高压氧及骨科综合治疗高原地区创伤性不完全脊髓损伤：开放性随机对照临床试验

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.20.024

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (20): 3269-3274.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.20.024

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高压氧及骨科综合治疗高原地区创伤性不完全脊髓损伤：开放性随机对照临床试验

孙晴，鲍剑峰，安玉兰，雷慧，马俊

青海大学附属医院脊柱外科，青海省西宁市 810001

修回日期:2017-04-05 出版日期:2017-07-18 发布日期:2017-07-28
通讯作者: 马俊，副主任医师，青海大学附属医院脊柱外科，青海省西宁市 810001
作者简介:孙晴，女，1972年生，甘肃省人，汉族，2007年青海大学医学院毕业，主管护师，主要从事脊柱外科疾病的防治研究。
基金资助:
青海省卫生和计划生育委员会科研项目

Hyperbaric oxygen therapy and comprehensive orthopedic treatment for incomplete traumatic spinal cord injury on the Qinghai-Tibet Plateau: study protocol for an open-label randomized controlled clinical trial

Sun Qing, Bao Jian-feng, An Yu-lan, Lei Hui, Ma Jun

Department of Spine Surgery, the Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China

Revised:2017-04-05 Online:2017-07-18 Published:2017-07-28
Contact: Ma Jun, Associate chief physician, Department of Spine Surgery, the Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China
About author:Sun Qing, Nurse-in-charge, Department of Spine Surgery, the Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China
Supported by:
the Research Project of Qinghai Provincial Health and Family Planning Commission

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
高压氧：是指在一种超过一个大气压的环境中以呼吸纯氧或高浓度氧治疗缺氧性疾病等多种疾病的方法。
创伤性脊髓损伤：是由旋转、压缩、过伸等物理性创伤造成脊髓神经受损，进而导致瘫痪等症状的严重致残性疾病。

摘要
背景：脊髓损伤后脊髓神经功能因缺血缺氧出现的继发性细胞凋亡是造成脊髓功能难以恢复的主要因素，高原地区因大气压力降低会使患者处于低氧的环境中，对脊髓损伤恢复非常不利，而高压氧能提升组织中氧含量，可能促进患者术后功能的改善。
目的：观察高压氧治疗高原地区创伤性脊髓损伤的效果。
方法：研究为正在中国青海大学附属医院脊柱外科进行的一项前瞻性开放性随机对照临床试验。164例符合标准的高原地区创伤性不完全脊髓损伤患者，随机分为对照组和高压氧组，各82例。对照组采取椎弓根系统内固定及椎板切除减压等常规外科方法治疗，高压氧组在此基础上，采取0.2 MPa高压氧治疗，1次/d，10次为1个疗程，2个疗程中休息5-7 d，持续4个疗程。主要结局指标为治疗结束后以改良Barthel指数比较治疗前的变化值，其可体现患者日常生活活动能力的变化。次要结局指标为以美国脊髓损伤协会分级、感觉评分和运动评分评价治疗前和治疗结束后相关功能的恢复情况。研究方案已于2012年4月经中国青海大学附属医院伦理委员会批准，批准号QHC011K。试验取得患者亲属或法定代理人的书面知情同意。
结果与结论：目前已完成的部分试验结果显示，治疗4个疗程(55-61 d)后高压氧组患者改良巴氏指数、美国脊髓损伤协会触觉、痛觉和运动评分均高于对照组，高压氧组患者和对照组患者美国脊髓损伤协会分级情况差异较大，且高压氧组患者D级和E级所占的比例高于对照组。试验旨在说明高压氧治疗高原地区创伤性不完全脊髓损伤患者的有效性，为高原地区创伤性不完全脊髓损伤患者的高压氧治疗提供临床依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0003-3310-9507(马俊)

关键词: 组织构建, 组织工程, 临床试验, 创伤性脊髓损伤, 高压氧, 高原地区, 改良Barthel指数, 美国脊髓损伤协会分级, 美国脊髓损伤协会感觉评分, 美国脊髓损伤协会运动评分, 前瞻性开放性随机对照临床试验

Abstract:

BACKGROUND: Apoptosis secondary to ischemia and hypoxia is the main cause of spinal cord dysfunction. Because of the decrease in atmospheric pressure, patients living on the Qinghai-Tibet Plateau are in a hypoxic environment, which is very unfavorable for the recovery of spinal cord injury. Hyperbaric oxygen therapy can improve the postoperative function of patients with incomplete spinal cord injury, and its effect is better on the plateau than at normal altitudes.
OBJECTIVE: To observe the effect of hyperbaric oxygen therapy on traumatic spinal cord injury in patients living on the Qinghai–Tibet Plateau.
METHODS: This prospective, open-label, randomized controlled clinical trial was performed at the Department of Spine Surgery, Affiliated Hospital of Qinghai University, China. In total, 164 patients with incomplete traumatic spinal cord injury were equally and randomly assigned to a control group and a hyperbaric oxygen therapy group. Patients in the control group were treated with pedicle screw fixation and decompressive laminectomy. In addition to the surgical treatment performed in the control group, patients in the hyperbaric oxygen group underwent hyperbaric oxygen therapy at 0.2 MPa once a day for four treatment courses. Ten treatment sessions constituted one course, and each course was separated by a 5- to 7-day rest interval. The primary outcome was the modified Barthel index to assess activities of daily living. The secondary outcomes were the American Spinal Injury Association (ASIA) impairment scale grade, sensory score, and motor score. The study protocol was approved by the Ethics Committee of the Affiliated Hospital of Qinghai University, China (Approval number: QHC011K). Written informed consent was provided by a relative or legal representative of each patient after they had indicated that they fully understood the treatment plan.
RESULTS AND CONCLUSION: The partial results demonstrated that after four treatment courses (55-61 days), the modified Barthel index and ASIA tactile, pain, and motor scores were higher in the hyperbaric oxygen group than in the control group. The ASIA grades were significantly different between the hyperbaric oxygen group and control group. The proportion of patients with ASIA grades D and E was higher in the hyperbaric oxygen group than in the control group. In this trial, we aim to determine the efficacy of hyperbaric oxygen therapy on the treatment of incomplete traumatic spinal cord injury in patients living on the plateau and to provide clinical evidence for treating incomplete traumatic spinal cord injury in these patients.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Spinal Cord Injuries, Hyperbaric Oxygenation, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

孙晴，鲍剑峰，安玉兰，雷慧，马俊. 高压氧及骨科综合治疗高原地区创伤性不完全脊髓损伤：开放性随机对照临床试验[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(20): 3269-3274.

Sun Qing, Bao Jian-feng, An Yu-lan, Lei Hui, Ma Jun. Hyperbaric oxygen therapy and comprehensive orthopedic treatment for incomplete traumatic spinal cord injury on the Qinghai-Tibet Plateau: study protocol for an open-label randomized controlled clinical trial[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(20): 3269-3274.

图/表（结果） 1

参考文献

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引言

研究的历史和现状：脊髓损伤是指由于各种原因(如创伤、感染)造成的脊髓神经受损，进而导致瘫痪等症状的严重致残性疾病。目前发达国家脊髓损伤的发生率为每年16-40/百万人^[1-2]，国内脊髓损伤发生率为34.3-60人/百万人^[3-5]。如果损伤平面以下有运动或者知觉保留的都属于不完全性损伤。脊髓损伤常由旋转、压缩、过伸等物理性创伤造成^[6]，而这种类型的脊髓损伤又称为创伤性脊髓损伤。目前对于由于物理性创伤造成的运动或者知觉保留的脊髓损伤，即创伤性不完全脊髓损伤的治疗方法较多，但预后效果均欠佳^[7]。

高压氧是一种超过一个大气压的环境中以呼吸纯氧或高浓度氧治疗缺氧性疾病的方法^[8]。由于研究发现脊髓损伤后出现的组织水肿、神经元坏死、血脊髓屏障障碍等继发性损伤均与炎症因子大量生成有关^[9-10]，而高压氧可有效抑制炎症因子的生成，并可促进神经元修复再生^[11-13]。同时高压氧还具有缓解缺氧，保护损伤周围组织，减轻脊髓损伤区域线粒体功能障碍，缩小出血面积，减轻水肿等作用^[8^，^11-13]。临床上以高压氧治疗创伤性脊髓损伤的历史悠久。Holbach等^[14]首先发现高压氧治疗可改善患者创伤性脊髓损伤术后功能障碍。近年来也有多项临床研究关注高压氧治疗创伤性脊髓损伤，且患者神经功能恢复效果良好^[15-16]。由于高原地区大气压力较低，环境中氧气含量较平原地区少^[17-18]，而脊髓损伤后脊髓神经功能因缺血缺氧出现的继发性凋亡是造成脊髓功能难以恢复的主要因素，因而通过高压氧治疗可增加物理溶解氧，便于不完全脊髓神经功能的恢复^[19]，因此高压氧治疗在高原地区相对于平原地区有更高的治疗价值。

试验设计的主要目的：作者拟通过对中国高原地区不完全脊髓损伤患者进行0.2 MPa高压氧结合常规椎弓根系统内固定及椎板切除减压治疗，观察治疗前后患者改良Barthel指数、美国脊髓损伤协会分级、感觉和运动评分的变化，探索高压氧治疗对于高原地区不完全脊髓损伤的效果。

区别于其他试验及文章的重要特点：虽然目前存在多项以高压氧治疗脊髓损伤的临床研究^[16]，但仍缺乏大样本前瞻性随机对照临床试验，且尚无研究者关注高原环境下这种治疗方法的效果，同时作者也关注到北美临床注册中心和中国临床试验注册中心尚无高压氧治疗不完全脊髓损伤的临床项目。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 试验设计 前瞻性开放性随机对照临床试验。

1.2 试验完成地点 2012年5月完成试验设计，2012年6月开始进行患者招募，2017年12月完成数据分析。试验正在中国青海大学附属医院脊柱外科进行。

1.3 试验设计执行流程 试验于2012年6月至2016年2月招募高原地区创伤性不完全脊髓损伤患者，按纳入及排除标准筛选后，将纳入的创伤性不完全脊髓损伤患者164例随机分为对照组和高压氧组，各82例。对照组采取椎弓根系统内固定及椎板切除减压等常规外科治疗方法，高压氧组在此基础上，采取0.2 MPa高压氧治疗，1次/d，10次为1个疗程，2个疗程中休息5-7 d，持续4个疗程。

主要结局指标：评价患者日常生活活动能力变化的治疗4个疗程后改良Barthel指数与治疗前比较的变化值。

次要结局指标：美国脊髓损伤协会分级、美国脊髓损伤协会感觉评分和美国脊髓损伤协会运动评分。试验流程见图1。

1.4 受试对象 收集中国青海大学附属医院脊柱外科收治的高原地区不完全脊髓损伤患者。

纳入标准：符合以下所有标准患者。

(1)入院后以肛诊评价患者的脊髓损伤为不完全性损伤(挫裂伤)，诊断符合美国脊髓损伤学会发布的《脊髓损伤神经学分类国际标准》^[20]；

(2)经CT、X射线或MRI确诊为脊髓损伤^[21-23]；

(3)脊柱部位存在明确的外伤；

(4)脊柱损伤节段以下存在不同程度的运动、感觉以及括约肌功能障碍；

(5)患者生活在高原地区至少2年；

(6)年龄≥18岁，性别不限。

排除标准：符合其中一项即被排除。

(1)合并脑外伤、胸腹腔脏器复合伤，生命体征不稳或意识障碍者；

(2)凝血功能障碍者；

(3)患有高血压、心脏病、糖尿病、脑卒中、脑损伤及神经系统性疾病者；

(4)既往有腰椎手术、外伤史，腰椎骨折、感染、肿瘤、重度骨质疏松症者；

(5)伴有神经疼痛、肢体痉挛、关节周围异位骨化等影响神经功能检测的并发症者；

(6)合并其他导致不能进行神经功能检查者；

(7)参与其他临床试验者。

撤出标准：符合其中一项即被撤出。

(1)试验过程中，受试者发生了影响疗效和安全性判断的合并症或并发症以及影响结果的疾病者；

(2)为加速疗效，合并使用其他疗法或药物而无法判定疗效者。

1.5 样本量 根据作者预试验结果^[19]，采用常规治疗患者的改良Barthel指数增加32分，而联合高压氧治疗后患者的改良Barthel指数增加48分，改良Barthel指数变动的标准差为40，在α=0.05，检验效能1-β=0.8的条件下，经PASS11计算得出样本量为78例。按脱落率20%计算，每组应纳入患者94例，共188例。由于研究时间及经费所限，试验仅纳入162例，每组82例。样本量结果分析计算执行意向分析原则。

1.6 基线分析 所有患者于入组前进行基线资料收集，具体项目见表1。

1.7 随机分组与盲法 按入院时间对患者进行编号。由一名不知情的统计师按照随机数字表法对患者进行编组：从随机数字表中任意一个数开始，沿同一方向顺序依次给每个患者一个随机数字。单数为对照组，双数为高压氧组。患者、医师及评价者对分组知情。

1.8 干预 2组患者在采用相同的药物及康复理疗的基础上，分别采取常规外科方法治疗以及常规外科方法联合高压氧治疗。

对照组：患者行椎弓根系统内固定及椎板切除减压。患者腹部悬空，俯卧位，在C型臂X射线机(南京恒瑞医疗科技有限公司)下对损伤部位进行精确定位，行2%利多卡因局部麻醉。取后正中切口，依次显露椎板及关节突，置入椎弓根螺钉。安装固定Tulip PEEK半刚性棒脊柱内固定系统(山东威高骨科材料有限公司)。C型臂X射线机正位透视下选择穿刺点，穿刺点位于棘突旁2.0-3.0 cm横突上缘上关节突外侧椎弓根外侧壁处，穿刺针(深圳市英菲尼奥科技有限公司)与人体矢状面呈20°夹角，手术过程中采用双向透视观察穿刺方向，并根据进针深度确定穿刺是否抵达骨皮质，当穿刺针未超过椎弓根时，针尖应位于椎弓根透视影内。穿刺到位后依次置入导针、扩张管及工作套管，置入球囊扩张系统扩张，取出球囊，在C型臂X射线机注入骨水泥(雷德睦华医药科技(北京)有限公司)，并观察骨水泥扩散方向，待骨水泥溢出椎体时，旋转套管及穿刺针，防止骨水泥扩散。

高压氧组：在对照组常规治疗方法的基础上，予高压氧治疗。采用烟台高压氧舱厂提供 GY3078/0.3-2D多人纯氧舱。高压氧治疗期间保持压力0.2 MPa，加压时间20 min，持续吸氧时间60 min，中间休息10 min呼吸舱内空气，经30 min减至常压出舱，1次/d，10次为1个疗程，2个疗程中休息5-7 d，持续治疗4个疗程。

1.9 结局指标 治疗前及治疗后进行评价。

1.9.1 主要结局指标 治疗4个疗程后以改良Barthel指数(modified Barthel index，MBI)评价患者与治疗前的差值。

Barthel指数是于1965年由美国Mshoney和Barthel建立的，在1989年时由加拿大Shah等进行改良，主要评价日常生活活动能力情况，因而可用于评价脊髓损伤患者康复效果。Barthel指数包括进食、洗澡、修饰、穿衣、便控制、尿控制、用厕、床椅转移、平地行走、上下楼梯10项内容，满分为100分，分数越低代表功能障碍越严重^[24]。

1.9.2 次要结局指标

? 以美国脊髓损伤协会(ASIA)分级评价患者治疗前和治疗4个疗程后脊髓神经功能恢复情况：

ASIA是1982年由美国脊髓损伤协会制定的一种脊髓损伤神经功能评定标准，分为A-E级。其中A级为完全性损伤，骶段S₄_-5无任何运动及感觉功能保留；B级为感觉不完全损伤，神经平面以下，包括骶段S₄_-5存在感觉功能，但无任何运动功能；C级为运动不完全损伤，神经平面以下有运动功能保留，一半以上的关键肌肌力<3级；D级为运动不完全损伤，神经平面以下有运动功能保留，一半以上的关键肌肌力≥ 3级；E级为感觉和运动功能正常^[25]。在本次试验中，将D-E级认定为有用恢复。

? 以美国脊髓损伤协会感觉评分评价患者治疗前和治疗4个疗程后感觉功能情况：

检查身体两侧各28个皮区关键点，每个关键点检查针刺觉和轻触觉两种感觉，双侧总分112分。每个检查点每种感觉评价标准为缺失(0分)，障碍(1分)，正常(2分)^[26]；

以美国脊髓损伤协会运动评分评价患者治疗前和治疗4个疗程后运动功能情况：

检查患者身体两侧屈肘、伸腕、伸肘、屈指、手指外展、屈髋、伸膝、踝背屈、伸趾、踝跖屈肌群，总分100分。每侧肌群的评价标准为完全瘫痪(0分)，可看见或可触及肌肉收缩(1分)，无地心引力下主动全关节范围活动(2分)，对抗地心引力下主动全关节范围活动(3分)，中度抗阻下主动全关节范围活动(4分)，正常肌力(5分)^[27]。

主要及次要结局指标的检测时间，见表2。

1.10 数据管理 由临床研究人员准确、完整、及时填写临床试验观察表。专业人员应用计算机，以双重录入的形式转化为电子版文件。核对文件的数据，由主要研究者对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。所有相关数据资料均由青海大学附属医院保存。数据由专业统计人员进行统计分析。出版数据将公开发布于www.figshare.com。

1.11 统计学分析 采用SPSS 22.0软件(IBM，Armonk，NY，USA)进行统计学分析处理，计量资料以x(_)±s表示，先进行正态性检验和方差齐性检验，对于正态齐方差数据采用单因素方差分析进行比较，如不符合正态分布，采用Wilcoxon两样本秩和检验法进行比较。等级资料采用秩和检验，P < 0.05为差异有显著性意义。结果采取意向性分析。

1.12 保密原则 临床试验观察表以及知情同意书等任何申办方提供的资料，必须要单独保密保存，任何非授权内研究者外的人员均不得接触。

1.13 伦理说明 ①临床试验方案经中国青海大学附属医院伦理委员会批准，批准号为QHC011K；②研究的实施符合《赫尔辛基宣言》和医院对人体研究的相关伦理要求；③文章的撰写与编辑修改后文章遵守了《临床试验方案规范指南》(SPIRIT指南)；④该临床试验方案于2017-04-08在北美临床试验注册中心注册，注册号为NCT03112941；⑤所有患者亲属或法定代理人对实验过程完全知情同意，并在充分了解本治疗方案的前提下签署“知情同意书”。

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讨论

3.1 试验的意义 脊髓损伤不仅会给患者本人带来身体和心理的严重伤害，还会对整个社会造成巨大的经济负担。针对脊髓损伤的预防、治疗和康复已成为当今医学界的一大课题。高压氧治疗可能机制为：抑制细胞凋亡。多数学者认为，高压氧可抑制创伤性脊髓损伤后的细胞凋亡^[28-29]。刘芳等^[30]发现，高压氧可能通过下调Fas/Fasl，继而减少Caspase-3表达，最终抑制细胞凋亡。促进脊髓再生和修复。王钢等^[31]指出，高压氧可增强损伤脊髓组织生长相关蛋白43mRNA表达水平，促进损伤脊髓神经元再生和修复，对创伤性脊髓损伤起保护作用。中国青海地区地处青藏高原的东北部，具有低压缺氧的特点，对创伤性脊髓损伤的修复存在不利影响^[19]，而高压氧的治疗针对了本地区的环境特点，有助于促进创伤性脊髓损伤的修复。这将为高原地区不完全脊髓损伤的治疗提供新的方法。

3.2 试验设计的优势和局限性 高压氧治疗脊髓损伤始于20世纪70年代^[14]，其能缓解组织水肿，提高血氧分压，改善血液微循环^[9-10]。试验首次对高原地区脊髓损伤进行高压氧的效果进行前瞻性开放性随机对照研究，其结果将为高原地区不完全脊髓损伤的治疗提供试验基础。

脊髓休克指急性脊髓疾病早期，脊髓暂时丧失反射活动的能力而进入无反应状态的现象，一般持续三四周，个别甚至超过6个月，这个时期逐渐出现上运动神经元性瘫痪，表现肌张力增高，腱反射亢进，病理反射阳性及反射性尿失禁等现象^[32]。由于试验中4个疗程的高压氧治疗共耗费55-61 d，且根据作者目前已完成的试验结果显示，所有患者在手术治疗2周左右可以解除脊髓休克期，因而脊髓休克期不会影响试验的结果。

由于试验仅观察进行4个疗程治疗后的创伤性不完全脊髓损伤患者恢复的效果，未进行长期随访观察，因而对于高压氧治疗创伤性不完全脊髓损伤的远期效果有待于进一步研究。

3.3 试验贡献的证据 试验将为高压氧综合治疗促进高原地区创伤性不完全脊髓损伤恢复提供试验证据，为临床高压氧治疗的应用提供支持。

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高压氧及骨科综合治疗高原地区创伤性不完全脊髓损伤：开放性随机对照临床试验

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[7]	张通, 蔡金池, 袁志发, 赵海燕, 韩兴文, 王文己. 基于透明质酸的复合水凝胶修复骨关节炎软骨损伤：应用与机制[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(4): 617-625.
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[10]	何云影, 李玲婕, 张舒淇, 李雨舟, 杨生, 季平. 聚丙烯酸/琼脂糖三维培养构建细胞球的方法[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(4): 553-559.
[11]	何冠宇, 徐宝山, 杜立龙, 张同星, 霍振鑫, 申力. 天然丝素蛋白构建仿生取向微通道纤维环支架[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(4): 560-566.
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[14]	黄波, 陈明学, 彭礼庆, 罗旭江, 李获, 王皓, 田沁玉, 鲁晓波, 刘舒云, 郭全义. 可注射性甲基丙烯酸酐改性明胶/软骨源性基质微粒复合水凝胶支架的制备及生物相容性[J]. 中国组织工程研究, 2022, 10(16): 2600-2606.
[15]	李璇, 孙一民, 李龙飙, 王振铭, 杨静, 汪成林, 叶玲. 纳米改性聚己内酯微球的构建及对牙髓细胞的生物学效应[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(10): 1530-1536.