Ghrelin对生长激素释放、成骨细胞增殖及骨生长的效应

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.32.021

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (32): 5209-5214.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.32.021

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Ghrelin对生长激素释放、成骨细胞增殖及骨生长的效应

陈羽峰，杨惠林，邹俊

(苏州大学附属第一医院骨科，江苏省苏州市 215006)

收稿日期:2017-06-09 出版日期:2017-11-18 发布日期:2017-11-15
通讯作者: 邹俊，博士，副主任医师，苏州大学附属第一医院骨科，江苏省苏州市 215006
作者简介:陈羽峰，男，1991年生，江苏省苏州市人，汉族，苏州大学在读硕士，主要从事脊柱外科方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81572183)

Ghrelin effects on the growth hormone release, osteoblast proliferation and bone growth

Chen Yu-feng, Yang Hui-lin, Zou Jun

(Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu Province, China)

Received:2017-06-09 Online:2017-11-18 Published:2017-11-15
Contact: Zou Jun, M.D., Associate chief physician, Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu Province, China
About author:Chen Yu-feng, Studying for master’s degree, Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu Province, China
Supported by:
the General Project of National Natural Science Foundation of China, No. 81572183

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
Ghrelin：Ghrelin是生长激素促分泌素受体的内源性配体，最早在大鼠的胃部发现，在促进食物摄取、肠运动、睡眠、记忆和行为、葡萄糖和脂质代谢、心血管性能、细胞增殖、免疫应答方面起重要作用。Ghrelin可以促进多种细胞的分化，如心肌细胞、脂肪细胞和成骨细胞，ghrelin可以促进成骨细胞增殖和分化，在骨形成和骨代谢方面起重要作用。
成骨细胞增殖：是成骨作用的最重要指标之一，骨重塑的过程包括骨吸收和骨形成，通过破骨细胞修复受损伤的骨，并有成骨细胞形成新骨，骨形成和再吸收的不平衡导致多种病理状况，例如骨质减少，骨质疏松症和骨软化。在骨形成过程中成骨细胞增殖受多种因素影响，包括生长因子、细胞因子和激素。Ghrelin在骨重塑骨形成中有重要的调节作用。

摘要
背景：骨形成和骨吸收的平衡对维持骨量有重要作用，而内环境的稳定与平衡受多种因素影响，ghrelin作为调控生长激素分泌的主要激素之一，在骨重塑和机体能量代谢的调节中发挥重要作用。
目的：综合分析ghrelin对生长激素释放的作用及其对及成骨细胞增殖、骨生长的影响。
方法：检索PubMed和万方数据库检索1999至2016年有关ghrelin作用机制、ghrelin对成骨细胞增殖和骨代谢、骨重塑影响的相关中英文文献，排除重复文献。
结果与结论：①Ghrelin参与了调节垂体生长激素的释放、调节能量代谢、调节炎症反应及参与骨形成等多种生物学功能；②Ghrelin对成骨细胞的分化增殖有促进作用，并可由软骨细胞分泌，参与骨代谢与生长；③Ghrelin可作为骨骼生长的一个重要靶点，但其作用机制复杂，还有待于进一步进行更深入的研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-9629-4071(邹俊)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, Ghrelin, 成骨细胞, 增殖与分化, 骨重塑, 骨代谢, 骨生长, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: The balance between bone formation and bone resorption plays an important role in maintaining bone mass, and the stability and balance of the internal environment are affected by many factors. Ghrelin, a major hormone that regulates the secretion of growth hormone, plays a critical part in bone remodeling and body energy metabolism.
OBJECTIVE: To investigate the effect of ghrelin on the release of growth hormone and its effect on osteoblast proliferation and bone growth.
METHODS: PubMed and WanFang databases were retrieved for the Chinese and English literature addressing the mechanism of ghrelin and the effects of ghrelin on osteoblast proliferation, bone metabolism and bone remodeling published from 1999 to 2016. The repetitive articles were excluded.
RESULTS AND CONCLUSION: Ghrelin is involved in the regulation of pituitary growth hormone release, energy metabolism, inflammatory response and osteogenesis. Ghrelin can promote the differentiation and proliferation of osteoblasts and can be secreted by chondrocytes, participating in bone metabolism and growth. Ghrelin can be used as an important target of bone growth, but its mechanism is complex and needs to be further studied.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Ghrelin, Osteoblasts, Cell Proliferation, Cell Differentiation, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

陈羽峰，杨惠林，邹俊. Ghrelin对生长激素释放、成骨细胞增殖及骨生长的效应[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(32): 5209-5214.

Chen Yu-feng, Yang Hui-lin, Zou Jun. Ghrelin effects on the growth hormone release, osteoblast proliferation and bone growth[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(32): 5209-5214.

图/表（结果） 2

2.1 Ghrelin与机体各类激素的免疫调节 Ghrelin是生长激素促分泌素受体的内源性配体，是一个有28个氨基酸的肽，其中在3-丝氨酸残基被辛酰化，因此也被称为新型生长激素释放酰化肽。人类ghrelin和鼠ghrelin有2个氨基酸的不同。Ghrelin可以增加人和动物促皮质素、皮质酮以及促进脑下垂体生长激素的分泌(图1)。但ghrelin促进促皮质素、皮质酮分泌的机制还不清楚，有学者研究了ghrelin对促肾上腺皮质激素释放因子和精氨酸加压素，结果显示ghrelin与细胞共培养4 h可以增加精氨酸加压素mRNA的表达，但并未检测到促肾上腺皮质激素释放因子mRNA表达的变化，说明ghrelin主要通过下丘脑精氨酸加压素促进促皮质素的分泌^[9]。也有研究分析了ghrelin对脑下垂体血清生长激素浓度和生长激素mRNA水平的影响，结果显示ghrelin可以增加血清生长激素浓度，ghrelin剂量越大，血清生长激素浓度越高，反之血清生长激素浓度则减少。但ghrelin对血清生长激素浓度的影响随时间而减少，ghrelin对生长激素mRNA水平无影响，也就是说ghrelin可以促进生长激素释放，但不能促进其生长激素合成^[4]。

Ghrelin及其受体表达于多种免疫细胞，可以多种内分泌方式调节免疫细胞的功能。Ghrelin可以改善胸腺功能，抑制炎性细胞因子的产生。在炎性疾病患者中ghrelin的水平升高，这可能是对炎症的一种保护性反应。与此同时，ghrelin还可以通过刺激生长激素分泌间接调节免疫系统的功能。通过调节饮食和体质量等从而改变ghrelin的分泌，这可能成为增强机体免疫功能的一种方法。以往研究最多的是ghrelin的调节生长激素分泌及能量代谢、进胃酸分泌，调节胃肠运动等作用，已经有研究表明葡萄糖对ghrelin合成与分泌有显著的抑制作用^[10-11]。安振梅等^[12]选取10例肥胖的2型糖尿病患者，研究糖负荷和馒头负荷对肥胖和非肥胖的2型糖尿病者血清ghrelin的影响及二者与胰岛素、血糖的关系，结果显示能量摄入相似的情况下，2型糖尿病患者ghrelin对葡萄糖和馒头餐的反应不同；空腹ghrelin与空腹胰岛素负相关、与胰岛素敏感指数正相关。同样有研究显示空腹血糖水平和胰岛素抵抗是导致青少年血ghrelin水平变化的独立危险因素，ghrelin水平降低可能是青少年糖代谢异常的保护因素^[13-16]。脂类对ghrelin的作用比较复杂，有动物实验研究分析表明，脂质灌注诱导了肝脏和外周的胰岛素抵抗，高胰岛素血症，而不是游离脂肪酸，降低了大鼠循环ghrelin水平^[17]。严光等^[18]通过对54例需要禁食的患者进行临床研究发现，血浆ghrelin浓度变化与禁食前患者的脂肪含量有关，体脂含量越高，ghrelin升高出现的时间越晚。同时随着禁食时间的延长，ghrelin的分泌会逐渐增加。提示禁食状态下，ghrelin的分泌变化与禁食前脂肪组织与体质量的比值及禁食时间有关。大量文献证实，胃切除后空腹ghrelin明显上升，对血糖的调控明显改善。推测胰岛素抵抗改善的机制可能与ghrelin的调节有关^[19-21]。同样研究发现一定浓度的ghrelin促进胰岛在高葡萄糖诱导下的胰岛素分泌，经ghrelin预处理24 h后该作用更为显著^[22]。Ghrelin增加大鼠胰岛内前胰岛素原mRNA的表达，促进胰岛素合成。为了解ghrelin缓解胰岛素抵抗的机制，有实验选取骨骼肌细胞作为研究对象，着重研究胰岛素抵抗的骨骼肌细胞质钙离子的变化及ghrelin对钙离子稳态的维持作用，以及其引起的细胞内葡萄糖转运蛋白的变化，结果发现ghrelin可通过影响钙离子改善胰岛素抵抗、加强细胞内葡萄糖转运蛋白的作用。Ghrelin可能是联系内分泌与骨骼生长的重要物质之一^[23]，见表1。

2.2 Ghrelin对成骨细胞增殖、分化的作用骨形成和再吸收的不平衡导致多种病理状况，例如骨质减少、骨质疏松症和骨软化。骨质疏松加速骨丢失，骨重塑从再吸收到基质合成到矿化是一个缓慢的过程，通过破骨细胞(骨吸收)去除老的或损伤的骨，并且随后替换由成骨细胞形成的新骨(骨形成)成骨细胞增殖是成骨作用的最重要指标之一，成骨细胞的形态与其功能状态有关，细胞内富含分泌小泡，可将合成的分泌颗粒将前胶原分子排出，后在细胞表面形成胶原微纤维，再形成骨胶原纤维。新骨形成过程中，成骨细胞活跃，形态丰满而呈多边形，细胞体积较大，呈鳞片状，胞浆丰富，多伪足；骨形成停止，成骨细胞转为静止状态，形态扁平，略呈梭状，碱性磷酸酶反应下降，细胞数量减少。研究成骨细胞增殖及活性变化及其影响因素对于探索原发和继发性骨病的发病机制及药物的疗效观察都有重要意义。

在骨形成过程中成骨细胞增殖受多种因素影响，包括生长因子、细胞因子和激素。肠激素在调节骨稳态和骨代谢中起重要作用，肠激素包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽、胰高糖素样肽1、胰高血糖素样肽2和ghrelin。Ghrelin在多个组织广泛表达并具有多效性。有研究显示，ghrelin受体敲除后大鼠骨量减少，骨形成能力较差，ghrelin可以诱导环磷腺苷效应元件结合蛋白的磷酸化和Runx2的表达，进而加速成骨细胞的分化，调节骨形成(Ma C)。同样有研究分析了ghrelin的对成骨细胞增殖的作用进行了研究，结果显示成骨细胞有ghrelin mRNA表达，并可释放ghrelin，与未分化的成骨细胞相比，ghrelin mRNA表达在分化的成骨细胞中表达较多，最近的研究表明ghrelin对体外培养大鼠成骨细胞增殖有促进作用^[24-26]。为探讨ghrelin对人成骨细胞增殖和分化的影响，廖乐乐等^[27]取正常成人髂前上棘松质骨，分离出成骨细胞并进行原代分离培养，研究表明人成骨细胞可表达ghrelin受体mRNA和Ghrelin受体蛋白。Ghrelin促进人成骨细胞增殖，且呈剂量依赖性，而且可增加碱性磷酸酶的活性并促进骨钙素的分泌，但对人成骨细胞中Runx2蛋白的表达无影响，其研究结果提示，ghrelin能促进人成骨细胞增殖和分化。梁孟波等^[28]以不同浓度唑来膦酸和ghrelin处理成骨细胞，以噻唑蓝法检测其不同浓度和处理时间下细胞增殖情况，研究其最佳作用浓度；并以最佳作用浓度，单独和联合处理成骨细胞，检测成骨细胞在不同时间内碱性磷酸酶活性和骨钙素的表达量，研究成骨细胞的成骨活性，结果发现唑来膦酸和ghrelin对成骨细胞增殖均具有促进作用，其最佳作用浓度分别为10^-¹⁰ mol/L和10^-¹¹ mol/L；该浓度下两者均可提高碱性磷酸酶活性和骨钙素表达量，但两者联合应用时碱性磷酸酶活性差异无显著性意义，骨钙素表达量在作用72 h时差异有显著性意义。Ghrelin可以促进成骨细胞的增殖，可能促进成骨细胞活性^[29-31]。也有研究比较了ghrelin与有不同特征的合成生长激素促分泌素hexarelin (HEXA)对成骨细胞增殖的作用，结果ghrelin和hexarelin均可以显著刺激成骨细胞增殖，ghrelin和hexarelin显著增加碱性磷酸酶和骨钙素产物生成^[31]。

在成骨细胞中已经鉴定到ghrelin及其受体生长激素促分泌素1a，生长激素促分泌素1a位于下丘脑-垂体轴，是G蛋白偶联受体，可以与ghrelin、有肽基或非肽其生长激素促分泌素结合，增加细胞内钙含量，除可以促进生长激素外，还可以影响食物摄取、肠运动、睡眠、记忆和行为、葡萄糖和脂质代谢、心血管性能、细胞增殖、免疫应答。有研究应用RT-PCR和免疫组织化学染色观察了大鼠成骨细胞ghrelin和生长激素促分泌素1a的表达，结果显示ghrelin可以增加成骨样细胞数和DNA合成，并呈剂量依赖性，ghrelin还可增加成骨细胞增殖Runx2、Ⅰ型胶原、碱性磷酸酶和骨保护素等相关标志物的表达，并增加骨密度，因此ghrelin可通过激活其特异性受体而发挥作用^[30]。

Ghrelin在促进破骨细胞形成中有重要作用，ghrelin对成骨细胞的增殖作用受多种信号途径介导，如细胞外信号调节激酶和磷酸肌醇-3激酶、ERK1/2、PI3K/Akt和 STAT3信号通路。Wnt/β-连环蛋白信号在控制骨量中起重要作用，与骨稳态密切相关，Ghrelin可以增加成骨细胞β-连环蛋白的水平及骨保护素表达，而蛋白激酶A GSK-3β磷酸化和失活参与了这一过程。同样有研究显示，ghrelin可以通过激活ERK1/2 MAPK信号促进细胞增殖，抑制细胞增殖过程中肿瘤坏死因子α诱导的细胞凋亡和caspase-3活性^[32]。ghrelin对脊髓损伤有重要的神经保护作用，研究显示ghrelin可以减少苏-羟天冬氨酸诱导的神经损丢失，并可诱导细胞外信号调节激酶1/2，Akt和糖原合酶激酶3β的快速磷酸化，并通过激活丝裂原活化蛋白激酶和PI3K/Akt信号通路发挥神经保护作用^[33]。

骨量低和骨质结构发生退变、破坏，代谢性骨重建异常，导致骨的脆性增加、强度降低，从而容易引起骨折。有报道认为，ghrehn有内分泌和旁分泌作用，它不仅能促进摄食、促进生长激素释放，而且还与骨代谢、骨量有重要关系^[34-36]。叶涛等^[37]采用放射免疫分析法检测探讨绝经前女性血清ghrelin水平与其身体成份骨量、脂肪量、肌肉量的相互关系。研究结果表明绝经前女性血清ghrelin可能影响其全身骨量、肌肉量、体质量。研究发现骨质疏松症患者血清ghrelin含量低于正常人，提示ghrelin可以促进成骨细胞增殖和分化，直接影响骨形成，调节骨代谢^[38]，见表1。Ghrelin含量降低可能是引起骨质疏松症的原因之一，多数临床研究支持ghrelin与骨量、骨密度正相关，ghrelin在体外促进成骨细胞增生、分化及矿化。然而有研究发现骨质疏松症患者血液中ghrelin水平与股骨骨密度、椎骨骨密度间无相关性^[39-40]。Ghrelin与骨密度相关性研究结果表明，此项研究的结果的不一致，可能与因人群数目有限或研究对象不同有关，若想进一步了甲状腺功能异常后骨密度改变与ghrelin之间的明确关系，还需大样本、前瞻性队列研究证实。

2.3 Ghrelin水平与骨生长、骨发育的相关性 Ghrelin在胎儿及新生儿生长发育和能量代谢过程中发挥重要作用，见表1。以往实践及研究表明，在哺乳动物中，骨形成主要有软骨内成骨及膜内成骨两种方式。不同于膜内成骨，软骨内成骨是指在即将形成骨的位置形成软骨雏形，间充质细胞聚集并分化为软骨细胞，随后软骨细胞增殖、肥大分化、凋亡，最终被成骨细胞取代形成骨的过程。软骨内成骨是四肢长骨及躯干、短骨及部分不规则骨的主要骨形成方式，在胚胎发育、长骨生长、骨折修复过程中发挥重要作用。报道指出身高矮小的人体存在长骨软骨生长板的纵向生长障碍，其受胰岛素样生长因子Ⅰ和生长激素等影响^[41]。沈振宇等^[42]研究发现持续小体格幼鼠长骨生长板的改变反映了其生长追赶欠佳状态即存在生长板局部的生长轴受损伴骨的纵向生长障碍，持续小体格幼鼠体内高ghrelin水平并未起到相应的促生长效应，可能存在ghrelin抵抗。然而ghrelin并未直接刺激长骨生长板发育的效应这一结论尚有待于更进一步对ghrelin受体mRNA表达及其受体后通路的研究。

Ghrelin可通过母乳或胎盘传递，也可由胎儿或新生儿自身产生，在不同阶段ghrelin产生的部位不同。在胎儿胃中检测不到ghrelin，出生后三至四周可以检测到ghrelin的表达。近年来研究表明在母乳中能检测到ghrelin，可直接刺激细胞增殖、胎儿骨骼形成，帮助宫内发育迟缓胎儿出生以后的生长追赶，调节早产儿糖代谢和促进早产儿脂肪合成，促进新生儿免疫系统的发育成熟等。胎儿期血循环中ghrelin来源于自身分泌(主要是胰腺，胃分泌较少)和胎盘，既有辛酰基化又有去酰基化Ghrelin存在，可直接刺激细胞增殖、骨生长。脐血ghrelin水平明显高于母血，并与胎盘质量、胰岛素样生长因子1、出生体质量及身长呈负相关。新生儿期ghrelin主要由胃黏膜细胞分泌，新生儿肠内营养物质的摄入促进胃肠ghrelin分泌细胞的成熟和分泌。临床研究显示ghrelin与生长激素-胰岛素样生长因子轴之间相互作用，共同调控生长发育；小于胎龄儿可能存在不同程度的ghrelin抵抗及生长激素-胰岛素样生长因子轴损害，且生后持续存在。这些研究机制均揭示了母体ghrelin能在孕中后期通过刺激细胞的生长来促进胎儿生长发育。

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引言

Ghrelin由Kojima等^[1]于1999年首次报道，是生长激素促分泌素受体的内源性配体。Ghrelin及其受体在体内广泛表达，来源于多种组织细胞，ghrelin最先从胃黏膜细胞分离纯化得到，占全身的20%左右，能作用于脑部的生长激素促分泌素受体，促使生长激素释放，肠道、胰腺、肾脏、胎盘、垂体和下丘脑等组织器官中也有少量的分泌，然后经血液到达大脑，作用于垂体，最后作用于中枢神经系统细胞，ghrelin可以通过生长激素促分泌素受体刺激垂体生长激素的释放。生长激素促分泌素可以激活含有神经肽Y的下丘脑弓状神经元，ghrelin可以增加神经肽Y mRNA的表达，神经肽Y介导并参与ghrelin的相关作用。Ghrelin在血清中主要以辛酰化及去酰化两种分子形式存在，与其受体结合后发挥其生物学效应。Ghrelin基因还可编码合成另一胃肠动力作用相反的肽是obestatin。Obestatin位于胃生长素前体原的76-98片段，是一种与ghrelin源于同一基因的多肽。有研究报道指出Ghrelin与obestatin在摄食、脂肪代谢、消化功能调节及能量代谢方面作用相反，而且在促进生长激素分泌方面作用也不同，二者均与糖脂代谢密切相关^[2-3]。下丘脑、迷走神经、肠神经系统参与了ghrelin对胃肠动力的生理调节作用。早期研究认为，神经性厌食症和胃切除所致继发性骨量减低主要与多种维生素和矿物质吸收不良有关，因此，胃内泌酸腺分泌的ghrelin可能是介导继发性骨质疏松症的候选激素^[4]。骨质疏松症是多种遗传基因、激素及细胞因子共同作用的结果，但这种病理改变的机制仍不清楚。多数临床研究支持ghrelin与骨量、骨密度正相关，ghrelin在体外促进成骨细胞增生、分化及矿化^[5]。

Ghrelin主要由胃肠黏膜的X/A样内分泌细胞分泌，分子质量为3 314 ku，颗粒直径90-150 nm，是由28个氨基酸组成的小分子多肽，结构不同于其他合成的生长激素促分泌剂。人与大鼠的Ghrelin的同源性高达82.9%，两者只有11，12位氨基酸不同，表现出种属间的高度保守性。对ghrelin的组成和结构分析表明，ghrelin 具有独特的分子结构，其第3位丝氨酸残基N端辛酰基化和去N端辛酰基化，且ghrelin的第3位丝氨酸N-辛酰基修饰是其发挥作用的活性中心，对于维持ghrelin的活性是必需的。Ghrelin通过与其特异性受体结合而产生多种生物学效应。大量研究已证实，只有辛酰基化的ghrelin才具有激活ghrelin受体的能力^[6]。Ghrelin与其特异性受体结合后，会产生一系列生物学效应，如促生长激素及其他内分泌激素的释放，这一作用在几种细胞类型中已经得到证实^[7]。Ghrelin通过与下丘脑生长激素促分泌素受体结合而发挥促生长激素分泌效应。Ghrelin在调节生长激素释放等方面发挥重要作用，具有增加摄食及调节能量代谢的作用外，还具有降低血压、调节糖脂代谢、保护心血管等多种生物学效应。近年研究发现，ghrelin可通过体内促进生长激素分泌等内分泌途径对成骨细胞产生间接作用，也可以通过不同信号通路直接作用于细胞而促进细胞分化增殖^[8]。软骨细胞还可通过自身分泌ghrelin而影响细胞代谢。文章根据对目前已积累的研究资料，分析ghrelin对成骨细胞增殖的影响，及其在骨代谢、骨生长中的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

讨论

3 小结 Conclusion

生长激素对骨生长和骨代谢具有重要作用，生长激素可通过激活JAK-STAT信号通路调节胰岛素样生长因子1的表达。生长激素促分泌素是合成肽基和非肽基化合物，可以通过刺激生长激素释放激素释放和抑制生长抑素释放来刺激生长激素的释放。其受体生长激素促分泌素受体，表达定位于垂体和下丘脑，该受体存在一个内源性配体在调节生长激素释放中存在非常重要的作用，生长激素促分泌素受体的内源性配体即ghrelin，ghrelin最早由大鼠的胃分离，存在于胃和肠，ghrelin主要存在于胃底部，在胃底黏膜层中表达最高，ghrelin在肠中低表达，血浆中Ghrelin的表达水平与胃中ghrelin水平相同。ghrelin不仅可以控制生长激素分泌，还可以进行能量调节，研究显示ghrelin可以增加食物摄入，增加体质量，并可增加胃酸分泌，促进胃泌素和胰岛素分泌，诱导孤束核和迷走神经运动背核神经元c-fos的表达，进一步调节胃酸分泌^[2]。

Ghrelin可以促进多种细胞的分化，如心肌细胞、脂肪细胞和成骨细胞。有研究显示，ghrelin可以促进骨髓间充质干细胞的生长，并可使骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化^[5]。Ghrelin可以增加海马神经干细胞的增殖，并显著增加生长激素促分泌素受体1a表达，经特异性受体拮抗剂d-Lys-3-GHRP-6处理，抑制了ghrelin的增殖作用，可以促进通过激活ERK1/2信号通路促进人胚胎干细胞向心肌细胞祖细胞的分化。Ghrelin可调节胚胎干细胞的增殖和分化，并且骨髓间充质干细胞在成软骨分化过程中ghrelin及其受体mRNA水平表达增加，据此很多学者推测ghrelin是一种潜在可调控骨髓间充质干细胞向成骨分化的因子。

Ghrelin是从鼠和人的胃中分离得到的一种生长激素释放激素受体天然的内源性配体，ghrelin的产生和分布是非常广泛的，参与机体能量稳态调节、增加摄食、调节能量代谢、减少能量消耗、免疫应答，并参与炎症过程、促进骨骼生长等作用。近年来随着其生物学作用领域的相关研究的不断深入和发展，ghrelin对成骨细胞的作用逐渐被证明。Ghrelin能促进人成骨细胞增殖和分化，并与骨量密切相关，参与骨代谢及胎儿骨骼形成。

Ghrelin作为骨骼生长的一个重要靶点，其潜在的临床应用前景仍是可观的。Ghrelin与成骨细胞的相互作用机制十分复杂，研究方法的不同产生了不同的研究结果，而探索它们的作用机制对于成骨细胞及骨代谢、骨形成的干预作用亦十分重要，需要进一步的研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Ghrelin对生长激素释放、成骨细胞增殖及骨生长的效应

Ghrelin effects on the growth hormone release, osteoblast proliferation and bone growth

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