及免疫球蛋白G结合、跨膜信号受体活性及趋化因子活性等，京都基因与基因组百科全书分析显示，这些基因主要涉及肿瘤坏死因子、白细胞介素17及核转录因子κB通路；③共获得8个差异线粒体基因，经过最小绝对收缩和选择算子和比例风险回归模型分析后筛选出4个特征基因，包括佛波醇-12-肉豆酸酯-13-乙酰基诱导蛋白1、BCL2-相关蛋白A1、溶质载体家族25成员37和脱氧核糖核酸聚合酶β，并分别对应了肿瘤蛋白53、氧化磷酸化、硫代谢及甘油磷脂代谢通路；④受试者工作特征曲线分析显示4个特征基因均具有诊断意义，并与静息树突状细胞、幼稚B细胞呈显著负相关性；⑤提示佛波醇-12-肉豆酸酯-13-乙酰基诱导蛋白1、BCL2-相关蛋白A1、溶质载体家族25成员37和脱氧核糖核酸聚合酶β表达特征可作为预测急性心肌梗死中线粒体功能的潜在生物标志物，可进一步提高急性心肌梗死预测的准确性。

https://orcid.org/0009-0004-9923-9659(田宇诗)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 线粒体, 急性心肌梗死, 生物信息学, 机器学习, 免疫浸润分析, 氧化应激, 炎症, 凋亡

Abstract: BACKGROUND: Mitochondria are of great significance in the injury and repair of acute myocardial infarction, so it is of great clinical significance to explore the pathogenesis and progression of acute myocardial infarction based on mitochondrial genes.
OBJECTIVE: To explore whether mitochondrial genes can be used as reliable biomarkers to assess the progression of acute myocardial infarction.
METHODS: The acute myocardial infarction dataset was downloaded from the Gene Expression Omnibus GSE66360 and GSE12288, and the human mitochondrial gene set was obtained from the mitochondrial protein database. Differential gene analysis and weighted correlation network analysis were performed on the acute myocardial infarction dataset GSE66360, and the genes were obtained for protein-protein interaction analysis, gene ontology, and kyoto encyclopedia of genes genomes analysis. The intersection genes were intersected with human mitochondrial genes to obtain differential mitochondrial genes. Gene set enrichment analysis and immune infiltration analysis were performed on differential mitochondrial genes. Receiver operating characteristic curve analysis was performed in the external dataset GSE12288 to verify the expression characteristics of the differential mitochondrial genes.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) A total of 548 differential genes were obtained for acute myocardial infarction. Differential gene analysis and weighted gene co-expression network analysis showed that the Blue module contained the most genes (4 992). There were 116 intersecting genes, among which tumor necrosis factor, interleukin-1B, interleukin-6, Toll-like receptor 4, and interleukin-10 were the core genes. (2) Gene ontology analysis showed that the biological process mainly involved inflammatory response, positive regulation of tumor necrosis factor production, cell surface receptor signaling pathway. Cell composition mainly involved tertiary granular membrane, plasma membrane outer layer, plasma membrane, etc. Molecular function mainly involved immunoglobulin G binding, transmembrane signal receptor activity, chemokine activity, etc. Kyoto encyclopedia of genes genomes analysis showed that these genes were mainly involved in tumor necrosis factor, interleukin-17, and nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell pathways. (3) A total of eight differential mitochondrial genes were obtained, and four characteristic genes were screened after least absolute shrinkage and selection operator and proportional hazards model analysis, including phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein1, BCL2 related protein A1, solute carrier family 25 member 37, and deoxyribonucleic acid polymerase beta, and corresponded to tumor protein 53, oxidative phosphorylation, sulfur metabolism, and glycerol phospholipid metabolism pathways, respectively. (4) Receiver operating characteristic curve analysis showed that the four characteristic genes were all of diagnostic significance, and were negatively correlated with resting dendritic cells and naïve B cells. (5) These results suggest that the expression characteristics of phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein1, BCL2 related protein A1, solute carrier family 25 member 37, and deoxyribonucleic acid polymerase beta can be used as potential biomarkers to predict mitochondrial function in acute myocardial infarction, which can further improve the accuracy of prediction of acute myocardial infarction.

Key words: ">mitochondria, acute myocardial infarction, bioinformatics, machine learning, immune infiltration analysis, oxidative stress, inflammation, apoptosis

中图分类号:

田宇诗, 付强, 李冀. 急性心肌梗死相关线粒体基因的生物信息学鉴定与验证[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(31): 6697-6707.

Tian Yushi, Fu Qiang, Li Ji . Bioinformatics identification and validation of mitochondrial genes related to acute myocardial infarction[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(31): 6697-6707.

图/表（结果） 5

2.1 急性心肌梗死差异基因鉴定结果 利用GEO数据库中的GEO2R功能对急性心肌梗死的血液样本数据集GSE66360进行差异基因分析。结果显示，共鉴别出548个差异基因，其中显著上调基因共有493个，显著下调基因共有55个，见图1。

2.2 急性心肌梗死特征基因模块鉴定结果 WGCNA分析可进一步识别急性心肌梗死数据集GSE66360的特征基因模块，探索基因网络与表型之间的关联性。结果显示，第一个到达无标度拓扑拟合指数(0.8)的数值为14，因此选择power值为14，数值开始持平，表明网络的连通性好。在GSE66360数据集中共识别出10个模块，其中Blue模块包含4 992个基因，是最大的基因模块。将急性心肌梗死的差异基因和Blue模块基因上传至Venny 2.1.0平台，共获得116个交集基因，见图2。
2.3 特征基因的PPI分析结果 为进一步识别116个基因中的核心，将116个基因上传至STRING平台后，共得到116个节点，604条边线，下载tsv文件并导入至Cytoscape 3.9.1软件中进行可视化分析。利用CytoHubba插件筛选出排名前10位的核心靶点基因，分别为肿瘤坏死因子、白细胞介素1B、白细胞介素6、Toll样受体4 (Toll-like receptor 4，TLR4)、白细胞介素10、Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR2)、整合素αM(integrin subunit alpha M，ITGAM)、Fcγ受体IIIa(Fc fragment of IgG receptor IIIa，FCGR3A)、Fcγ受体IIIb(FCGR3B，Fc fragment of IgG receptor IIIb)和跨膜免疫信号配体TYROBP(transmembrane immune signaling adaptor TYROBP，TYROBP)，见图3。

2.4 特征基因的富集分析结果 将交集靶点基因导入DAVID数据进行GO和KEGG富集分析。GO分析共得到81个条目(P < 0.05)，其中BP共有49个条目，主要涉及炎症反应、肿瘤坏死因子产生的正调控、细胞表面受体信号通路等；CC共有18个条目(P < 0.05)，主要涉及三级颗粒膜、质膜外层、质膜等；MF共有14个条目(P < 0.05)，主要涉及免疫球蛋白G结合、跨膜信号受体活性、趋化因子活性等；KEGG分析共得到31条通路(P < 0.05)，主要为肿瘤坏死因子信号通路、白细胞介素17信号通路和核转录因子κB信号通路等，见图4。
2.5 急性心肌梗死中差异线粒体基因的鉴定结果 将116个核心急性心肌梗死差异表达基因与1 136个人类线粒体基因上传至Venny 2.1.0平台，明确急性心肌梗死中差异线粒体基因的特征和变化趋势，最终获得8个交集基因，分别为佛波醇-12-肉豆酸酯-13-乙酰基诱导蛋白1(phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein1，PMAIP1)、BCL2-相关蛋白A1 (BCL2 related protein A1，BCL2A1)、溶质载体家族25成员37(solute carrier family 25 member 37，SLC25A37)、脱氧核糖核酸聚合酶β(deoxyribonucleic acid polymerase beta，POLB)、F-box和富亮氨酸的重复蛋白4(F-box and leucine rich repeat protein 4，FBXL4)、锌结合醇脱氢酶结构域2(zinc binding alcohol dehydrogenase domain containing 2，ZADH2)、线粒体核糖体蛋白S30(mitochondrial ribosomal protein S30，MRPS30)及心磷脂合酶1(cardiolipin synthase 1，CRLS1)。与空白组相比，差异线粒体基因PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37，POLB，FBXL4和ZADH2表达下降，而MRPS30及CRLS1表达上升，见图5。

2.6 LASSO-cox分析结果 运用LASSO-cox回归分析进一步筛选8个差异线粒体基因中对急性心肌梗死有重要影响的特征基因，最终获得4个特征基因分别为PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB，见图6。
2.7 GSEA分析结果 对4个特征基因进行单基因的GSEA分析，以确定PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB的基因功能和途径。结果显示，PMAIP1主要涉及12个通路，其中最显著的是肿瘤蛋白53(tumor protein 53，p53)信号通路；BCL2A1主要涉及1个通路即氧化磷酸化途径；SLC25A37主要涉及1个通路即硫代谢途径；POLB主要涉及1个通路即甘油磷脂代谢，见图7。
2.8 ROC分析结果 为明确4个差异线粒体基因是否具有预测诊断急性心肌梗死的意义，采用外部数据集GSE12288对PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB进行ROC分析，以明确判断最佳特征基因作为疾病特征基因的准确度，计算AUC，AUC值越接近1，表示预测性能越好。结果显示，在GSE12288数据集中PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB与空白组相比表达显著升高，其中PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB的AUC值分别为0.801 4，0.910 3，0.737 7，0.816 3，表明PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB可作为急性心肌梗死的线粒体功能障碍的诊断标志，见图8。

2.9 免疫浸润分析结果 采用CIBERSORT算法对GSE66360数据集的对照组和空白组样本进行免疫浸润分析，探究两组之间不同免疫细胞浸润水平的差异。结果显示，空白组样本中幼稚B细胞、T细胞滤泡辅助细胞表达增高(P < 0.05)，急性心肌梗死组记忆性静息CD4+T细胞、静息树突状细胞表达显著升高(P < 0.05)，见图9；免疫浸润细胞相关性分析显示浆细胞与嗜酸性粒细胞具有最高的正相关性(r=0.48)，幼稚CD4+T细胞与活化树突状细胞具有最高的负相关性(r=-0.46)。对差异线粒体基因与免疫细胞之间的相关性进行计算，结果显示PMAIP1与静息树突状细胞呈负相关性(r=-0.40，P < 0.01)，BCL2A1与静息树突状细胞(r=-0.55，P < 0.01)、幼稚B细胞(r=-0.33，P < 0.05)呈负相关，SLC25A37与静息树突状细胞呈负相关性(r=-0.48，P < 0.01)，POLB与静息树突状细胞呈负相关性(r=-0.57，P < 0.01)，见图10。

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引言

急性心肌梗死是由于冠状动脉内血栓形成或动脉狭窄而导致心肌供血不足进而发生心肌部分坏死的一种严重的心血管疾病，根据心电图ST段的改变急性心肌梗死可被分为非ST段抬高型和ST段抬高型[1-3]。随着人们饮食习惯的改变和生活压力的增加，急性心肌梗死的患病率逐年升高[4]，而随着人口老龄化而日益严重，急性心肌梗死将会成为中国重大公共卫生问题。急性心肌梗死的发病机制十分复杂，涉及动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成、心肌缺血和心肌坏死等多个环节[5-6]。脂质沉积、纤维组织增生和钙化形成斑块，不稳定的斑块破裂后释放出促凝物质，引发血小板凝集并形成血栓，阻塞冠状动脉，导致心肌缺血和心肌梗死[7]。心肌梗死后区域的心肌缺血引起的细胞死亡会募集并激活免疫细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、单核细胞)产生炎症浸润反应[8]，随后促进胶原沉积、细胞外基质重塑和瘢痕形成[9]。除了梗死后的大量炎症因子，如肿瘤坏死因子α，白细胞介素6、白细胞介素1β的激活和聚集，氧自由基和活性氧簇物质在血流恢复后也大量增多，而这些过氧化物源于功能障碍的线粒体中[10-11]。
线粒体被称为心肌细胞的“发电站”，通过氧化磷酸化过程将葡萄糖、脂肪酸和乳酸等有机物质转化为三磷酸腺苷[12-13]。线粒体每天可产生大约30 kg的三磷酸腺苷，为心肌提供能量[14-15]。然而在心肌损伤后三磷酸腺苷合成减少、乳酸形成增多，导致心脏收缩功能下降，并且由于酸性条件，线粒体通透性过渡孔受到抑制[16-17]，这导致线粒体内膜的Ca2+过度聚集，最终导致胞质Ca2+超负荷[18-19]。特别是再灌注时血流恢复后的几分钟内，来源于受损的线粒体电子传递链的活性氧迅速增多，导致其他过氧化物如丙二醛、内皮型一氧化氮合酶和环氧合酶的过度表达[20]。此外，血流再灌注后增加了不稳定铁池的浓度，促进了胞质游离性的铁沉积，如铁蛋白自噬、铁硫簇和重铁蛋白链，这些途径最终都会诱导心脏组织中的铁死亡，进一步加重氧化应激水平[21]。
当前，急性心肌梗死的治疗方案主要以经皮冠状动脉介入治疗、药物和溶栓治疗为主，尽管能延缓心室重构、改善心功能，但无法从根本上修复受损心肌并阻断病程的进展，因此人们正不断寻找新的治疗手段[22]。近年来，心肌组织工程技术通过提取患者体内的干细胞和成熟细胞，结合先进的人工材料体外培育心肌组织，来移植替代原有的受损或病变部位[23-24]，实现心脏结构和功能的恢复。相比传统的移植手术，这一过程利用了患者的自身细胞，能有效降低外源性移植物可能引发的免疫排斥的风险，并提高了移植的成功率[25]。心肌组织工程技术的研究主要包括种子细胞的获取、细胞支架的制备及工程化心肌组织的构建等[26]。调节急性心肌梗死中特异性的线粒体基因表达可以为心肌组织工程提供重要的指导，通过调控这些基因的表达，可以优化种子细胞的功能和活性，改善支架材料的生物相容性和力学性能，增强细胞附着和生长，从而构建出更加符合生理需求的心肌组织。
因此，线粒体在急性心肌梗死的梗死期和再灌注期的修复方面发挥重要作用，但具体的调控和支配基因尚不清楚。既往生物信息学的相关研究已经挖掘了急性心肌梗死中的差异线粒体基因，并明确了作用机制，但这些线粒体基因多是从已发表的报道中收集的并且挖掘深度尚存不足。因此，该研究基于生物信息学，以人类线粒体蛋白质数据库MitoCarta3.0和高通量基因表达数据库(Gene Expression Omnibus，GEO)的转录组数据作为研究资料，深度分析在急性心肌梗死中的线粒体差异基因及其调控作用途径，为急性心肌梗死的诊断与治疗提供参考借鉴。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计 生物信息学分析结合外部数据集比较验证。
1.2 时间及地点 实验于2024年4-5月在黑龙江中医药大学基础医学院完成。
1.3 资料 在GEO数据库(http://www. ncbi.nlm.nih.gov/geo/)中以“acute myocardial infarction”为检索词筛选基因表达数据集，最终获得急性心肌梗死患者的血液转录组数据集GSE66360(GPL96平台，包含正常组12例，急性心肌梗死组20例)、GSE12288 (GPL6102平台，包含正常组48例，急性心肌梗死组49例)。在线粒体蛋白质数据库Mito Carta 3.0 (http://www.broadinstitute.org/mitocarta)中获取人类线粒体基因数据集。
1.4 方法
1.4.1 急性心肌梗死差异基因筛选 利用GEO数据库中的“GEO2R”功能对GSE66360数据集进行差异表达基因分析，筛选条件为：adj.P.Val < 0.05；P.value < 0.05；1 < log2FC < -1，并选择前50个差异表达基因绘制热图。
1.4.2 加权基因共表达网络(weighted correlation network analysis，WGCNA)分析 WGCNA分析是用来描述不同样品之间基因关联模式的系统生物学方法，可以用来鉴定高度协同变化的基因集，并根据基因集的内连性和基因集与表型之间的关联鉴定差异基因或治疗靶点。①数据预处理：将GSE66360数据集的系列表达矩阵中的探针名称转换为基因名称，剔除异常和无基因名称的数据，行为样本，列为基因，保存为txt文件；②构建相关性矩阵：相关系数范围为0-1；③构建邻接矩阵：当第一个power值达到0.8时，此时为最佳软阈值；④构建共表达网络：对基因进行聚类，每条线代表一个基因，相似的基因被聚到一个分支；⑤模块划分与合并：dynamic tree cut不同模块用不同颜色表示，同一模块的基因通常据有类似的功能，将相似的模块进行合并；⑥模块与性状关联：对一个模块里的基因表达矩阵进行主成分分析，用特征向量代表一个模块，得到模块MEs矩阵，计算各模块的特征向量与3个性状之间的相关系数，形成一个矩阵并做热图，随后通过R语言进行可视化处理。
1.4.3 蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction，PPI)分析 将交集靶点基因上传至STRING数据库(htts ://string-db.org/)，生物物种选项设置为“Homo sapien”，最小相互作用阈值设定为“Highest confidence > 0.9”，其他参数设定为默认值，并下载tsv格式文件。随后导入至Cytosacpe 3.0软件。利用CytoHubba插件筛选出核心靶点，并构建可视化PPI网络图谱。
1.4.4 基因本体论(gene ontology，GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes genomes，KEGG)分析 使用DAVID数据库(https://david.ncifcrf.gov/tools.jsp)对交集靶点进行GO功能条目富集分析和KEGG通路富集分析，以P < 0.05为限制条件，筛选出细胞成分(cellular component，CC)，生物过程(biological process，BP)，分子功能(molecular function，MF)及富集通路，利用R语言进行可视化分析。
1.4.5 急性心肌梗死中线粒体差异基因分析 经过WGCNA分析后得到的最大特征基因模块与线粒体基因数据集建立交集，得到急性心肌梗死中差异线粒体基因，并绘制Venn图。
1.4.6 基因集富集分析(gene set enrichment analysis，GSEA)分析 将数据集GSE66360的系列表达矩阵中的探针名称转换为基因名称，剔除异常和无基因名称的数据，制作基因表达矩阵文件和表型数据文件并分别保存为“.gct”“.cls”格式，选择load data上传至GSEA软件(version 3.0)，选择kegg V6.2途径，“numeber of permutations”值默认为1 000，“phenotype lables”为control 12 VS AMI20，"collapse/Remap to gene symbol”为false，基因表达谱和表型分组设定最小基因集为5，最大基因集为500，1 000次重抽样，P < 0.05，FDR < 0.25，用以评估相关途径和分子机制。
1.4.7 LASSO-cox分析 使用R语言包glmnet，整合生存时间、生存状态和基因表达数据，利用最小绝对收缩和选择算子和比例风险回归模型(least absolute shrinkage and selection operator and proportional hazards model，LASSO-cox)方法对数据集GSE66360进行回归分析。并设置5折交叉验证，以获得最优模型。
1.4.8 受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curves analysis，ROC)分析 使用R语言包pROC(version 1.17.0.1)对差异线粒体基因进行ROC分析，以获得ROC曲线下面积(Area Under Curve，AUC)。在数据集GSE12288中获取差异线粒体基因表达，利用pROC的ROC函数进行关联性分析，并使用pROC的ci函数评估AUC和置信区间以获得最终的AUC结果，并绘制ROC曲线和校准曲线，当AUC值小于0.5则无诊断意义。
1.4.9 免疫浸润分析 CIBERSORT是一种反卷积方法，通过基因表达profifile评估组织的免疫细胞组成，应用线性支持向量回归反卷积基因表达的混合物。采用CIBERSORT对数据集GSE66360中的对照组和正常组的22种免疫细胞进行检测。
1.5 主要观察指标 急性心肌梗死数据集差异表达基因数量、WGCNA分析急性心肌梗死数据集中性状相关的基因模块，差异表达基因与基因模块的交集基因的PPI，GO和KEGG分析结果、急性心肌梗死中的差异线粒体基因数量，差异线粒体基因的LASSO-cox分析结果，差异线粒体基因的GSEA分析结果，外部数据集的ROC分析结果，急性心肌梗死数据集的免疫浸润分析结果。

1.6 统计学分析 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。所有实验重复3次，数据满足正态分布，采用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，P < 0.05表示差异有显著性意义。

讨论

根据世界卫生组织调查结果显示，每年约有1 000多万人死于心血管疾病，其中4/5死于心脏病和脑卒中，而急性心肌梗死是所有心血管疾病中发病率、致死率最高的疾病之一[27]。急性心肌梗死的常规干预治疗包括经皮冠状动脉介入和冠状动脉旁路移植术，这两种方法虽可保留梗死血管或扩张血管恢复缺血性心肌的血供，但也可能导致心肌缺血再灌注损伤[28-29]，一旦形成损伤后，几分钟内大量的过氧化物被释放，线粒体因氧化应激水平增高而使线粒体通透性过渡孔过度开放，诱导线粒体膜电位障碍，细胞色素c增多，三磷酸腺苷分解，并最终导致心肌细胞的死亡，因此线粒体是心肌缺血再灌注损伤早期心肌细胞死亡的关键介质[30-31]。
通过对急性心肌梗死的血液转录组数据集GSE66360的差异基因分析，共获得548个差异表达基因，为进一步明确数据集中的特征基因模块，进行了WGCNA分析，获得了包含4 992个基因的最大模块，差异表达基因与最大特征基因模块的交集基因共有116个，通过对116个基因进行PPI分析，鉴定出5个核心差异表达基因，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1B、白细胞介素6、白细胞介素10及TLR4，GO和KEGG分析表明核心差异表达基因主要涉及肿瘤坏死因子、白细胞介素17和核转录因子kB等通路。这5个核心基因及其相关通路提示急性心肌梗死的发生可能与炎症有关，这是因为这些核心差异表达基因主要由单核及活化巨噬细胞[32-33]、活化T细胞、B细胞和肥大细胞产生[34-35]，当这些细胞因子被激活后可促进免疫反应亢进，包括分泌大量的抗体[36-37]、细胞的增殖与分化加快以及调控炎症因子的释放[38-41]。有研究报道，在急性心肌梗死模型小鼠中，白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和活性氧表达显著升高而B淋巴细胞瘤2表达显著下降[42]，在急性心肌梗死患者的外周血液中也发现了这些炎症因子表达的增高[43]，此外在急性心肌梗死发生后肿瘤坏死因子、白细胞介素17和核转录因子kB通路被激活，使炎症因子浸润至缺血的心肌中，促进凋亡因子的表达并造成心肌细胞的死亡，导致心肌结构破坏和心功能下降[44-46]。这些研究表明炎症反应水平增高是导致急性心肌梗死发生关键环节，因此抑制炎症因子的分泌和浸润可能是急性心肌梗死临床治疗的新思路和方向[47-48]。
通过LASSO-cox分析以及外部数据集ROC分析最终鉴定出4个Mito-差异表达基因，包括PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB，GSEA分析显示这4个Mito-差异表达基因主要涉及p53、氧化磷酸化途径、硫代谢和甘油磷脂代谢通路。PMAIP1和BCL2A1属于B淋巴细胞瘤2蛋白家族，但PMAIP1可促进凋亡的发生，而BCL2A1则能抑制细胞凋亡并促进细胞存活的功能[49]。研究显示，在急性心肌梗死模型小鼠中发现PMAIP1的表达水平升高，线粒体膜电位降低，细胞色素c从线粒体到胞质释放增多，而在急性心肌梗死前或再灌注时向小鼠腹内注射BCL2A1可显著减少骨骼肌或心肌的再灌注损伤[50-51]。SLC25A37是一种线粒体铁转运蛋白，能特异性地促进红细胞发育过程中对铁的吸收，有助于氧气的运输和细胞呼吸[52-53]。POLB是一种参与脱氧核糖核酸碱基切除修复途径的关键酶，它负责修复由于氧化应激导致的脱氧核糖核酸单链断裂和碱基损伤，对维护心肌细胞的基因组稳定性和细胞存活至关重要[54]。免疫浸润分析发现，在急性心肌梗死组中记忆性静息CD4+T细胞、静息树突状细胞呈高表达趋势，在急性心肌梗死中CD4+T细胞可激活和调控CD8+T细胞和B细胞、分泌多种细胞因子促进心肌细胞的修复和再生，并抑制心肌细胞凋亡[55-56]；静息树突状细胞能摄取急性心肌梗死发生后释放的受损心肌细胞碎片，并通过主要组织相容性复合体分子递呈抗原肽来促进心肌细胞的清除和修复[57]。研究结果显示核心线粒体差异表达基因与静息树突状细胞呈负相关，这表明在急性心肌梗死中这些线粒体差异表达基因参与了心肌细胞的保护和修复。这提示促进BCL2A1，SLC25A37和POLB或抑制PMAIP1的表达有助于急性心肌梗死的预防与治疗。
综合目前国内外相关研究发现，已经鉴别出的急性心肌梗死相关差异线粒体基因包括血红素转运蛋白1、Sp1转录因子、沙漠刺猬蛋白、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α、乙醛脱氢酶2及精氨酸酶2等[58-60]，不仅种类稀少而且在这些已被鉴定出的差异线粒体基因只有极少数通过体内或体内实验验证在急性心肌梗死中的作用机制，这是当前研究的不足之一。文章鉴定出的急性心肌梗死相关的线粒体差异表达基因(PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB)不仅进一步丰富了急性心肌梗死相关线粒体差异表达基因的种类，更明确了其作用机制，即参与p53、氧化磷酸化途径、硫代谢和甘油磷脂代谢过程，这为靶向调控线粒体基因的药物开发和应用提供了参考与方向。然而，文章仅从基因转录组的角度进行分析，未涉及多组试验的综合分析，这可能限制了结果的全面性和可靠性；研究仅使用生物信息学方法进行数据分析，还尚未进行必要的体内外验证实验，这些实验能够进一步确认急性心肌梗死与线粒体基因的相关性，从而提高研究结论的可信度和适用性，未来的工作需要在这些局限性方面展开，以全面评估和确立急性心肌梗死与线粒体基因之间的关联。
综上，文章通过生物信息学分析和机器学习，鉴别出4个急性心肌梗死的特征性差异线粒体基因，包括PMAIP1，BCL2A1，SLC25A37和POLB，可作为诊断急性心肌梗死的关键线粒体标志物。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

急性心肌梗死相关线粒体基因的生物信息学鉴定与验证

Bioinformatics identification and validation of mitochondrial genes related to acute myocardial infarction

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