人脐带间充质干细胞治疗心肌梗死：问题、作用及展望

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0481

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (9): 1470-1476.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0481

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人脐带间充质干细胞治疗心肌梗死：问题、作用及展望

王原飞¹，李亚雄¹，张雅永¹，蒋立虹^1，2

¹昆明医科大学附属延安医院心脏大血管外科，昆明市延安医院心脏大血管外科，云南省心血管外科研究所，云南省心血管疾病重点实验室，云南省昆明市 650051；²云南省第一人民医院，云南省昆明市 650100

修回日期:2017-02-10 出版日期:2018-03-28 发布日期:2018-04-03
通讯作者: 蒋立虹，博士，教授，博士生、硕士生导师，昆明医科大学附属延安医院心脏大血管外科，昆明市延安医院心脏大血管外科，云南省心血管外科研究所，云南省心血管疾病重点实验室，云南省昆明市 650051；云南省第一人民医院，云南省昆明市 650100;并列通讯作者：张雅永，硕士，主治医师，昆明医科大学附属延安医院心脏大血管外科，昆明市延安医院心脏大血管外科，云南省心血管外科研究所，云南省心血管疾病重点实验室，云南省昆明市 650051
作者简介:王原飞，男，1988年生，河南省虞城县人，汉族，昆明医科大学在读硕士，主要从事心胸外科临床工作及干细胞移植方面的研究。
基金资助:
国家临床重点专科建设项目；云南省心血管外科治疗技术创新团队(2015HC015)

Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of myocardial infarction: existing problems, effects and prospects

Wang Yuan-fei¹, Li Ya-xiong¹, Zhang Ya-yong¹, Jiang Li-hong^{1, 2}

¹Department of Cardiothoracic Surgery, Yan’an Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Institute of Cardiovascular Surgery in Yunnan, Key Laboratory of Cardiovascular Diseases in Yunnan, Yan’an Hospital of Kunming, Kunming 650051, Yunnan Province, China; ²the First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650100, Yunnan Province, China

Revised:2017-02-10 Online:2018-03-28 Published:2018-04-03
Contact: Jiang Li-hong, M.D., Professor, Doctoral supervisor, Master’s supervisor, Department of Cardiothoracic Surgery, Yan’an Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Institute of Cardiovascular Surgery in Yunnan, Key Laboratory of Cardiovascular Diseases in Yunnan, Yan’an Hospital of Kunming, Kunming 650051, Yunnan Province, China; the First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650100, Yunnan Province, China;Zhang Ya-yong, Master, Attending physician, Department of Cardiothoracic Surgery, Yan’an Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Institute of Cardiovascular Surgery in Yunnan, Key Laboratory of Cardiovascular Diseases in Yunnan, Yan’an Hospital of Kunming, Kunming 650051, Yunnan Province, China
About author:Wang Yuan-fei, Master candidate, Department of Cardiothoracic Surgery, Yan’an Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Institute of Cardiovascular Surgery in Yunnan, Key Laboratory of Cardiovascular Diseases in Yunnan, Yan’an Hospital of Kunming, Kunming 650051, Yunnan Province, China
Supported by:
the Clinical Department Construction Project of China; the Therapeutic Technology Innovation Team for Cardiovascular Surgery in Yunnan Province, No. 2015HC015

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
旁分泌效应：是细胞分泌某种细胞因子对邻近靶细胞(可以同种细胞也可以是异种细胞，主要与内分泌长程效应相对)表现出的生物学作用。干细胞可通过旁分泌效应分泌多种细胞因子广泛参与免疫调节、细胞增殖、凋亡、内源性前体细胞再生、血管再生等病理生理过程。
免疫调节：是指在免疫应答过程中免疫系统内部各细胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间的相互作用，从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答维持合适的强度以保证机体内环境的稳定。

摘要
背景：人脐带间充质干细胞由于采集方便，不会给胎儿及产妇带来痛苦和不利影响，培养成功率较高，在治疗缺血性心脏病方面有良好的应用前景。
目的：总结和分析人脐带间充质干细胞移植治疗心肌梗死的研究新进展。
方法：应用计算机检索 PubMed 数据库和万方数据库1991至2017年相关文章，对资料进行初审，并查看每篇文献后的引文。纳入与人脐带间充质干细胞治疗心肌梗死相关的随机对照动物实验或临床研究。
结果与结论：将人脐带间充质干细胞开辟为治疗心肌梗死临床研究的全新方法，其应用前景异常广阔。但是细胞移植的方法、最佳移植数量及时机、移植后的归巢、分化和评估，在临床实践中尚未有成熟的结论，故局限了其在临床上的应用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-6748-4095(王原飞)

关键词: 心肌梗死, 间充质干细胞, 人脐带间充质干细胞, 细胞移植, 免疫调节, 干细胞

Abstract:

BACKGROUND: Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, because of convenient acquisition, will not bring pain and adverse effects to the fetus and their parturient. The success rate of culture is high. It has good application prospects in the treatment of myocardial infarction.
OBJECTIVE: To review the new progress of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells transplantation in the treatment of myocardial infarction.
METHODS: A computer-based online search of PubMed and Wanfang databases was performed to retrieve the related articles published from 1991 to 2017. We reviewed the initial data and the quotations from each document. Finally, we included randomized controlled animal experiments or clinical studies concerning human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells for treatment of myocardial infarction.
RESULTS AND CONCLUSION: Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells will become a new alternative source of cells in the treatment of myocardial infarction, with extremely broad prospects. However, there is no mature conclusion about the convenient route, optimal number of transplanted cells, optimal timing, differentiation, homing and evaluation after transplantation, which limits the clinical application of these cells.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Myocardial Infarction, Umbilical Cord, Mesenchymal Stem Cells, Cell Transplantation, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

王原飞，李亚雄，张雅永，蒋立虹. 人脐带间充质干细胞治疗心肌梗死：问题、作用及展望[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(9): 1470-1476.

Wang Yuan-fei, Li Ya-xiong, Zhang Ya-yong, Jiang Li-hong. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of myocardial infarction: existing problems, effects and prospects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(9): 1470-1476.

图/表（结果） 2

2.1 huc-MSCs概述 脐带由卵黄囊和尿囊所构成，是胚胎或胎儿与胎盘之间的通道。其中，脐带基质中含有的胶状物质叫沃顿胶(Wharton's jelly, WJ)，主要由多糖组成。1991年，Mcelreavey等^[9]第一次从沃顿胶中分离出成纤维样细胞，这些细胞因为表达CD29、CD44、CD73、CD105，不表达CD34、CD45，并能向脂肪细胞和成骨细胞谱系分化，于2004年被确定为间充质干细胞。目前，己知人脐带中有4种间充质干细胞的来源：沃顿胶、脐血管周、脐带血和脐静脉内皮下膜，其中，沃顿胶是当前脐带源间充质干细胞的主要来源^[10]。

沃顿胶间充质干细胞起源于胚胎发育第13天时的中胚层或内胚层，此时，卵黄囊壁的胚外中胚层内由间充质干细胞密集形成血岛，血岛周边细胞分化为内皮细胞，内皮细胞围成内皮管，即原始血管，内皮管不断向外出芽延伸，逐渐形成一个丛状分布的内皮管网，分布于胚体内外的间充质中，被称为“心血管系统发源地”-“干细胞池”^[11]。有研究证实，沃顿胶间充质干细胞能被诱导分化为表达α-肌动蛋白、肌钙蛋白T和Connexin-43的细胞，这些细胞为心肌再生所必需^[12]。更多证据显示，沃顿胶间充质干细胞可诱导分化为内皮细胞、心肌细胞，它们能够融入到血管和缺血的心肌组织中，从而改善心功能^[13-14]。因此，有研究者认为沃顿胶间充质干细胞才是真正意义的原始干细胞^[15]。

Garzon等^[16]研究沃顿胶间充质干细胞传代培养的细胞活性，发现可能存在着复杂的促凋亡基因和抗凋亡基因平衡的问题，尤其是促凋亡基因FASTKD2、BNIP3L和抗凋亡基因TNFAIP8、BCL2L2；并且指出，沃顿胶间充质干细胞的存活率最高的时期是第5代和第6代。因此，用于细胞治疗和组织工程的首选方案是第5代和第6代沃顿胶间充质干细胞。

2.2 huc-MSCs移植对动物心肌梗死模型心功能修复效果的研究 由于huc-MSCs具有较低的免疫原性和较高的血管生成率使其成为移植治疗心肌梗死的重要替代细胞，得到了广泛的应用，并获得了显著效果，见表1^[5,13,17-19]。

2.3 huc-MSCs移植治疗心肌梗死的临床研究 尽管huc-MSCs治疗心肌梗死的确切机制仍不清楚，但由于临床前研究的丰富成果显示出huc-MSCs移植治疗的可行性、有效性和安全性，目前正逐步开展人心肌细胞再生的临床试验。

2.3.1 移植的时间与剂量

移植的时间：关于细胞移植时间的选择，目前尚没有一个系统的关于移植时机的研究。但对于急性心脏病发作后，存在一个最佳的治疗窗口，在此期间干细胞疗法可以发挥最佳的治疗作用^[20]。然而，由于自体骨髓间充质干细胞难以在14 d内进行完整的分离、鉴定、纯化及获得所需的剂量，因此错过了细胞治疗的最佳时间窗口^[21]。而huc-MSCs的出现为临床细胞治疗的探索提供了新的路线，因为它有经过验证的基础设施和趋于完善的操作程序，可以在最有利的时间窗口给符合条件的患者使用。此外，有研究指出huc-MSCs对陈旧性心肌梗死患者同样可以显著降低患者心肌梗死面积和提高左室射血分数，但具体机制仍不清楚^[22-23]。

移植剂量：与其他药物一样，干细胞的注射剂量与治疗效果存在一定的相关性，剂量过低起不到治疗效果；剂量过高，对移植区增加负担，细胞存活率低，同样达不到治疗作用。目前关于干细胞的移植数量仍没有统一的说法，可能与培养的干细胞质量和(或)活性有关。Li等^[24]分别采用3×10⁶、4×10⁶和5×10⁶数量级的huc-MSCs通过冠状动脉内注射治疗老年人冠状动脉慢性完全闭塞，结果发现，3种剂量的干细胞均能显著降低患者心肌梗死面积和提高左室射血分数，尤以3×10⁶数量级最明显，但3者没有差异，说明3×10⁶数量级的huc-MSCs治疗效果更好。但Gao等^[25]采用6×10⁶数量级的沃顿胶间充质干细胞治疗118例ST-T段抬高的急性心肌梗死患者，结果同样表明，患者的心肌存活率、梗死区再灌注和左室射血分数均显著高于对照组(P < 0.05)。然而，上述结果没有统一的最佳移植剂量，这也是限制临床应用细胞治疗疾病的因素之一。

2.3.2 移植的效果与安全性

移植的效果：Gao等^[25]进行18个月的随访结果显示沃顿胶间充质干细胞治疗是有效的。Li等^[24]研究在2年的随访时间内发现，患者的心功能显著提高。田洪榛等^[26]通过经冠状动脉移植沃顿胶间充质干细胞治疗缺血性心力衰竭指出，18个月后患者左室功能得到提高，左室容量减少，左心室重构速度减慢，甚至2年后患者的活动耐量及生活质量仍得到了提高。此外，梁晓辉等^[27]指出，沃顿胶间充质干细胞移植治疗心肌梗死后心力衰竭，可以显著降低患者的NT-proBNP水平。另外，移植的效果还与心肌梗死人群、局部心肌微环境、是否与组织工程技术结合、移植后疗效评价体系均有关系。

移植的安全性：Gao等^[25]、Li等^[24]和田洪榛等^[26]研究证明了huc-MSCs经冠状动脉内注射是安全的。Musialek等^[28]评价了10例使用沃顿胶间充质干细胞治疗心肌梗死的效果，随访1年后，无心脏不良事件的发生。田洪榛等^[26]也发现，患者在治疗的过程中并没有出现血流减慢、肌钙蛋白异常升高等急性并发症，表明移植沃顿胶间充质干细胞时不会出现微血管及冠状动脉的梗死。此外，由于沃顿胶间充质干细胞能够低水平表达多潜能胚胎干细胞标记，如POUF1，NANOG，SOX2和LIN28等，能够明显上调多种细胞因子如IL-12A等，从而说明了其为何不引起畸胎瘤的形成和解释了具有抗癌的特性^[29]。Gauthaman等^[30]比较了沃顿胶间充质干细胞和胚胎干细胞在免疫缺陷小鼠中的肿瘤形成能力，结果发现所有接受人胚胎干细胞的动物均出现了免疫应答并发生了肿瘤，而接受沃顿胶间充质干细胞的动物却并没有出现免疫应答和肿瘤的发生，甚至到20周时依然没有肿瘤发生。作者认为，沃顿胶间充质干细胞在移植治疗心肌梗死时既不会引起微血管及冠状动脉的梗死也不会诱发肿瘤，在细胞治疗上是安全的。

2.4 huc-MSCs移植治疗心肌梗死的机制 目前对于huc-MSCs移植治疗心肌梗死改善心功能的机制尚不明确，认为可能的机制有以下几种学说(图1)。

2.4.1 huc-MSCs促进心肌细胞的再生学说 huc-MSCs在体外经5-氮胞苷诱导能够分化为心肌细胞，并且在体内实验中能够改善心肌梗死后的心脏功能，但确切机制仍不清楚。有几种可能的解释^[18]：一种机制可能是移植的细胞与宿主心肌接触，宿主心肌因素导致移植细胞分化为肌样细胞，即环境影响分化假说；另一种机制可能是移植的细胞融合在正常心肌细胞中，触发心肌细胞的功能状态；再有一种机制可能是通过移植细胞分泌的生长因子和细胞因子诱导移植细胞的肌源性动员、归巢，使移植细胞向心肌细胞分化^[31]。而且，干细胞可以改变胶原酶活性或其他与心肌损伤有关的酶代谢途径，导致瘢痕组织的减少和细胞外基质蛋白的改变^[32]，从而恢复心脏功能。Yannarelli等^[33]发现，人脐带血管周围细胞具有增强心肌细胞再编程和心功能的作用，是通过心脏转录因子GATA4和MEF2C及心肌细胞基因α-CA和ANP的表达介导的。这些研究结果说明，huc-MSCs能在梗死心肌和缺血心肌中归巢、定植和存活。Zhang等^[13]研究发现，移植组缺血区的未成熟心肌细胞数量显著高于对照组，而且这些细胞能表达c-kit和Ki67，这表明沃顿胶间充质干细胞可通过招募内源性干细胞或刺激心肌细胞的细胞周期来产生心肌细胞。

2.4.2 huc-MSCs促进血管再生学说 血管再生可分为血管生成和血管新生两种方式。血管生成是指通过血管内皮细胞激活、迁移、增殖，在现有毛细血管或毛细血管后静脉的基础上重建形成新的血管和血管网；血管新生是指在原来没有血管系统的情况下，通过促血管形成因子和抑制因子协调作用产生新的血管。研究证实，huc-MSCs是Rouget细胞的一群，通过物理接触和旁分泌信号与内皮细胞进行细胞通讯，嵌入毛细血管内皮细胞的基膜中，监视和稳定内皮细胞，参与血管的再生并促进血管的重建、成熟和稳定^[34]。

2.4.3 旁分泌效应学说 越来越多的证据表明，间充质干细胞介导组织修复的能力在很大程度上取决于它们的旁分泌作用^[35-36]。huc-MSCs可分泌多种细胞因子，如基质起源的因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子、纤维母细胞生长因子、血管内皮生长因子、血管生成素等，它们对损伤心肌细胞的保护和梗死后心功能的改善起着重要的作用^[35]，主要通过以下途径。

(1)诱导新生血管生成。血管内皮生长因子是促进内皮细胞存活和防止细胞凋亡的重要血管生成因子，通过增加心肌细胞对缺血的耐受性，对心肌有保护作用^[32]。研究发现，一定量的血管内皮生长因子能够诱导较理想的毛细血管形成，并能保护心肌梗死模型中尚未坏死的心肌细胞^[37]。Cho等^[38]利用靶向基因工程技术控制huc-MSCs中血管内皮生长因子的表达，能显著减少梗死面积和纤维化，增加心室厚度，但是，过高的血管内皮生长因子表达会引起血管瘤和非标准性血管形成等副作用。此外，Ma等^[39]利用Akt(蛋白激酶B)修饰huc-MSCs治疗缺血性心脏病，结果显示内皮祖细胞增殖、迁移和管状结构及体内血管形成增多，并且血小板源性生长因子D的表达显著上调，说明血小板源性生长因子D在血管生成中起着重要的作用。血小板源性生长因子不仅能促进内皮祖细胞增殖、迁移和血管的生成，而且也能促进新生血管的成熟。Xu等^[34]研究发现，huc-MSCs移植治疗可有效提高心肌梗死大鼠冠脉内血管内皮生长因子表达，以改善损伤区域血管重建。肝细胞生长因子是一种多能性细胞因子，由间充质来源的细胞释放，调节许多生物学活动，如血管生成、形态发生、组织再生和细胞存活等^[40]。肝细胞生长因子已被证明是介导心肌缺血、缺血再灌注损伤起保护作用的关键因子^[41]。肝细胞生长因子通过PI3K/Akt途径和MAPK途径磷酸化内皮细胞型一氧化氮合酶，促使一氧化氮迅速增多并参与血管的新生^[42]。

(2)抑制细胞凋亡。Zhao等^[40]研究过表达肝细胞生长因子的huc-MSCs对心肌梗死小鼠心肌的保护作用，结果发现肝细胞生长因子通过介导Akt信号通路调节低氧应激下huc-MSCs的凋亡。曹文明等^[43]研究认为，huc-MSCs来源的外泌体通过上调Smad7等蛋白的表达促进损伤心肌的修复，而Smad7是TGF-β/Smads蛋白质信号通路中最重要的内源性抑制因子，有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用。体外实验表明，huc-MSCs分泌的外泌体可有效减少缺氧复氧条件下的心肌细胞凋亡，其抗凋亡作用与外泌体富含miR-22密切相关^[44]。

(3)减轻炎症反应。移植的huc-MSCs可限制心肌细胞炎性因子的表达和急性心肌梗死区的炎性细胞浸润，相比于骨髓或胎盘间充质干细胞，当暴露在促炎因子白细胞介素1β中48 h后，huc-MSCs具有相对高表达的免疫调节因子，如吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)、转化生长因子β，肿瘤坏死因子-刺激基因蛋白6(TSG-6)和前列腺素E2等^[45]。前列腺素E2能促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化，发挥下调免疫应答的作用，TSG-6和CD44一起降低巨噬细胞TLR2/NFκ-B信号，从而减少促炎症介质的释放，这些结果使得间充质干细胞(尤其是huc-MSCs)能够在早期对炎症进行监管。沃顿胶间充质干细胞可引起促炎性细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1α和白细胞介素6的表达量降低^[13]。白细胞介素6作为一种促炎细胞因子，对心血管事件的有害影响已被指出，如增强心肌细胞凋亡和肥厚，降低心肌收缩力和诱导氧化应激等^[46]，但Banerjee等^[47]观察到白细胞介素6的丢失能够导致心室功能障碍、纤维化、毛细血管密度降低。这样看来，白细胞介素6对心脏功能的影响有利亦有弊，这可能取决于分泌白细胞介素6的时间、数量和与其他因子之间的平衡。因此，白细胞介素6对心肌修复作用和机制有待进一步研究。

2.4.4 线粒体或线粒体DNA的转移学说 线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷(ATP)的主要场所，存在于大多数真核生物的细胞中，为细胞的活动提供能量，被称之为“细胞动力工厂”。线粒体除了为细胞提供能量以外，还参与细胞信息传递、细胞分化和细胞凋亡的过程，调节细胞周期和细胞生长。线粒体的衰竭是许多疾病的初始原因，特别是组织缺血再灌注^[48]。间充质干细胞可以通过线粒体或线粒体DNA的转移来拯救具有非功能线粒体的细胞^[49]。Lin等^[50]证明了沃顿胶间充质干细胞能够转移自己的线粒体到线粒体DNA缺陷的细胞中，挽救受损细胞的氧化磷酸化等生物功能，包括细胞附件的自由扩散和氧化磷酸化依赖的细胞运动等。因此，线粒体转移为干细胞移植治疗缺血性损伤或线粒体功能障碍相关疾病提供了一个合理的治疗方法。

2.4.5 huc-MSCs的免疫调节特性 2008年，Weiss等^[51]第一次探讨了huc-MSCs的免疫调节特性，得出如下结论：①huc-MSCs能够抑制大鼠脾细胞的增殖(凋亡模型)或激活人外周血单核细胞(异基因模型)；②huc-MSCs不能刺激同种异体或异种免疫细胞的增殖；③huc-MSCs产生的HLA-G6能够抑制NK细胞的杀伤活性；④huc-MSCs不表达与免疫反应相关的表面抗原CD40、CD80和CD86；⑤huc-MSCs能够产生具有免疫调节特性的抗炎细胞因子。由于huc-MSCs表达HLA-Ⅰ类抗原，不表达HLA-Ⅱ类抗原^[49]，使得它们能够在不激活免疫系统的情况下生存和驻留在炎性环境中。HLA-G是一种非经典的MHC分子，主要分布在胎盘母胎面上，不仅能够抑制NK细胞和细胞毒性T细胞的溶细胞活性，还能够抑制递呈细胞的作用，使移植细胞存活时间延长。有研究通过观察不同孕周huc-MSCs移植对实验兔心肌梗死面积、梗死区新生血管的影响，并指出HLA-G表达量较高的小月龄huc-MSCs能更好促进梗死区血管新生，改善血运重建和提高心脏功能^[52-53]。赵璐洋等^[54]研究指出，huc-MSCs能明显降低心肌梗死大鼠心肌组织具有免疫活性的中性粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、转化生长因子β1的表达，进而有效保护心肌组织，改善心功能。另外有人用同种、异种huc-MSCs移植治疗猪急性心肌梗死模型，发现异种移植并不产生严重的排斥反应，其治疗效果与同种异体移植相似^[17]。这些结果表明：huc-MSCs具有免疫耐受性，为移植治疗临床疾病提供了可能性。

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引言

心肌梗死是指在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供减少或中断，使相应的心肌因严重的持久性缺血而发生局部坏死。原因通常是冠状动脉粥样硬化的不稳定斑块破裂、脱落，继发血栓形成导致冠状动脉持续性完全阻塞。临床上有剧烈而较持久的胸骨后疼痛，可发生心律失常、休克或心力衰竭甚至死亡，是一种严重的健康和经济问题，也是发达国家患者的主要死亡原因之一。心脏长时间供血不足最终会导致心肌组织坏死、胶原蛋白产生、心肌细胞被无收缩性的纤维细胞替代等生物反应，最终造成不利的心室重构，严重影响心脏的功能^[1]。这种疾病的理想治疗方法是心肌细胞再生，但目前仍是一个难题^[2]。间充质干细胞因其具有自我更新、多向分化潜能，成为细胞替代治疗的理想来源之一。据报道，间充质干细胞不仅存在于骨髓^[3]、脂肪组织^[4]、脐带^[5]，还存在于胎盘等组织中^[6]。其中，骨髓来源间充质干细胞因含量易受年龄因素影响、对供者有一定的创伤性、易感染等弊端；胎儿来源间充质干细胞则受伦理学的限制。人脐带间充质干细胞(human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells，huc-MSCs)作为胎儿与母体间的营养桥梁，含有丰富的间充质干细胞，由于其较低的免疫原性^[7]、高增殖性和转染效率，且采集方便，不会给胎儿及产妇带来痛苦和不利影响，培养成功率高，在治疗疾病方面有较好的应用前景。huc-MSCs与骨髓间充质干细胞在移植治疗心肌梗死改善心功能、抑制心肌重塑方面有相似的疗效^[8]，在血管新生方面优于骨髓间充质干细胞^[3]，huc-MSCs逐渐受到了人们的青睐。文章就近年来huc-MSCs治疗心肌梗死的研究成果进行分析，探讨huc-MSCs治疗心肌梗死的机制及其临床研究的相关进展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

讨论

如上所述，实验数据和人体临床试验表明细胞疗法是一种安全可行的治疗方法。尽管不同临床试验的细胞类型、剂量、给药方式和方法、研究设计等均存在较大差异，但急性心肌梗死或慢性心肌缺血患者冠脉内或心肌内注射huc-MSCs均能取得显著效果。因此，除了确定最佳的细胞类型、剂量、移植时间和给药方式外，还需要进一步完善细胞基础治疗的疗效，确定细胞治疗的程序。此外，由于间充质干细胞对病损心脏的作用与其分泌的细胞因子和生长因子等外泌体的混合形式有关，需要识别其中所涉及的因素，阐明它们相应的阈值浓度和混合比例，以便更好地理解它们的作用机制。

体外细胞显像技术证实了移植后细胞的植入和整合比率很低。因此，提高移植后细胞存活率对于优化间充质干细胞治疗的疗效同样重要。细胞植入率低是由于移植过程中细胞丢失和心肌机械收缩所致。此外，缺血、炎症反应、凋亡和细胞与细胞间相互作用的丧失等多种机制也可能导致移植细胞存活不良。研究者可以通过组织工程技术克服细胞移植相关的生存、滞留和整合能力差的问题，利用智能生物材料，辅以多种因素，可以在可控的微环境下支持移植细胞，促进细胞归巢和体外存活，指导细胞的增殖和分化，并为受损心肌提供能量。此外，基因修饰、缺氧预处理或血管生长因子过表达等方法同样可以提高干细胞治疗的疗效。

另外，随着huc-MSCs移植治疗在临床方面的应用，其相应的伦理问题相继出现，如知情权、处分权、脐血归属权、隐私与保密、商业利益等制约了huc-MSCs的医学应用价值。因此，必须坚持有利、无害、自主、公平的生命伦理原则，让huc-MSCs在真正意义上造福于社会、服务于人类健康，使更多患者受益。

人脐带间充质干细胞治疗心肌梗死：问题、作用及展望

Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of myocardial infarction: existing problems, effects and prospects

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