可降解AZ31镁合金支架在兔腹主动脉内的降解时间和降解效果

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.30.007

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
可降解支架：是一种特殊的支架类型，在植入后的一段时间内，可使狭窄血管得到机械性支撑，防止再狭窄，随后支架即缓慢降解，并完全被组织吸收，血管结构以及舒缩功能完全恢复至自然状态。
腹主动脉：是人体的大动脉，直接延续于发自左心室的主动脉、胸主动脉，沿脊柱左侧下行，主要负责腹腔脏器和腹壁的血液供应。

背景：临床对各种心血管疾病进行治疗的过程中，支架植入是一种常用的治疗方式，可降解AZ31镁合金支架是一种新型的可降解支架，但关于植入机体之后的降解时间以及降解效果等，尚缺乏详细的研究和报道。
目的：观察可降解AZ31镁合金支架在兔主动脉内的降解时间和降解效果。
方法：纳入20只新西兰大白兔，在其腹主动脉内植入20枚可降解AZ31镁合金血管支架。植入后对动物的大体情况等进行观察，并分别于植入后1，2，3，4个月进行组织观察和X射线观察，于显微镜下观察各支架剩余支杆数目，了解植入支架的降解情况。
结果与结论：①X射线观察：可降解AZ31镁合金植入后1个月支架形态完整，植入后2个月支架出现支杆部分降解的情况，失去支撑作用，植入后3个月支架支杆大部分被降解，植入后4个月支架完全被降解；②支架降解速率：植入后1，2，3，4个月，降解率整体呈现出不断上升的趋势，与X射线检查结果一致；③支架剩余支杆数目：植入后1，2，3个月的支架支杆剩余数与时间有相关性(r = -0.943，P < 0.05)；④支架降解时间：经计算数据直线回归方程斜率为-0.12，进行回归直线计算后可得支架完全降解需要耗费的时间为105 d；⑤结果表明：可降解AZ31镁合金支架在植入兔主动脉之后，会随着时间的推移逐渐发生降解。植入后不同时间的支架支杆剩余数与时间之间呈负相关关系，支架植入之后，每天平均降解支架支杆0.12个，支架完全降解需要耗费的时间为105 d。

ORCID: 0000-0002-3174-0584(张小青)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 可降解吸收材料, 支架治疗, 心血管支架, 可降解材料, 可降解支架, 镁合金支架, 主动脉, 降解时间, 降解效果

Abstract:

BACKGROUND: Stent implantation is a common treatment for various cardiovascular diseases. Biodegradable AZ31 magnesium alloy stent is a new kind of biodegradable stent, but its degradation time and effect are still rarely reported.
OBJECTIVE: To investigate the degradation time and effect of AZ31 magnesium alloy stent in the rabbit aorta.
METHODS: Twenty New Zealand white rabbits were subjected to implantation of biodegradable AZ31 magnesium alloy stents into the abdominal aorta. After implantation, the animals were grossly observed, and five animals were sacrificed under anesthesia at 1, 2, 3 and 4 months respectively for X-ray and histological observations. The number of residual struts was calculated under microscope.
RESULTS AND CONCLUSION: X-ray findings showed that the implanted stent was found to be in complete form at 1 month after implantation, and its degradation was elicited at 2 months, indicating the stent lost its supporting role gradually. The stent was degraded mostly at 3 months and degraded completely at 4 months. After implantation, the degradation rate of the stent was increased over time, which was confirmed by the X-ray findings. The number of residual struts was correlated with the time of degradation (r=-0.943, P < 0.05). The slope of the linear regression equation was -0.12, based on which, the total time of the stent degradation was calculated to be 105 days. These results show that the AZ31 magnesium alloy stent implanted in the rabbit aorta is gradually degraded with time, and the number of its residual struts exhibits an association with the degradation time. Given that the average number of degraded struts per day is 0.12, the complete stent is expected to be degraded within 105 days after implantation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Biocompatible Materials, Aorta, Magnesium, Alloys, Stents, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张小青，李鑫. 可降解AZ31镁合金支架在兔腹主动脉内的降解时间和降解效果[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(30): 4456-4462.

Zhang Xiao-qing, Li Xin. Biodegradable AZ31 magnesium alloy stent in rabbit aorta: degradation time and effect[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(30): 4456-4462.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析纳入实验的20只新西兰大白兔均进入最终的结果分析，未出现中途死亡现象，无脱落。

2.2 植入后兔一般情况植入后兔均正常饮食和活动，未出现进食不佳、体质量下降等。整个观察过程中，所有兔一般情况良好，未出现死亡等情况。

2.3 组织病理学观察腹部主动脉病理学观察显示，植入后1个月可观察到少量炎症细胞浸润，植入后2个月残留极少量炎症细胞浸润，植入后3，4个月，均未发现明显的内膜增生以及炎性细胞浸润现象，且无血栓形成，见图2。

2.4 植入后不同时间支架降解情况分析 X射线观察结果显示，植入后1个月可降解AZ31镁合金支架处于完整的形态，且完全扩张；植入后2个月镁合金支架出现支杆部分降解的情况，失去支撑作用；植入后3个月镁合金支架支杆大部分被降解；植入后4个月镁合金支架完全被降解，见图3。

植入后1，2，3，4个月降解率分别为(2.35±0.05)%，(43.35±10.25)%，(79.29±20.18)%和100%，整体呈现出不断上升的趋势。

2.5 支架降解趋势回归分析植入后1个月随访，支架支杆剩余数分别为15.12，10.23，9.15；2个月支架支杆剩余数分别为9.25，7.23，8.80；3个月支架支杆剩余数分别为3.25，2.12，2.05；4个月无剩余支杆。

对植入后1，2，3个月的支架支杆剩余数与时间进行相关性分析发现植入后不同时间的支架支杆剩余数与时间之间呈负相关关系(r=-0.943，P < 0.05)。经计算数据直线回归方程斜率为-0.12，表明支架植入之后，每日平均降解支架支杆0.12个。随后进行回归直线计算，可得支架完全降解需要耗费的时间为105 d。

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引言

心脑血管疾病是一种常见的疾病，具有病情凶险、发病率高等特点，对人体的危害极大。临床对各种心血管疾病进行治疗的过程中，支架植入是常用的方法^[1]。临床可选择的支架类型有很多，包括金属支架和可降解支架等^[2]。

金属支架容易导致各种不良后果的出现，可降解支架则具有显著的应用优势。吴卫等^[3]报道，可降解镁合金支架可以有效改善商用裸支架和药物洗脱支架的长期治疗效果。首先，在进入机体之后，可降解支架可以随着时间的推移逐渐被降解，之后可保证血管恢复正常的收缩功能，以免出现血管再狭窄的情况^[4]。其次，使用可降解支架进行植入治疗，可以对普通支架置植入之后消失的血管动力予以有效的重建^[5]。另外，可降解支架还可以实现对同一病变部位的多次介入干预^[6]。可降解支架材料可以选择不同的类型，其中，镁合金作为一种最轻的金属材料，已经在国防、3C产品等各个领域上得到了广泛应用。由于镁合金具有腐蚀特性，腐蚀电位低^[7]，而体内环境含有氯离子，因此在置入之后可以发生腐蚀，并缓慢降解，且相应的腐蚀产物对生物体无毒害作用，顺应生物应用材料的发展趋势。

以往有学者对新型可降解镁合金胆道支架的体外降解规律及力学性能进行了分析^[8]，并指出AZ31B镁合金胆道支架经过表面微弧氧化处理后，可以保持适宜的降解速度，可以很好的满足临床对胆道支架降解时间的要求。但是，关于可降解镁合金支架植入主动脉之后的降解时间以及降解效果等，相关报道较少。

实验以此分析可降解AZ31镁合金支架在兔主动脉内的降解时间和降解效果，并分析其对局部血管所产生的影响。

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材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2012年5月至2015年7月在天津市第四医院实验室完成。

1.3 材料

实验动物：纳入20只新西兰大白兔，体质量1.5- 2.0 kg，由解放军第二军医大学长海医院动物中心提供，许可证号：SCXK(沪)2015-0014。

支架材料：实验过程中所使用的可降解AZ31镁合金支架均由中科院金属研究所提供，支架尺寸： 15 mm×3 mm，基材表面经抛光及化学防护处理，具有良好的可降解性以及植入安全性、抗氧化性，且具有良好的立体结构和金属支架强度(图1)。

.4 实验方法

1.4.1 支架植入利用氯丙嗪和戊巴比妥对兔进行静脉麻醉。待达到麻醉效果之后进行气管插管，于直视条件下切开皮肤，逐层分离，暴露右颈总动脉之后，插入动脉鞘，然后从鞘管按照150 U/kg的标准进行肝素钠注射。

在X射线透视条件下，经颈总动脉，将引导管插至动物腹部主动脉，注射对比剂，注射速度2 mL/s，并进行相应的腹部主动脉造影。造影结束之后，经导管注入肝素进行抗凝处理，然后利用导丝引导植入可降解AZ31镁合金支架。

植入结束之后再次进行造影，达到理想植入效果之后将动脉鞘拔出，对动物右颈总动脉进行结扎，妥善缝合穿刺点，并利用青霉素对切口进行外敷，之后缝合皮肤，并进行覆盖，共在兔腹主动脉内植入20枚可降解AZ31镁合金血管支架。

1.4.2 植入后处理植入后对兔进行常规饲喂，给予动物每日口服阿司匹林，密切观察动物的表现情况。

1.4.3 组织标本制备分别于植入后1，2，3，4个月每个时间点分别麻醉后处死5只兔，即刻获得动物腹部主动脉标本，利用40 g/L甲醛溶液固定24 h，对支架段血管进行检查，了解支架大体表现，并进行称质量，按照支架的降解失重来评价降解率。称质量结束后将标本置于硝酸中，对支架予以溶解。

1.4.4 支架降解情况分析对标本进行常规石蜡包埋切片，利用苏木精-伊红进行染色并置于显微镜下进行观察，于显微镜下对溶解之后支架支杆所遗留的空洞个数进行观察和计数，计算平均值，将其作为各支架剩余支杆数目。

1.5 主要观察指标植入后对动物的一般情况等进行观察，X射线检查和组织切片观察，了解植入支架的降解情况。制备组织标本，利用苏木精-伊红进行染色并置于显微镜下进行观察，了解组织形态学和组织病理学情况。

1.6 统计学分析计量资料用x(_)±s表示，对实验过程中获得的数据进行直线回归分析，对可降解AZ31镁合金支架在兔腹主动脉中完全降解所耗费的时间进行估算。对植入后支架支杆剩余数与时间进行相关性分析，计算相关系数r，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

心血管疾病已经成为威胁人类健康和生命的重大疾病之一，冠脉支架是常用的介入治疗方法。支架具有网状结构，在具体的介入治疗过程中，可以利用导管，将各种材料制成的支架送入发生病变的血管之中，并将其放置在出现狭窄的位置上。然后，利用支架自身的支撑作用对狭窄部位予以支撑，通过扩张方式，实现动脉通畅，达到治疗疾病的目的。但是，在血管支架植入治疗之后，再狭窄仍具有20%的复发率^[9]。因此，预防支架植入再狭窄已成为临床支架介入治疗的巨大挑战^[10]。临床使用各种支架的时候，需要对其相应的降解时间予以综合考虑^[11]。

分析介入治疗之后出现再狭窄的原因，是因为脂肪沉淀物的再次堆积或者是动脉血管壁伤口处组织细胞的过度生长。介入手术过程中，会对血管内皮细胞产生不同程度的损伤，导致其完整性遭到破坏。并由此导致血管内膜增生过多，以及血管重塑等情况的出现。于是，血管弹性出现回缩，导致植入后再狭窄的出现^[12-16]。而且，脱落的内皮剥落还会导致局部出现炎性反应或者血栓形成，血管平滑肌细胞会发生迁移，向着内膜进行移动。在具体的移动过程中，血管壁会出现大量基质沉积的情况，包括各种多糖和以及胶原和纤维连接蛋白等，导致血管再狭窄的发生^[17-20]。

血管重塑指的是受损的动脉血管壁随着时间的变化在结构形态，以及厚薄程度方面所表现出的改变情况。导致血管功能失衡及损伤修复异常情况的出现，继而引起血管重构^[21]。血管负性重塑以及内膜增生肥厚会导致血管成形植入后出现再狭窄的出现，因此，血管重塑时间会对可降解支架发挥作用的有效时间产生影响^[22-25]。

马晓静等^[26]对63例接受支架置入治疗，且植入后后出现胸痛的冠心病患者进行研究，通过冠状动脉造影和比较分析发现，患者在接受支架介入治疗植入后复查时的病变近端参考血管直径变化情况和病变血管最小腔直径变化情况之间呈现出正相关的关系，并指出在接受支架置入治疗之后，病变近端参考血管会出现不同程度的血管重塑，并与病变血管最小腔直径的改变之间存在十分密切的联系。因此，临床要注意对植入后血管重塑情况予以关注^[27]。相比常规支架，可降解支架可在植入机体之后对出现狭窄的血管提供暂时性的有效支撑。随后可以随着时间的延长在最短的时间内逐渐被降解，避免出现支架长期留存对血管造成的不良影响^[28-30]。为此，对于支架在机体内的具体支撑作用时间以及降解时间等进行分析至关重要。Erbel等^[31]通过多中心随机前瞻性研究，对63例新发单支冠脉病变患者进行冠状动脉可降解镁支架植入治疗。植入后随访发现，血管狭窄率从之前的61.5%显著下降为12.65%。植入后4个月进行造影复查发现，狭窄部位的管腔直径出现增大的情况，增加了17%。缺血驱动靶血管重建率为23.8%，植入后12个月随访，可达到45%。随访过程中经血管内超声检查，可见仅存少量支架残存的情况，内膜良好覆盖，且随访期间患者均未出现亚急性或迟发血栓形成、心肌梗死、死亡等，因此，学者认为复性重塑以及内膜增生是导致血管出现再狭窄的原因。

现如今，临床治疗过程中可降解镁合金支架的应用十分广泛^[32-41]。镁合金具的腐蚀电位很低，而体内环境富含氯离子，可降解镁合金支架在置入机体之后，便很容易发生腐蚀。并随着时间的推移，逐渐以缓慢腐蚀的方式得到降解。而降解过程中所产生的各种产物也安全无害的，不会对生物体产生任何毒害，且可以通过政策的机体代谢途径排出体外谢^[42]。

闫世新^[43]建立动物模型，并利用可降解镁合金AZ31支架对犬髂动脉进行置入治疗，植入后观察发现，支架置入后会对动物的动脉内膜产生一定的刺激作用，导致一定的内膜反应性增生现象的出现，内膜厚度出现显著的增加；但是支架并不会对动物的静脉血离子水平产生明显的影响，也不会导致全身性毒性反应以及血管异常钙化等情况的出现。在植入初期，可降解镁合金支架可以对发生病变的血管部位予以支撑，从而避免出现血管负性重构的现象；随后，则可以随着时间的逐渐推移，在病变血管周围环境不断发生改善以及血管结构重塑的完成，逐渐发生腐蚀直至完全降解。

关于可降解镁合金支架的降解时间和效果等，以往众多学者都进行了相关的研究。Zartner等^[44]利用可降解镁合金支架对1例患先天性心脏病早产女婴进行植入治疗，将支架植入患者的左肺动脉中。植入后随访发现，患者左肺灌注情况恢复至正常水平，植入后4个月内镁合金支架得到全部降解，且患者未出现任何不良反应。Slottow等^[45]构建动物模型，在家猪冠状动脉中植入镁合金支架植，并在术前和植入后28 d、植入后3个月进行造影检查和光学相干断层成像检测，了解相应的影像学变化情况。

实验结果显示，经造影可见支架丝未出现明显的降解情况，但经光学相干断层成像检查可见支架丝出现降解，植入时支架丝为(0.240±0.032) mm，在植入后28 d时，出现了明显的降解。实验还通过病理切片检查发现，镁合金支架丝出现了明显的降解现象，且在支架丝周围未出现组织明显增生的情况，并指出在动物血管内镁合金支架具有良好的生物相容性以及降解性能。实验经病理学观察发现，植入后1个月可观察到少量炎症细胞浸润，植入后2个月残留极少量炎症细胞浸润，植入后3，4个月，均未发现明显的内膜增生以及炎性细胞浸润现象，且无血栓形成。结果表明实验过程中所示用的支架具有良好的生物相容性。

实验结果还显示，植入后1个月进行观察，可见可降解AZ31镁合金支架处于完整的形态，且完全扩张；植入后2个月见观察，可见可降解AZ31镁合金支架出现支杆部分降解的情况，失去支撑作用；植入后3个月观察，可见可降解AZ31镁合金支架支杆大部分被降解；植入后4个月观察，可见可降解AZ31镁合金支架完全被降解。对植入后不同时间的支架降解速率进行统计，可得植入后1，2，3，4个月降解率整体呈现出不断上升的趋势，与X射线检查结果一致。上述结果表明，随着时间的推移，植入动物腹部主动脉的支架逐渐发生了降解。此次实验经支架降解趋势回归分析还发现，植入后 1个月随访，支架支杆剩余数分别为15.12，10.23，9.15；2个月支架支杆剩余数分别为9.25，7.23，8.80；3个月支架支杆剩余数分别为3.25，2.12，2.05；4个月无剩余支杆。经计算数据直线回归方程斜率为-0.12，进行回归直线计算，可得支架完全降解需要耗费的时间为105 d。上述结果表明，植入后不同时间的支架支杆剩余数与时间之间呈负相关关系，支架植入之后，每天平均降解支架支杆0.12个，支架完全降解需要耗费的时间为105 d，与李海伟等^[46]学者的报道结果基本一致。

但是，实验过程中，受到研究时间以及实际条件等因素的影响，所纳入研究的病例总数十分有限，相应的观察指标等也较少，所获得的相关的结果以及结论等均有可能存在一定的不足之处。为此，进一步结果，还有待在今后的研究中通过增加观察指标、不断扩大样本容量、延长观察时间等方式予以探讨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程