脂联素通过调控骨代谢在骨质疏松症中的研究与进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0212

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (12): 1944-1949.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0212

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脂联素通过调控骨代谢在骨质疏松症中的研究与进展

黄磊涛1，吴霞2, 赖琦1，陈贵平1，刘远1，张斌1，戴闽1

南昌大学第一附属医院，1骨科，江西省人工关节工程技术研究中心， 2心胸外科，江西省南昌市 330006

收稿日期:2018-01-02 出版日期:2018-04-28 发布日期:2018-04-28
通讯作者: 戴闽，硕士，主任医师，教授，南昌大学第一附属医院骨科，江西省人工关节工程技术研究中心，江西省南昌市 330006 通讯作者：张斌，南昌大学第一附属医院骨科，江西省人工关节工程技术研究中心，江西省南昌市 330006
作者简介:黄磊涛，男，1990 年生，江西省人，汉族，南昌大学在读硕士, 主要从事骨组织工程及材料方面的研究。共同第一作者：吴霞，南昌大学第一附属医院心胸外科，江西省南昌市 330006
基金资助:
国家自然科学基金(700202002)；江西省科技厅—领军人才培养计划(赣鄱英才555工程)(1210025001/5201)；南昌大学研究生创新专项资金(cx2016390)；江西省研究生创新专项资金资助项目(YC2016-S107)

Research advances in adiponectin preventing osteoporosis by bone metabolism regulation

Huang Lei-tao1, Wu Xia2, Lai Qi1, Chen Gui-ping1, Liu Yuan1, Zhang Bin1, Dai Min1

1Department of Orthopedics, Research Center for Artificial Joint Engineering Technology, 2Department of Cardiothoracic Surgery, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China

Received:2018-01-02 Online:2018-04-28 Published:2018-04-28
Contact: Corresponding author: Dai Min, Master, Chief physician, Professor, Department of Orthopedics, Research Center for Artificial Joint Engineering Technology, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China Corresponding author: Zhang Bin, Department of Orthopedics, Research Center for Artificial Joint Engineering Technology, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
About author:Huang Lei-tao, Master candidate, Department of Orthopedics, Research Center for Artificial Joint Engineering Technology, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China Wu Xia, Department of Cardiothoracic Surgery, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China Huang Lei-tao and Wu Xia contributed equally to this work.
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 700202002; Jiangxi Provincial Department of Science and Technology-Leading Talent Training Program (555 Engineering), No. 1210025001/5201; the Postgraduate Innovation Foundation of Nanchang University, No. cx2016390; the Postgraduate Innovation Foundation of Jiangxi Province, No. YC2016-S107

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
脂联素：主要是由成熟的脂肪细胞合成和分泌，具有一定的多功能激素蛋白。在动脉粥样硬化中，脂联素被认为是一种保护因子，而在一些自身免疫性疾病如类风湿性及风湿性关节炎中，则被认为具有前炎性因子的作用。
骨质疏松：是多种原因引起的一组骨病，骨组织有正常的钙化，钙盐与基质呈正常比例，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。

摘要
背景：脂联素是近年来发现的与肥胖呈负相关的脂肪细胞因子之一，作为一种内源性的生物活性多肽类物质，除研究发现它与胰岛素抵抗、2 型糖尿病、代谢综合征等病变的发生密切相关外，它还重要参与骨代谢的调控。
目的：叙述脂联素在骨代谢中的作用机制，主要阐述脂联素与成骨及破骨之间的相互内在关系。
方法：由第一作者检索2003至2017年PubMed及CNKI等数据库收录的有关于脂联素在骨代谢方面的实验研究及研究进展。中文检索词分别为：“脂联素、骨质疏松、骨代谢、骨形成、骨吸收”，英文检索词分别为：“adiponectin；osteoporosis；bone metabolism；osteogensis；bone absorption”，文章主要从脂联素及其受体，骨组织的生理代谢，脂联素分别对骨形成及骨吸收的作用四个方面进行综述。
结果与结论：脂联素对骨代谢的影响是一种综合作用的效应，主要是通过自分泌、旁分泌及内分泌影响胰岛素信号通路3种方式发挥作用的，而这3种方式大多是通过OPG/RANKL/RANK轴系统的调控来发挥主要的生物学作用，尤其是在对骨形成和骨吸收方面的作用效应更为重要。脂联素有可能通过调控骨代谢防治骨质疏松症的发生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-0979-1905(黄磊涛)

关键词: 脂联素, 脂联素受体, 骨组织, 骨质疏松, 骨代谢, 骨形成, 骨吸收, 组织工程, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Adiponectin is one of the adipocytokines that have been found to be negatively correlated with obesity in recent years. As an endogenous bioactive peptide, adiponectin is shown to be associated with insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome, and participate in the regulation of bone metabolism.
OBJECTIVE: To describe the mechanism of adiponectin in bone metabolism, and mainly clarify the correlation of adiponectin with osteoblasts and osteoclasts.
METHODS: The first author searched PubMed and CNKI databases for the articles addressing the experimental research and research progress of adiponectin in bone metabolism published from 2003 to 2017. The keywords were “adiponectin, osteoporosis, bone metabolism, osteogensis, bone absorption” in English and Chinese, respectively. Adiponectin, its receptors, bone metabolism, adiponectin effects on bone formation and bone resorption were reviewed.
RESULTS AND CONCLUSION: Adiponectin exerts a comprehensive effect on bone metabolism, mainly through autocrine, paracrine and endocrine, insulin signaling pathways. Besides, it exerts biological effects mostly by regulating OPG/RANKL/RANK system, especially in bone formation and bone resorption. Therefore, adiponectin may prevent osteoporosis by regulating bone metabolism.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Adiponectin, Osteogensis

中图分类号:

R318

黄磊涛，吴霞, 赖琦，陈贵平，刘远，张斌，戴闽. 脂联素通过调控骨代谢在骨质疏松症中的研究与进展[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(12): 1944-1949.

Huang Lei-tao1, Wu Xia2, Lai Qi1, Chen Gui-ping1, Liu Yuan1, Zhang Bin1, Dai Min1. Research advances in adiponectin preventing osteoporosis by bone metabolism regulation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(12): 1944-1949.

图/表（结果） 1

2.1 脂联素及其受体概述脂联素(adiponectin，APN)又名 Acrp30，adipoQ，ApM1，是目前为止发现的与肥胖呈负相关的脂肪细胞因子之一。在动脉粥样硬化中，脂联素被认为是一种保护因子，而在一些自身免疫性疾病如类风湿性及风湿性关节炎中，则被认为具有前炎性因子的作用^[8]。脂联素主要是由成熟的脂肪细胞合成和分泌，具有一定的多功能激素蛋白^[9]。人脂联素分子全长包含244个氨基酸，一级序列结构包括4个结构域^[10]：氨基末端的信号序列、一小段非螺旋区、一段22个氨基酸组成的胶原重复序列以及羧基末端球形功能区^[11]。基因位于3q27，片段长约17 kb，包含3个外显子和2个内含子组成^[12]。脂联素是血浆中最丰富的特异性脂肪细胞因子，其表达量一般是常见激素的3倍，而且在女性中偏高，但研究证实其与昼夜节律及年龄变化无明显关系^[13]。血清中脂联素的质量浓度为5-30 μg/L，占总血清蛋白的0.01%以上，脂联素是一个在肥胖患者体内水平下调的脂肪因子^[14]。

脂联素以不同形式存在，其存在形式主要因胶原结构域的不同而被区分，形成低、中、高相对分子质量的3种主要聚合物形式^[15-17]，其中脂联素在体内循环中主要以高分子量形式存在^[18-19]。体内脂联素水平受多种因素的影响，研究表明女性血浆中脂联素的水平明显高于男性，且在进入青春期后更加显著，这可能与男性雄激素对脂联素分泌有抑制作用有关^[20]。

脂联素存在2种受体，最早是由Yamauchi等^[21]在2003年提出来的，他们在用Northern Blot测定法克隆出脂联素受体基因的cDNA全长时，发现其存在两种异构体，后来命名为脂联素受体1，2，其中脂联素受体1分布广泛，主要存在于骨骼肌中；而脂联素受体2 在肝脏中分布最多^[22]。脂联素的生物学效应主要是通过脂联素受体1，2来介导的，主要通过激活腺苷酸激酶、促分裂素原活化蛋白激酶和过氧化物酶体增生物激活受体α 配体，最终来促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，降低体内血脂浓度及葡萄糖水平，是人体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子^[23]。不同受体与不同形式的根据脂联素受体的类型与其结合的亲和力也有所不同，脂联素受体1，2与脂联素单体亲和性较高，不同型式脂联素的生物学作用可能有较大差别^[24-25]。许多研究表明，脂联素与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及抗炎作用密切相关^[26-30]。在体外动物模型中，脂联素具有改善肥胖相关性疾病的作用，如由肥胖引起人体内胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、2 型糖尿病等^[31-32]。

2.2 骨组织的生理代谢骨组织代谢是通过成骨细胞和破骨细胞参与的骨形成与骨吸收来实现的，其代谢活动是一个动态平衡过程^[1^，^33]。在人的生长期，骨形成大于骨吸收，骨量呈线性增长，表现为骨皮质增厚，骨松质更密集，这一过程称为骨构建或骨塑形。在成人期，骨生长停止，但骨的形成和吸收仍在继续，处于一种平衡状态，称为骨重建。骨重建开始于骨吸收，随后是骨形成。骨的吸收与形成连续进行，最终使骨能不断地自我修复和适应新的应力要求^[11]。正常成熟骨的代谢主要以骨重建方式进行，在骨代谢调节激素和局部细胞因子的协调作用下，骨组织通过体内骨形成与骨吸收之间相互影响及制约，使体内骨转换达到一个动态的平衡状态，以维持人体正常骨的生理代谢效应^[34]。骨组织在整个生命活动过程中都具有新陈代谢的活性，骨基质、骨矿物质以及骨代谢生化标志物的变化来反映。其中骨密度是反映骨质疏松程度，预测骨折危险性的重要依据。骨密度是定量评估骨骼强度的一个重要指标，通常使用T值判断骨密度是否正常，它会随着成年后年龄的增长和体内雌激素水平的降低而逐年下降，尤其在女性中表现的更为明显^[1]。

2.3 脂联素与成骨、破骨之间的关系查阅近年来国内外文献发现，脂联素对骨密度具有一定调控作用。通过绝经前后的女性体内脂联素和骨密度检测发现两者之间呈现负相关性，同时与体内体脂含量和非脂肪含量存在负相关，认为脂联素是骨密度的独立预测因子。同样研究表明，脂联素影响骨的代谢，可通过3个不同的途径^[1，35]：①自分泌或旁分泌的途径；②内分泌途径；③通过影响胰岛素信号通路产生作用。脂联素对骨代谢的作用既可以影响成骨细胞的活性，又可以影响破骨细胞的活性，是上述3个途径综合作用的结果^[36](图1)。有学者研究发现，在破骨细胞诱导实验中，以不同浓度的脂联素作用细胞，脂联素对破骨细胞的作用呈浓度依赖关系^[37]，并且其可能通过抑制破骨细胞中生成的关键转录因子——核转录因子κB来起作用的，提示脂联素可能影响破骨细胞的活性来调节骨代谢。有研究通过研究发现，脂联素和瘦素在体内的水平都能通过影响成骨及破骨的活性来调控骨代谢^[13]，使人体的骨形成和骨吸收处

于一个相对平衡的状态。且通过观察长期的运动人体内这两种因子的水平，发现它们可通过OPG/RANK/ RANKL(osteoprote-gerin，OPG；receptoractivator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)途径，最终来影响成骨和破骨细胞的表达和分化或间接影响内分泌进而对骨发挥调控作用。在适当运动时，促使成骨效应占优势使骨量增加，而破骨效应被减弱或抑制；当过度运动时，促使破骨效应占优势使骨量减少，骨量丢失^[37-38]。

2.3.1 脂联素对骨形成影响脂联素最初被描述为一种脂肪细胞因子，主要是由脂肪组织来表达^[39]。脂联素能够激活细胞内50多个活化蛋白激酶，且它的受体已经被证明可以增加蛋白激酶在肌肉中氧化磷酸化和脂肪酸氧化^[15^，^21]。然而，脂联素在成骨细胞中的作用影响，还是未知的。脂联素能够增加骨形态发生蛋白2的表达，而脂联素通过调控腺苷酸活化蛋白激酶-α1，p38，核因子κB信号通路影响骨形态发生蛋白2的表达，推断脂联素可能通过改变骨形态发生蛋白2的表达来调控成骨的活动^[40-41]。

Berner等^[42]研究发现，在体外实验中，培养的成骨细胞中检测到AP N及其受体的表达，同时在体内实验中也证实脂联素及其受体具有明显的对骨代谢调控作用。此外，袁凌青等^[43]通过RT-PCR技术也检测到人的成骨细胞中脂联素受体1和2的mRNA表达，而且研究还发现脂联素对人成骨细胞的增殖有明显的促进作用，并呈时间-剂量依赖关系。另一方面通过培养成骨细胞前体细胞MC3T3-E1细胞时，研究发现脂联素可以增加该细胞中碱性磷酸酶mRNA的表达水平和骨基质的矿化水平^[40^，^44]。因此，从以上研究得出，脂联素可以刺激成骨细胞的增殖、分化及增加骨基质的矿化，促进骨形成，最终使骨量增加，它与骨代谢调节有密切关联。

Luo等^[45]研究证实前人的结论，实验中还得出了脂联素能通过MAPK信号通路(JNK，p38信号)转导途径诱导人成骨细胞的增殖及分化。进一步机制研究发现，脂联素是通过诱导了c-jun氨基末端激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶的激活，从而使碱性磷酸酶的活性得到增强，进而使得骨钙素和Ⅰ型胶原的含量增加，最终促使骨髓基质的矿化增加。而后有学者同样以体外培养人成骨细胞为实验对象，研究发现脂联素可通过诱导成骨细胞调控NF-κB-RANKL和OPG的表达，而研究证实RANKL和OPG是破骨细胞诱导时的重要调控基因，它们能间接的抑制破骨细胞的活性及增殖水平，这表明在细胞水平上，脂联素对成骨细胞和破骨细胞的增殖及分化具有重要的调节作用^[46]。通过进一步推测得出，可能由于骨代谢中成骨与破骨之间存在某种相互偶联关系，而脂联素促进破骨细胞增殖的同时亦可促进成骨细胞的增殖和分化，只是对破骨细胞的作用更明显，因而，人体整体脂联素水平与骨密度之间的关系表现为负相关性，这与当时的临床研究结果也相一致^[47]。Lee等^[48]研究发现，脂联素可通过脂联素受体1快速刺激p38有丝分裂蛋白激酶，从而使c-Jun激活后导致COX2表达，而脂联素通过COX2存在的依赖方式刺激骨形态发生蛋白2的表达，从而促进成骨细胞中碱性磷酸酶活性增加，导致骨形成增加，骨量增加^[40-41]。

近年来，也有人研究发现随着成骨细胞中表达的脂联素的增多也会引起COX2的表达增多，而当抑制COX2活性时，消除了脂联素对骨形成的作用^[49]，这更加进一步地证实这与前人的结论一致，并使得脂联素对成骨方面的机制研究更加深入和明确。其后Shinoda 等^[50]发现，重组脂联素可抑制体外培养的骨祖细胞向成骨细胞分化，若加入胰岛素后发现这种抑制效应就会减弱，同时脂联素增强了胰岛素诱导的主要下游分子胰岛素受体底物1和Akt的磷酸化作用。作者推断，脂联素可能经不同途径影响骨代谢，骨骼局部产生的脂联素以自分泌或旁分泌的途径促进骨形成，而循环中的脂联素则以内分泌途径抑制骨形成，因此这与前人研究得出的结论并不相悖。另外，脂联素还通过影响胰岛素信号通路间接促进骨形成，上述3者综合作用共同调控整体骨代谢，这与Luo等^[45-46]的研究结果相吻合。

2.3.2 脂联素对骨吸收影响目前，许多研究表明脂联素具有促进成骨细胞的增殖与分化，并认为其是促进骨形成的主要因素之一。但据报道，脂联素和全身骨矿物质、骨密度之间存在显著的负相关性^[46^，^51]。Shinoda 等^[50]研究却发现，他们通过在成骨细胞中加入重组脂联素后培养一段时间，检测细胞活力和细胞中的成骨相关的标志基因，发现骨祖细胞向成骨细胞分化的作用有所减弱，间接反映了脂联素对骨形成有抑制作用；反过来，接着向有脂联素的培养基中加入胰岛素，培养一段时间后发现脂联素对成骨的这种抑制作用明显减弱，因此，他们认为脂联素对骨吸收的影响可能是受体内多种细胞因子及(或)激素综合作用所导致的结果。

近年来OPG/RANKL/RANK系统是骨生物学研究方面的一个重要发现，同时也是研究的热点。成骨前体细胞/间质细胞表面表达RANKL，与破骨前体细胞表面的RANK结合，能够极大地诱导、分化向破骨细胞形成，并促进细胞的增殖。而目前也有研究表明，OPG与RANKL结合阻断RANKL与RANK的结合作用，而脂联素却能够促进OPG与RANKL的结合，从而抑制破骨细胞的形成^[47]。

有学者研究发现，在体内RANK可与RANKL以及其他TNF配体家族成员等结合，而破骨细胞的前体细胞可以不断地分泌产生RANK的功能，一旦体内RANK含量减少，则人体通过负反馈调节不断地促进破骨细胞前体细胞的增殖，同时刺激其诱导分化为成熟的破骨细胞，从而使骨吸收能力得到明显增强^[52-53]。骨量是临床中常用的一个用来衡量成骨细胞和破骨细胞在体内活动的平衡状态的一个定性指标。在目前的研究中，发现在野生型小鼠中，破骨细胞的数量显著比脂联素基因敲除的小鼠要减少，推测出脂联素通过某种方式或阻断体内成骨细胞活性，能够直接或间接的刺激破骨细胞的诱导分化及成熟，从而导致明显的骨的吸收和骨的流失^[55^，^56]。明确OPG/RANKL/ RANK系统的具体作用机制后，已证实RANKL和OPG的比值是调控骨重建的一个关键因素，超过正常范围内，随着比值的增大则骨吸收大于骨形成，比值的减小则骨形成大于骨吸收，在这个系统中3者是处于相互影响、相互制约的关系^[57-59]。

最新文献报道，脂联素在类风湿性关节炎中扮演重要角色，可能通过调控炎症因子白细胞介素8的表达进而对促进破骨细胞的活性，从而促进炎症的发展，具体机制并不十分清楚^[60-61]。因此，脂联素对骨代谢的作用结果是一种综合效应，主要还是取决于脂联素分泌的来源及所占的比例，3种途径：自分泌、旁分泌及内分泌，而3种分泌方式又多是通过OPG/RANKL/RANK轴系统的调控来发挥主要的生物学作用^[47]。

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引言

材料方法

讨论

脂联素具有改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、降血糖、血脂等作用^[26-32]。在临床上，脂联素对骨代谢方面疾病的研究目前相对较少。其在成骨及破骨方面的机制研究目前学术界未达成一致认可，仍存在许多争议，有的学者研究表明脂联素在成骨细胞增殖及分化方面具有明显的促进作用，而在破骨细胞的诱导分化方面具有显著的抑制作用；然而另一学术派则持相反态度^[46]。目前，脂联素通过激活腺苷酸活化蛋白激酶和过氧化物酶体增殖物激活受体α与胰岛素信号通路相联系，其信号转导通路机制是以胰岛素抵抗为病理生理基础的2型糖尿病，已成为国内外研究热点^[50]。

骨的生产在人体发育过程中具有一定规律性。先是在青年期以前，骨的形成及生长主要是由骺软骨逐渐骨化来完成的；而成年期以后，骨的来源主要依靠成骨细胞和破骨细胞在骨组织内的相互转化而最终人体保持一个的动态平衡来完成的。研究表明，脂联素在许多组织中均有表达，如血清，软组织及骨组织中(成骨细胞及破骨细胞)，脂肪含量最多，循环中的脂联素浓度受到很多种因素的影响^[20]。首先，它与肥胖关系呈负相关，研究表明在肥胖者的体内脂联素含量普遍偏低，但当体重下降时脂联素的水平又可以显著的回升；其次，脂联素与浓度受饮食和昼夜的调节。

体内实验中可发现，脂联素对骨生成促进作用不仅通过内分泌途径起作用，还可能通过自分泌/旁分泌途径产生的内源性脂联素对骨生成却有抑制作用^[33]。因此体内循环脂联素可能直接负调节骨生成，同时又可通过增强胰岛素信号途径间接促进骨生成，这就是解释在基因敲除脂联素的小鼠和正常小鼠之间骨生长发育均正常。因此脂联素影响骨代谢生长可能是多种因素共同参与完成的。

脂联素是一种重要的脂肪细胞因子，它主要是由脂肪细胞分泌的，在体内参与多种代谢的调节。目前有研究表明，干细胞通过分化后可以实现多种生物学功能，其中包括对骨质疏松症的防治应用，而脂肪细胞也是由干细胞分化而来的^[62-63]，其中骨代谢的调控主要就有受脂联素的重要影响，人体内脂联素对成骨及破骨的之间的活动调节就是一个综合作用的结果(图1)，且这种作用影响大部分环节是通过OPG/RANKL/RANK系统的作用，此机制包括脂联素的生物合成、脂联素多聚化过程以增加活化亚型高分子量型的比例、脂联素在基因水平的调控、脂联素受体下游的信号通路机制，以及脂联素在细胞内的活性。而有关脂联素的临床研究现阶段并无一致结论，因此，还需要对脂联素的信号转导通路机制进行更深入的研究，有助于为临床开发一种新型的抗骨质疏松症药物，提供一定的理论基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

脂联素通过调控骨代谢在骨质疏松症中的研究与进展

Research advances in adiponectin preventing osteoporosis by bone metabolism regulation

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