miR-155干预烧伤急性肺损伤模型大鼠：核转录因子κB通路的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1438

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (2): 204-208.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1438

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miR-155干预烧伤急性肺损伤模型大鼠：核转录因子κB通路的变化

黎鸿章，杨坤，刘玉文，刘攀，邱波，邹杰

内江市第一人民医院烧伤科，四川省内江市 641000

收稿日期:2019-03-26 修回日期:2019-04-02 接受日期:2019-05-05 出版日期:2020-01-18 发布日期:2019-12-25
通讯作者: 邹杰，硕士，副主任医师。内江市第一人民医院烧伤科，四川省内江市 641000
作者简介:黎鸿章，男，1973年生，四川省人，1996年同济医科大学毕业，副主任医师。

Effect of miR-155 on acute lung injury in burned rats: changes of nuclear factor-kappa B pathway

Li Hongzhang, Yang Kun, Liu Yuwen, Liu Pan, Qiu Bo, Zou Jie

Department of Burn Plastic Surgery, the First People’s Hospital of Neijiang, Neijiang 641000, Sichuan Province, China

Received:2019-03-26 Revised:2019-04-02 Accepted:2019-05-05 Online:2020-01-18 Published:2019-12-25
Contact: Zou Jie, Master, Associate chief physician, Department of Burn Plastic Surgery, the First People’s Hospital of Neijiang, Neijiang 641000, Sichuan Province, China
About author:Li Hongzhang, Associate chief physician, Department of Burn Plastic Surgery, The First People’s Hospital of Neijiang, Neijiang 641000, Sichuan Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

miR-155：作用于靶基因抑制性κB激酶家族相关死亡域蛋白，减弱核转录因子κB活性，按照次级效应方式对炎性因子的释放产生抑制效果，降低机体损伤。

慢病毒载体：是以人类免疫缺陷Ⅰ型病毒为基础发展起来的基因治疗载体。区别一般的逆转录病毒载体，它对分裂细胞和非分裂细胞均具有感染能力。

背景：目前有研究关注核转录因子κB通路在烧伤大鼠急性肺损伤病理过程中的作用及机制，如miR-155靶向抑制KB激酶，进而减弱核转录因子κB活性，在烧伤大鼠急性肺损伤发挥作用，然而仍存在病理机制有待研究和确认。

目的：观察miR-155通过核转录因子κB通路对烧伤大鼠急性肺损伤的影响。

方法：采用温水水浴模拟烫伤法建立烧伤急性肺损伤大鼠模型，将烧伤大鼠随机分为烧伤急性肺损伤组、miR-155增强试剂组和miR-155抑制试剂组，液体复苏后，miR-155增强试剂组、miR-155抑制试剂组大鼠分别尾静脉注入5 μL的miR-155-mimics和miR-155-inhibitions。酶联免疫吸附剂测定肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β的变化情况；苏木精-伊红染色法观察3组肺组织形态变化；Western blot法检测核转录因子κB及环氧化酶2蛋白表达；免疫组织化学染色检测肺组织核转录因子κB蛋白表达。

结果与结论：①苏木精-伊红染色结果表明，miR-155抑制试剂组、烧伤急性肺损伤组及miR-155增强试剂组肺组织损伤程度，逐渐加重(P < 0.05)；②酶联免疫吸附实验结果表明，与烧伤急性肺损伤组相比，miR-155增强试剂组肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β表达增加(P < 0.05)，而miR-155抑制试剂组肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β表达降低(P < 0.05)；③Western结果表明，与烧伤急性肺损伤组相比，miR-155增强试剂组核转录因子κB、环氧化酶2蛋白表达增加(P < 0.05)，而miR-155抑制试剂组核转录因子κB、环氧化酶2蛋白表达降低(P < 0.05)；④免疫组织化学染色结果显示，miR-155抑制试剂组核转录因子κB蛋白表达增强，呈深棕色，中性粒细胞、单核巨噬细胞、肺泡上皮细胞的胞质及胞核内核转录因子κB表达最明显；⑤上述数据证实，肺组织细胞中核转录因子κB活性降低，可以通过下调miR-155来实现，从而降低肺损伤组织间的炎症反应。实验于2018年6月经内江市第一人民医院动物伦理委员会批准(批准号：1801270)。

ORCID: 0000-0002-3169-5146(黎鸿章)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: miR-155, 大鼠, 急性肺损伤, 模型, 核转录因子κB, 环氧化酶2, 炎症, 白细胞介素1β, 肿瘤坏死因子α, 苏木精-伊红染色

Abstract:

BACKGROUND: Currently, studies have focused on the role and mechanism of nuclear factor-kappa B pathway in the pathological process of acute lung injury in burned rats, such as the targeting inhibition of κB kinase by miR-155, which further weakens the activity of nuclear factor-κB and plays a role in acute lung injury in burned rats. However, there are still some pathological mechanisms to be studied and confirmed.

OBJECTIVE: To investigate the effect of miR-155 on acute lung injury in burned rats through nuclear factor-κB pathway.

METHODS: The rat models of acute lung injury were established by warm water bath simulating burn injury. The burned rats were divided into acute lung injury, miR-155-mimics and miR-155-inhibitor groups. After fluid resuscitation, the rats in the miR-155-mimics and miR-155-inhibitor groups were injected into the tail vein of 5 μL of miR-155-mimics and miR-155-inhibitions, respectively. The expression levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-1β in bronchoalveolar lavage fluid were detected by ELISA. The lung morphology in the three groups was observed by hematoxylin-eosin staining. The protein expression levels of nuclear factor-κB and cyclooxygenase 2 were evaluated by western blot assay. The nuclear factor-κB protein in lung tissues was detected by immunohistochemistry.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) The results of hematoxylin-eosin staining showed that the severity of lung injury in the miR-155-inhibitor group, acute lung injury group and the miR-155-mimics group was increased gradually (P < 0.05). (2) ELISA results showed that compared with the acute lung injury group, the expression levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-1β were increased in the miR-155-mimics group (P < 0.05), and decreased in the miR-155-inhibitor group (P < 0.05). (3) Western blot assay results showed that compared with the acute lung injury group, the expression levels of nuclear factor-κB and cyclooxygenase 2 proteins were increased in the miR-155-mimics group (P < 0.05), and decreased in the miR-155-inhibitor group (P < 0.05). (4) Immunohistochemical results showed that the expression level of nuclear factor-κB was increased in the miR-155-inhibitor group, which was dark brown. The expression of nuclear factor-κB in cytoplasm and nucleus of neutrophils, mononuclear macrophages, alveolar epithelial cells was the most obvious. (5) These results indicate that in lung tissue cells, decreased miR-155 can down-regulate nuclear factor-κB activity, which reduces the inflammatory response of the lung between the damaged tissue. The study was approved by the Laboratory Animal Ethics Committee of the First People’s Hospital of Neijiang, approval No. 1801270.

Key words: miR-155, rats, acute lung injury, model, nuclear factor-κB, cyclooxygenase 2, inflammation, interleukin-1β, tumor necrosis factor-α, hematoxylin-eosin staining

中图分类号:

R445

R364

R361

黎鸿章, 杨坤, 刘玉文, 刘攀, 邱波, 邹杰. miR-155干预烧伤急性肺损伤模型大鼠：核转录因子κB通路的变化[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(2): 204-208.

Li Hongzhang, Yang Kun, Liu Yuwen, Liu Pan, Qiu Bo, Zou Jie. Effect of miR-155 on acute lung injury in burned rats: changes of nuclear factor-kappa B pathway[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(2): 204-208.

图/表（结果） 5

2.1 实验动物数量分析纳入大鼠30只，均进入结果分析30只，无死亡和感染。 2.2 各组肺组织形态苏木精-伊红染色结果表明：与miR-155增强试剂组相比较，烧伤急性肺损伤组大鼠肺泡结构不完整，大小不均，肺组织间有轻微毛细血管充血，肺间质轻微水肿，肺泡腔也存在炎性细胞，而miR-155抑制试剂组肺泡结构、毛细血管充血程度、肺间质水肿程度以及炎性细胞浸润明显少于烧伤急性肺损伤组和miR-155增强试剂组(P < 0.05)，见图1。

2.3 各组肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β炎症因子水平变化与miR-155抑制试剂组相比，烧伤急性肺损伤组和miR-155增强试剂组白细胞介素1β水平明显升高(P < 0.05)，miR-155增强试剂组24 h时白细胞介素1β水平最高(P < 0.05)；各组肿瘤坏死因子α水平，miR-155抑制试剂组最低(P < 0.05)，miR-155增强试剂组最高(P < 0.05)，烧伤急性肺损伤组其次(P < 0.05)，见表1。

2.4 各组肺组织核转录因子κB及环氧化酶2蛋白表达Western blot结果显示：miR-155增强试剂组环氧化酶2蛋白表达量明显高于烧伤急性肺损伤组和miR-155抑制试剂组(P < 0.05)，miR-155增强试剂组环氧化酶2蛋白表达量最高(P < 0.05)。miR-155抑制试剂组核转录因子κB蛋白表达明显低于miR-155增强试剂组(P < 0.05)，烧伤急性肺损伤组核转录因子κB蛋白表达明显高于miR-155抑制试剂组。见图2，表2。

2.5 各组肺组织核转录因子κB免疫反应变化免疫组织化学法检测结果显示：miR-155抑制试剂组大鼠肺组织中仅少量肺泡间质细胞表达核转录因子κB，在胞浆中呈浅棕色。miR-155增强试剂组核转录因子κB阳性信号较烧伤急性肺损伤组和miR-155抑制试剂组明显增多，表达增强，呈深棕色，中性粒细胞、单核巨噬细胞、肺泡上皮细胞的胞质及胞核内核转录因子κB表达最明显，见图3。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2018年8月至2018年12月在内江市第一人民医院实验室完成。

1.3 材料实验从中国科学院上海生命科学研究院购买健康10周龄Wistar雄性大鼠30只，体质量(280±20) g，许可证号：SYXK(沪)2018-0021。实验于2018年6月经内江市第一人民医院动物伦理委员会批准(批准号：1801270)。

1.4 实验方法

1.4.1 分组及建模烧伤大鼠肺损伤模型采用是温水水浴模拟烫伤过程：按照Meeh-Rubner公式进行^[9-10]，准备80 ℃的热水，将大鼠腹部和背部放入水中，腹部和背部的接触时间分别为9 s和11 s，造成体表面积(TBSA)50% TBSA Ⅲ度烫伤(病理切片证实)，将30只烧伤大鼠均分3组，烧伤急性肺损伤组、miR-155增强试剂组、miR-155抑制试剂组均静脉给予乳酸林格液进行液体复苏，对miR-155增强试剂组、miR-155抑制试剂组尾部静脉注入 5 μL miR-155-mimics和miR-155-inhibitions，3组大鼠注入试剂后继续喂养24 h后麻醉，打开大鼠胸腔，取完整的肺组织后断髓处死，实验在无菌环境下进行。

1.4.2 肺组织及肺泡灌洗液收集用生理盐水灌洗3组大鼠肺叶，每次注入盐水0.4 mL，盥洗3次，收集约1 mL的肺泡灌洗液导入到EP管中。将肺泡灌洗液放入4 ℃ 1 500 r/min的离心机中，离心5 min，将离心后的上清液放入新EP管中，-80 ℃保存，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β表达水平，结果指标直接读取试剂盒酶标仪值，所有操作均严格遵循试剂盒(南京建成生物科技有限公司)说明书。

1.4.3 苏木精-伊红染色法观察肺组织形态将大鼠左肺上叶切取，先对肺叶进行甲醛溶液固定，石蜡包埋后取出切片4 μm，切片肺叶用苏木精-伊红染色放在显微镜下，观察肺上叶毛细血管充血程度，肺间质水肿程度，炎性细胞数量进行分析，将剩余肺组织-80 ℃保存。

1.4.4 Western blot法检测各组肺组织核转录因子κB及环氧化酶2蛋白表达将剩余肺组织取出，用PBS洗涤3次，切碎处理加入1 mL裂解液，提取组织中总蛋白测定浓度，体积分数8%SDS-PAGE电泳，蛋白样品采用Bradford法定量，将电泳产物转至PVDF膜上，用体积分数10%的山羊血清，封闭0.5 h，分别加入兔抗人单克隆核转录因子κB、环氧化酶2及β-actin抗体(1∶1 000)，4 ℃孵育过夜，鼠抗兔二抗(1∶5 000)，常温孵育1 h，常温环境下洗膜3次，ECL发光液进行显影，用Quantityone 4.0软件分析计算核转录因子κB、环氧化酶2蛋白相对表达水平。

1.4.5 免疫组织化染色法检测肺组织核转录因子κB的变化对3组大鼠肺组织进行切片5 μm，常规脱腊后用缓冲液清洗，用过氧化氢溶液消除内源性过氧化酶，胰蛋白酶修复后封闭特异性抗原，加入兔抗鼠核转录因子κB p65抗体(1∶100，美国Santa公司)，4 ℃环境下过夜，再加入二抗羊抗兔IgG(1∶200，美国Santa公司)，37 ℃环境下孵育30 min，PBS漂洗后DAB显色、复染、脱水、透明、封固，将肺组织化学切片取出，采用显微镜(400×，日本Olympus公司)进行观察并采集图像。阳性细胞百分率判定^[10]：无阳性细胞为0分；≤25%为1分；26%-50%为2分；>50%为3分。按染色程度判定：无阳性着色为0分；浅黄色为1分；深黄色为2分；棕黄色为3分。染色指数为阳性细胞百分率与染色强度之和：最小值0分，最大值6分。>3分判定为阳性；≤3分定为阴性。

1.5 主要观察指标各组大鼠肺组织形态；肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β炎症因子的表达；肺组织中核转录因子κB及环氧化酶2蛋白表达。

1.6 统计学分析用SPSS 20.0软件进行统计学分析，数据均符合正态分布，计量资料以x(_)±s表示，多组间的比较采用单因素方差分析，组内数据两两比较采用LSD-t 检验。计数资料以百分比(%)表示，组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

严重烧伤常常引起全身炎症反应包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等等，这也是严重烧伤后导致死亡的原因之一^[11]。机体受到损伤后，单核-巨噬细胞通过一系列的信号转导使核转录因子κB活化，炎症因子大量释放，加重肺内炎症^[12]。有研究证明，miR-155作用于靶基因减弱核转录因子核转录因子κB活性，对炎性因子的释放产生抑制效果，降低机体损伤^[13]。

实验通过建立大鼠模型进行实验分析，采用苏木精-伊红染色观察3组肺组织形态，与miR-155增强试剂组相比较，烧伤急性肺损伤组大鼠肺泡结构不完整，大小不均，肺组织间有轻微毛细血管充血，肺间质轻微水肿，肺泡腔也存在炎性细胞，而miR-155抑制试剂组肺泡结构、毛细血管充血程度、肺间质水肿程度以及炎性细胞浸润明显少于烧伤急性肺损伤组和miR-155抑制试剂组。各组肺泡灌洗液中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α炎症因子表达结果表明：与miR-155抑制试剂组相比，烧伤急性肺损伤组和miR-155增强试剂组白细胞介素1β表达量均升高，miR-155增强试剂组24 h时白细胞介素1β表达量最高；3组肿瘤坏死因子α表达，miR-155抑制试剂组最低，miR-155增强试剂最高，烧伤急性肺损伤组其次。有文献报道，急性肺损伤的发病机制与机体受到创伤、感染等刺激因素有关，组织细胞中白细胞介素1β及肿瘤坏死因子α炎症因子增多，严重者可引起炎症反应综合征最终导致多脏器功能衰竭^[14-16]。这与实验研究结果一致。脂多糖刺激可导致人免疫细胞中miR-155表达升高，且这种改变与Toll样受体的活化有关，miR-155可能通过转录后水平下调炎症因子和炎症因子信号通路的受体来调控失衡的炎症反应^[17-18]，而实验证实了炎症细胞受到miR-155抑制miR-155的表达量也会随之降低。

实验结果表明：miR-155增强试剂组大鼠组织细胞受miR-155-mimics影响，核转录因子κB表达最高，烧伤急性肺损伤组核转录因子κB表达仅次于miR-155增强试剂组且高于miR-155抑制试剂组。急性肺损伤的病理发展核转录因子κB都有参与，而生长抑素类似物smsDX可以抑制核转录因子κB通路，smsDX也会影响肺泡细胞炎症因子的增殖和迁移^[19-21]。miR-155靶向抑制分化因子为核转录因子κB信号通路的连接蛋白，能够有效缓解急性肺损伤^[22-23]。实验通过Western印迹法检测环氧化酶2蛋白表达量，将各组小鼠环氧化酶2蛋白表达量进行比较，miR-155增强试剂组组织中环氧化酶2蛋白表达量明显高于烧伤急性肺损伤组和miR-155抑制试剂组，miR-155增强试剂组环氧化酶2蛋白表达量最高，与烧伤急性肺损伤组相比，miR-155抑制试剂组核转录因子κB蛋白表达明显低于miR-155增强试剂组，烧伤急性肺损伤组核转录因子κB蛋白表达明显高于miR-155抑制试剂组。实验的免疫组织化学法检测结果显示：miR-155增强试剂组核转录因子κB阳性信号较烧伤急性肺损伤组和miR-155抑制试剂组明显增多，表达增强，呈深棕色，中性粒细胞、单核巨噬细胞、肺泡上皮细胞的胞质及胞核内核转录因子κB表达最明显。当细胞受到侵袭时，环氧化酶2蛋白的表达炎性反应水平也会上升^[24-25]。抑制核转录因子κB的活性，能够显著减缓急性肺损伤的发展进程，是治疗急性肺损伤的潜在靶点^[26-27]。刘温娟等^[28]研究证实，miR-326在脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠模型中表达增加，增加炎症因子的表达，其作用机制可以与激活核转录因子κB信号通路有关。miR可维持生物机体稳定状态调节生长发育，影响疾病的发生、发展。在局部组织内核转录因子κB信号转导通路的激活造成炎症因子大幅度增加，大量巨噬细胞出现浸润，这也是引起肺部炎症的主要因素。miR-155可参与机体对炎性递质的免疫应答，维持免疫功能的正常^[29-30]。综上所述，肺组织细胞中核转录因子κB活性降低，可以通过下调miR-155来实现，从而降低肺损伤组织间的炎症反应。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

miR-155干预烧伤急性肺损伤模型大鼠：核转录因子κB通路的变化

Effect of miR-155 on acute lung injury in burned rats: changes of nuclear factor-kappa B pathway

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