雷帕霉素联合CD133抗体支架预防血管再狭窄的有效性和安全性

doi:10.12307/2022.095

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (4): 579-584.doi: 10.12307/2022.095

• 材料生物相容性 material biocompatibility • 上一篇下一篇

雷帕霉素联合CD133抗体支架预防血管再狭窄的有效性和安全性

杨峰1，赵骞1，张世轩2，赵铁男1，冯博3

1沈阳医学院附属中心医院，辽宁省沈阳市 110024；2大连理工大学，辽宁省大连市 116024；3中国医科大学附属第一医院，辽宁省沈阳市 110001

收稿日期:2020-11-18 修回日期:2020-11-27 接受日期:2021-01-30 出版日期:2022-02-08 发布日期:2021-12-06
通讯作者: 冯博，博士，教授，博士生导师，中国医科大学附属第一医院，辽宁省沈阳市 110001
作者简介:杨峰，女，1983年生，辽宁省沈阳市人，汉族，2014年中国医科大学毕业，博士，副主任医师，主要从事医学影像诊断学及相关基础研究。
基金资助:
沈阳市科技计划项目(18-014-4-35) ，项目负责人：杨峰;辽宁省自然科学基金项目(2013021024)，项目负责人：冯博；辽宁省博士启动基金项目(201501048)，项目负责人：杨峰；沈阳医学院科技基金项目(20132039)，项目负责人：赵骞

Effectiveness and safety of rapamycin combined with CD133 antibody stent in preventing vascular restenosis

Yang Feng1, Zhao Qian1, Zhang Shixuan2, Zhao Tienan1, Feng Bo3

1Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Shenyang 110024, Liaoning Province, China; 2Dalian University of Technology, Dalian 116024, Liaoning Province, China; 3First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China

Received:2020-11-18 Revised:2020-11-27 Accepted:2021-01-30 Online:2022-02-08 Published:2021-12-06
Contact: Feng Bo, MD, Professor, Doctoral supervisor, First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China
About author:Yang Feng, MD, Associate chief physician, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Shenyang 110024, Liaoning Province, China
Supported by:
Science and Technology Fund Project of Shenyang, No. 18-014-4-35 (to YF); Natural Science Foundation of Liaoning, No. 2013021024 (to FB); Doctoral Startup Fund Project of Liaoning Province, No. 201501048 (to YF); Science and Technology Fund Project of Shenyang Medical College, No. 20132039 (to ZQ)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
雷帕霉素：是一种大环内脂类抗生素，作为药物涂层支架表面药物，针对损伤后血管，可显著抑制血管平滑肌细胞和内皮细胞的迁移和增殖，达到抗支架植入后再狭窄的疗效，有效减低再狭窄率，治疗范围广泛。
CD133抗体支架：将CD133抗体涂布支架表面，血管内膜受损后，利用抗原抗体反应捕获循环血液中的内皮细胞，使其在受损部位聚集并迅速修复受损内皮，进而修复损伤血管，达到预防再狭窄的目的。

背景：药物洗脱支架和单纯内皮修复型支架在治疗血管狭窄疾病时可见内皮化延迟以及植入后再狭窄的问题。作者既往的体外研究显示雷帕霉素联合CD133抗体支架可协同抵消抗增殖药物的内皮化延迟和内膜的过度增生。
目的：在小型猪冠状动脉损伤模型中，分析雷帕霉素联合CD133抗体复合支架预防血管再狭窄的效果。
方法：将冠状动脉损伤小型猪模型随机分为雷帕霉素组、CD133抗体组以及雷帕霉素/CD133抗体组，分别在损伤冠状动脉置入雷帕霉素支架、CD133抗体支架和雷帕霉素联合CD133抗体支架。动物实验于2019-03-15经沈阳医学院附属中心医院实验动物伦理委员会审批，审批号20190017。
结果与结论：①3组支架植入后14 d和1个月时，内皮化程度存在差异，其中雷帕霉素组支架内皮覆盖程度低于CD133抗体组及雷帕霉素/CD133抗体组。②置入后3和6个月，雷帕霉素组和雷帕霉素联合CD133抗体组管腔狭窄率较低，但雷帕霉素支架周围组织存在明显的炎症反应，且CD133抗体支架可引起明显内膜增生及管腔狭窄。③提示雷帕霉素联合CD133抗体支架可在体内实现早期内皮化，促进内皮细胞修复，并在置入后降低周围组织炎症反应，且其6个月内抗增殖效果与雷帕霉素支架接近。

https://orcid.org/0000-0002-9844-8182 (杨峰)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 涂层支架, 雷帕霉素, CD133抗体, 内皮祖细胞, 内皮化, 再狭窄, 血管损伤

Abstract: BACKGROUND: Drug eluting stents and endothelium stents for clinical treatment of vascular stenosis can lead to delayed endothelialization and restenosis. The authors’ previous in vitro studies have shown a rapamycin eluting stent combined with CD133 antibody can play a synergistic role to offset delayed endothelialization and intimal hyperplasia due to antiproliferative drugs.
OBJECTIVE: To observe the efficacy of anti-CD133 antibody applied on a rapamycin eluting stent in the minipig coronary artery injury model.
METHODS: Rapamycin-eluting stents, anti-CD133 antibody stents, and anti-CD133 antibody applied on rapamycin-eluting stents were implanted in minipig coronary arteries in the rapamycin group, CD133 antibody group, and rapamycin/CD133 antibody group, respectively. Animal experiments were approved by the Laboratory Animal Ethics Committee of Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College (approval No. 20190017) on March 15, 2019.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) There were differences in the endothelialization extent in the three groups at 14 days and 1 month after implantation. The stent endothelial coverage of the rapamycin group was lower than that of the CD133 antibody group and the rapamycin/CD133 antibody group. (2) At 3 and 6 months after implantation, the luminal stenosis rate of the rapamycin group and the rapamycin/CD133 antibody group was lower, but there was obvious inflammation in the surrounding tissues of the rapamycin stent, and the CD133 antibody stent could cause obvious intimal hyperplasia and lumen stenosis. (3) It is suggested that rapamycin combined with CD133 antibody stent can achieve early endothelialization in vivo, promote endothelial cell repair, and reduce the inflammation of surrounding tissues after implantation, and its anti-proliferative effect is similar to that of rapamycin stent within 6 months.

Key words: biomaterials, coated stents, rapamycin, CD133 antibody, endothelial progenitor cells, endothelialization, restenosis, vascular injury

中图分类号:

杨峰, 赵骞, 张世轩, 赵铁男, 冯博. 雷帕霉素联合CD133抗体支架预防血管再狭窄的有效性和安全性[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(4): 579-584.

Yang Feng, Zhao Qian, Zhang Shixuan, Zhao Tienan, Feng Bo. Effectiveness and safety of rapamycin combined with CD133 antibody stent in preventing vascular restenosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(4): 579-584.

图/表（结果） 7

2.1 动物模型建立及支架植入结果支架具有良好的柔顺性，X射线下支架形态见图1。全部36只实验小型猪共置入支架72枚，全部实验动物至观察终点处死，无意外死亡。

2.2 动物药代动力学结果雷帕霉素支架及雷帕霉素联合CD133抗体支架中雷帕霉素释放浓度均为1.55-2.36 μg/L，2个月时仍可检测到，总体药物释放百分比呈线性，见图2。

2.3 雷帕霉素联合CD133抗体支架早期内皮化结果
2.3.1 支架置入14 d时内皮修复情况光学显微镜下，各组均可见薄层内皮覆盖于支架表面，但内皮覆盖程度差异不明显。其中雷帕霉素组冠状动脉表面可见炎症反应。扫描电镜则可区分出3组支架内皮覆盖的差异，其中CD133抗体组和雷帕霉素/CD133抗体组的支架表面覆盖着排列规则的梭形内皮细胞，而雷帕霉素组则存在不均匀的内皮覆盖，且细胞间连接不紧密，见图3。

2.3.2 支架置入1个月时的内皮修复光学显微镜可见3种支架的内皮覆盖情况存在差异。其中雷帕霉素组支架内皮覆盖程度低于CD133抗体组和雷帕霉素/CD133抗体组，而CD133抗体组和雷帕霉素/CD133抗体组内皮覆盖完整。3组均未见内膜增殖趋势。扫描电镜观察显示，3组内皮覆盖较14 d更为完整：CD133抗体组及雷帕霉素/CD133抗体组内皮细胞覆盖完整，排列规则；而雷帕霉素组细胞轮廓不规整且细胞排列紊乱，可见小圆形炎症细胞，见图4。

2.4 雷帕霉素联合CD133抗体支架的6个月内抗增殖效果造影可见置入14 d(图片未显示)和1个月时各组均未见内膜增生；3个月时CD133抗体组发生轻度内膜增生，而雷帕霉素组及雷帕霉素/CD133抗体组未见内膜增生；6个月时CD133抗体组出现30%-40%的管腔狭窄，而雷帕霉素组及雷帕霉素/CD133抗体组可见轻度内膜增生，见图5。

各组管腔面积随置入后时间的延长而减小，其中雷帕霉素组及雷帕霉素/CD133抗体组管腔面积大于CD133抗体组(P < 0.05)，且雷帕霉素组与雷帕霉素/CD133抗体组管腔面积接近(P > 0.05)。各组新生内膜面积及厚度和狭窄率则随置入后时间的延长而增加，且雷帕霉素组及雷帕霉素/CD133抗体组新生内膜面积及厚度和狭窄率均小于CD133抗体组(P < 0.05)，但雷帕霉素组与雷帕霉素/CD133抗体组新生内膜面积及厚度和狭窄率接近(P > 0.05)，见图6。

支架置入后1个月为炎症反应最显著时期：其中雷帕霉素组炎症反应最重，雷帕霉素/CD133抗体组次之，CD133抗体组炎症反应最轻。置入后3和6个月时，3组炎症积分差异无显著性意义，但雷帕霉素组损伤积分较CD133抗体组及雷帕霉素/CD133抗体组略高，但差异无显著性意义(P > 0.05)。置入后14 d和1个月时，CD133抗体组及雷帕霉素/CD133抗体组内皮化积分较雷帕霉素组高，但3及6个月时各组内皮化程度接近，见表3。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验，单因素方差分析比较组间差异。
1.2 时间及地点实验于2017-2019年在大连理工大学精细化工国家重点实验室和中国医科大学辽宁省介入治疗与器材开发重点实验室完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物小型巴马猪36头，雌雄不限，体质量25.0-30.0 kg，由沈阳医学院实验动物部提供，动物许可证号SCXK2020-0004，实验过程中对动物的处置符合动物伦理学标准。动物实验于2019-03-15经沈阳医学院附属中心医院实验动物伦理委员会审批，审批号20190017。

1.3.2 支架各种支架的特征见表1。

1.3.3 实验使用的主要试剂和仪器对比剂优维显300购自美国GE公司；阿司匹林购自德国拜耳；丙泊酚注射液购自西安力邦制药有限公司；氯胺酮注射液购自北京双鹤药业股份有限公司；指引导丝购自德国贝朗；压力泵购自美国Awell公司；C型臂数字血管造影机购自GE公司3100；光学显微镜及体式显微镜购自日本Olymbus公司；离子溅射仪购自北京中科科仪股份有限公司；扫描电镜JSM-T300购自日本JEOL；Leica Qwin Plus V3.2.1图像分析软件购自徕卡显微系统(上海)贸易有限公司；硬组织切片机EXAKT购自德国艾卡特股份有限公司。
1.4 方法
1.4.1 实验分组采用随机数字表法将实验猪随机分为雷帕霉素组、CD133抗体组以及雷帕霉素/CD133抗体组，见表2。

1.4.2 动物模型及支架置入实验采用国际公认的小型猪冠状动脉过度扩张再狭窄模型[10-12]。实验猪经气管插管、呼吸机辅助呼吸，术中持续心电监测后进行冠状动脉造影术。选择右/左冠状动脉较平直的血管段与支架球囊直径比为1∶(1.1-1.2)的血管段为靶血管段，以8-12倍大气压单次扩张10-20 s后置入支架。各组每只动物分别在左、右冠状动脉选择血管直径符合要求、无迂曲的血管，随机植入同种支架各1枚。支架置入后再次行冠状动脉造影证实管腔通畅，无严重内膜撕裂、管壁夹层、支架移位或远端冠状动脉痉挛。置入后给予实验动物静脉输注青霉素160万单位，阿司匹林300 mg/d，连续7 d灌胃给药，普通饮食喂养。
1.4.3 体内药代动力学分析雷帕霉素组和雷帕霉素/CD133抗体组小型猪于置入后1，12，24 h及2，3，7，14，28 d及2个月时于耳静脉取血，色谱法检测血药浓度。
1.4.4 影像学分析分别于支架置入后14 d及1，3，6个月时行造影观察：①支架输送的性能：顺应性、可视性及定位准确性；②有无急性、亚急性或延迟血栓形成；③支架段直径变化；④支架内再狭窄率：管腔直径<50%为再狭窄。
1.4.5 支架标本组织病理学观察在冠脉造影检查后，以每小时静脉注射5 mg/kg丙泊酚及5 mg/kg氯胺酮进行麻醉。取冠状动脉，行冠状切片，厚度100 μm。将切片置于苏木精染液中孵育3.0-4.0 h，以体积分数70%乙醇盐酸溶液洗涤，1%氨水返蓝，体积分数50%乙醇依红染色30 min；体积分数70%乙醇盐酸溶液洗涤，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，树脂封固。光学显微镜观察。
计算管腔面积、新生内膜面积和厚度以及狭窄率。新生内膜面积=内弹力板围绕面积-残留管腔面积。狭窄率=新生内膜面积/内弹力板围绕面积×100%。
另外计算各组标本的损伤积分、内皮化积分和炎症积分[13-15]。其中损伤积分：0分=内弹力板完整；1分=内弹力板断裂；2分=内弹力板和中膜断裂；3分=外弹力板断裂。内皮化积分：根据内皮细胞包绕的管腔周径将内皮化积分定义为3个级别：1级≤25%；2级=25%-75%(不含25%和75%)；3级≥75%。炎症积分：支架引起炎症反应。0分=无炎症细胞；1分=散在炎症细胞；2分=25%-50%，血管周径内的支架点被炎症细胞包绕50%；3分=25%-50%，血管周径内的支架点被炎症细胞完全包绕。
1.4.6 电镜观察支架段血管内皮化将冠状动脉标本从3%戊二醛中取出后固定于4 ℃2.5%戊二醛孵育2 h，缓冲液固定24 h后漂洗，经乙醇梯度脱水干燥后，离子溅射仪喷金 3 min后，扫描电镜观察支架表面内皮覆盖程度，其中低倍电镜用于完整评估支架表面内皮覆盖，高倍电镜评价内皮细胞发育情况及疏密排列程度。
1.5 主要观察指标支架血管内皮化程度及再狭窄情况。
1.6 统计学分析实验数据用x±s表示，采用SPSS 19.0统计软件进行单因素方差分析比较组间差异，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

作者前期研究结果显示，壳聚糖/肝素/CD133抗体涂层可迅速捕获外周血中的内皮祖细胞，且抗体可与基础涂层静电结合牢固，具有良好的耐冲刷性能，同时在置入后48 h即可完成内皮细胞覆盖，实现快速内皮化，以预防血栓的形成[9]。从理论和前期体外实验的结果可以得出，雷帕霉素联合CD133抗体支架具有促进早期内皮修复、抑制内膜过度增生的性能[16-22]。
此次实验中的早期内皮化主要通过光学显微镜及扫描电镜进行观察，结果可见雷帕霉素/CD133抗体组及CD133抗体组早期内皮化程度高于雷帕霉素组，在置入后14 d即可完成内皮覆盖，达到了快速修复内皮的目的。置入后6个月内抗增殖效果评估结果显示，雷帕霉素/CD133抗体组和雷帕霉素组置入后残余管腔面积最大，且新生内膜面积、新生内膜厚度和狭窄率均较小。雷帕霉素联合CD133抗体支架的安全性评价主要通过组织病理学积分考察，在小型猪血管过度扩张模型中的血管壁损伤，炎性细胞迅速出现在损伤区域，其中主要包括单核细胞和粒细胞，这些炎性细胞可影响血管修复，并在再狭窄过程中起到重要作用[23-28]。炎症积分是病理学评价炎症反应程度的半定量指标，可评价支架周围炎症细胞浸润程度，并反映周围组织对异物的反应[29-30]。对于过度扩张造成的血管损伤及后期损伤修复，则通过损伤积分进行半定量分析；而血管损伤后的内皮修复情况则通过内皮化积分评价。实验结果显示支架置入后1个月为炎症反应最显著时期，其中雷帕霉素组炎症反应最重，雷帕霉素/CD133抗体组次之，CD133抗体组炎症反应最轻。3组置入后6个月内炎症积分接近，而雷帕霉素组损伤积分较CD133抗体组及雷帕霉素/CD133抗体组略高。支架置入后14 d及1个月时，CD133抗体组及雷帕霉素/CD133抗体组内皮化积分较雷帕霉素组高，3及6个月时内皮化程度接近。
虽然此次实验未涉及所制备支架涂层载体的降解特性及评价新生内皮细胞除形态学外的细胞功能的方法，且不同时间点实验动物数量有限，但是实验结果仍可得出，雷帕霉素联合CD133抗体支架能够在体内实现早期内皮化，促进内皮细胞修复，并在置入后降低周围组织炎症反应，且其植入后6个月内抗增殖效果与雷帕霉素支架接近。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

雷帕霉素联合CD133抗体支架预防血管再狭窄的有效性和安全性

Effectiveness and safety of rapamycin combined with CD133 antibody stent in preventing vascular restenosis

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