猫视乳头三维模型重建及有限元分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.18.020

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (18): 2717-2724.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.18.020

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猫视乳头三维模型重建及有限元分析

高伟^1，2，杨昱童¹，张诗瑶¹，张昆亚^1，2，刘志成^1，2，钱秀清^1，2

1首都医科大学生物医学工程学院，北京市 100069；2临床生物力学应用基础研究北京市重点实验室，北京市 100069

收稿日期:2016-03-08 出版日期:2016-04-29 发布日期:2016-04-29
通讯作者: 钱秀清，博士，副教授，首都医科大学生物医学工程学院，北京市 100069; 临床生物力学应用基础研究北京市重点实验室，北京市 100069
作者简介:高伟，男，1986年生，河北省邯郸市人，汉族，首都医科大学在读硕士，主要从事眼生物力学方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(11102123，31570952)；北京市自然科学基金(7142024)

Three-dimensional reconstruction and finite element analysis of the optic nerve head of a cat

Gao Wei^{1, 2}, Yang Yu-tong¹, Zhang Shi-yao¹, Zhang Kun-ya^{1, 2}, Liu Zhi-cheng^{1, 2}, Qian Xiu-qing^{1, 2}

1School of Biomedical Engineering, Capital Medical University, Beijing 100069, China; 2Beijing Key Laboratory of Fundamental Research on Biomechanics in Clinical Application, Beijing 100069, China

Received:2016-03-08 Online:2016-04-29 Published:2016-04-29
Contact: Qian Xiu-qing, M.D., Associate professor, School of Biomedical Engineering, Capital Medical University, Beijing 100069, China; Beijing Key Laboratory of Fundamental Research on Biomechanics in Clinical Application, Beijing 100069, China
About author:Gao Wei, Studying for master’s degree, School of Biomedical Engineering, Capital Medical University,, Beijing 100069, China；Beijing Key Laboratory of Fundamental Research on Biomechanics in Clinical Application, Beijing 100069, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 11102123, No. 31570952; the Natural Science Foundation of Beijing, No. 7142024

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

三维重建：是指对三维物体建立起适合计算机表示和分析的数学模型。文章中三维重建主要是视乳头的三维重建，通过光学相干断层扫描技术获得视乳头的二维序列图，然后对二维序列图在空间中的位置进行较精确的定位，从而恢复出视乳头的三维场景信息实视乳头的三维重建。

有限元分析：是一种数值分析方法，即利用数学近似的方法对真实物理系统进行模拟，文章中通过光学相干断层扫描的方法建立眼底视乳头的三维模型，此模型可看成真实眼底结构的数学模型，然后导入有限元分析软件设定材料参数和边界条件，完成所需求的有限元分析。

背景：青光眼是一种以视野缺失为特征的不可逆性致盲眼疾病，临床研究表明，眼底视乳头组织早在视野缺失前已经发生了变化，而且视乳头中各组织的形态变化已经成为目前青光眼早期诊断以及确定病情发展的关键参考点，因此研究高眼压下视乳头各组织的形态变化具有重要的意义。

目的：建立包含筛板、视网膜和脉络膜的视乳头组织三维模型，分析急性高眼压下视乳头各组织的厚度变化。

方法：①选择健康家猫，排除屈光介质不清等各种眼疾，利用深度增强的频域相干光断层扫描成像技术获得猫在正常眼压下眼底视乳头组织的断层序列图。②分别获得视网膜、脉络膜和筛板的三维结构模型，并组装视乳头三维模型。利用有限元方法分析不同眼压下视网膜、脉络膜和筛板的厚度变化。③通过前房灌注的方法制造急性高眼压动物模型，利用深度增强的频域相干光断层扫描成像技术获得猫眼在不同眼压下的断层序列图。测量不同眼压下脉络膜、视网膜和筛板的厚度变化，并与有限元计算结果进行比较。

结果与结论：随着眼压的逐渐升高，脉络膜、视网膜和筛板呈变薄趋势，视乳头的杯盘比逐渐变大。而关于脉络膜、视网膜和筛板的厚度变化，测量结果与有限元计算的结果趋势程度相一致，因此利用光学相干断层扫描仪获得的断层序列图对眼底各组织进行三维重建来分析高眼压下眼底各组织的形态变化可行，用有限元分析的方法可以对眼底各组织在高眼压下的形态变化进行预测，这对确定青光眼的病程发展有一定的指导意义。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
ORCID: 0000-0002-3105-1228(高伟)

关键词: 实验动物, 细胞损伤与修复模型, 有限元分析, 视网膜, 脉络膜, 筛板, 急性高眼压, 三维重建, 青光眼, 杯盘比；国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Glaucoma is a kind of eye disease that can cause irreversible blindness which is characterized by visual field loss. Clinical research shows that the optic nerve head has changed before the visual field loss. The morphological changes of the optic nerve head have become the key to determine the early diagnosis of glaucoma and disease development. So it has important significance for us to study the morphological changes of the tissues of optic nerve head under the high intraocular pressure.

OBJECTIVE: To establish three-dimensional finite element model of optic nerve head which includes choroid, retina and lamina cribrosa, and analyze the thickness of the optic nerve head under the acute high intraocular pressure.

METHODS: (1) We chose healthy cats without refractive media and other eye diseases. The tomographic sequence images of the optic nerve head of a cat were obtained with the intraocular pressure of the normal value by using enhanced depth imaging spectral-domain optical coherence tomography. (2) The three- dimensional model of the retina, choroid and lamina cribrosa was obtained. Three-dimensional model of optic nerve head was established by assembling the model of the retina, the choroid and the lamina cribrosa. The thickness of the retina, choroid and lamina cribrosa was analyzed under different intraocular pressures by using the method of finite element analysis. (3) Animal model of acute ocular hypertension was established by methods of anterior chamber perfusion. The tomographic sequence images of the optic nerve head of a cat were obtained with different intraocular pressures by using enhanced depth imaging spectral-domain optical coherence tomography. Then, we measured the thickness changes of the choroid, retina and lamina cribrosa under different intraocular pressures, and compared with the results of finite element analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: The thickness of the choroid, retina and lamina cribrosa trended to be thin, and the cup dish ratio of optic nerve head increased gradually with the increased intraocular pressures. Regarding to the thickness changes of the choroid, retina and lamina cribrosa, the trend of experimental measurement results was consistent with finite element calculation results. Hence, it is feasible to analyze morphological changes of every fundus tissue under high intraocular pressure using the tomographic sequence images obtained by optical coherence tomography. We can predict the morphological changes of the optic nerve head tissue by finite element analysis, which has certain guiding significance in determining the progression of glaucoma.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Finite Element Analysis, Intraocular Pressure, Glaucoma, Tissue Engineering

高伟，杨昱童，张诗瑶，张昆亚，刘志成，钱秀清. 猫视乳头三维模型重建及有限元分析[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(18): 2717-2724.

Gao Wei, Yang Yu-tong, Zhang Shi-yao, Zhang Kun-ya, Liu Zhi-cheng, Qian Xiu-qing. Three-dimensional reconstruction and finite element analysis of the optic nerve head of a cat[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(18): 2717-2724.

图/表（结果） 5

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引言

青光眼是一组以特征性视神经病变导致的视野损害和特征性的视神经乳头大小及形状改变为临床表现的一组症候群^[1]，是全球第一大不可修复致盲眼疾^[2]。而关于青光眼视神经病变导致视野损害的发生机制有机械压迫和血管缺血两种学说。根据机械压迫学说，青光眼视神经病变的机制与筛板变形有关^[3-7]。而依据血管缺血学说，乳头旁脉络膜萎缩区与视神经的病变密切相关^[8-9]，而且亦有研究显示青光眼患者的脉络膜厚度较正常人薄^[10]。虽然目前青光眼的诊断主要依靠检查视野缺失^[11]，但越来越多的研究表明，视网膜神经节细胞的丢失早于视野缺失，而且视乳头的形态以及视网膜的厚度在视野缺失前也发生了变化^[7^，^12-13]。因此，对眼底视乳头各组织的形态变化的研究不仅对早期预测青光眼的病程发展有一定的指导意义，而且对青光眼视神经损伤机制的探索也有重要的意义。

Belleza等^[14]较早利用有限元的方法分析眼内压对眼内组织的影响，还利用有限元的方法分析了眼压对巩膜管以及乳头旁巩膜厚度的影响。之后越来越多的研究者开始运用有限元的方法来进行研究。Yang等^[15-16]通过做石蜡切片然后进行定量测量建立了慢性青光眼的猴眼视乳头和筛板的三维模型，并进行了相关有限元的分析。Sigal等^[17-19]则通过做树脂切片并通过图像定位的方法建立了人眼的有限元模型，此模型在几何上与真实眼球有较好的一致性。但上述方法多基于离体测量，因此模型的几何精度会受到组织切片、包埋、脱水和分割的影响，与此同时组织离体过程中的环境变化同样会影响组织的结构形态。随着光学相干断层扫描技术的发展，应用深度增强的频域相干光断层扫描成像仪可测量视网膜、脉络膜甚至筛板的在体厚度^[21-22]。祁昕征等^[20]建立了视乳头的有限元模型模拟了不同高眼压下视乳头的形态变化，并与实验测量结果相比较，从而验证了利用光学相干断层扫描仪进行在体视乳头建模和分析的可行性。为研究高眼压作用下筛板的变形，从而分析视神经损伤机理，作者建立了包括脉络膜、视网膜和筛板的视乳头模型，观察其在不同眼压下的形态变化趋势。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

材料方法

1.1 设计三维有限元分析。

1.2 时间及地点实验于2015年6月在首都医科大学眼生物力学研究室完成。

1.3 材料选取健康家猫1只，排除屈光介质不清等各种眼疾，年龄1.0-2.0岁，体质量2.0-3.0 kg，由首都医科大学动物部提供。饲养条件为20-25 ℃，供给猫粮，自由饮食。实验过程中对动物的处理方法符合伦理学要求。

1.4 方法

1.4.1 视乳头断层序列图的获取深度增强的光学相干断层扫描仪(3D OCT-1000 MarkII，Topcon Corporation，日本)，纵向和横向分辨率分别为5 µm和10 µm，可进行3D、线扫描、辐射状扫描等多种扫描模式。实验中扫描采用连续平行断层扫描，对视乳头区域的正方形面积内进行成像，获得128张序列图(图1)。

1.4.2 视乳头三维模型的建立及有限元分析

视乳头三维模型的建立：将猫眼正常眼压下的断层序列图导入Mimics15.0(Materialise Corporation，比利时)里进行图像分割，脉络膜界定在视网膜色素上皮层高反射线外缘至巩膜反射线内界膜^[21]，筛板上下边界的确定为筛板区高亮反射区的上下边界^[22](图2)。将筛板、视网膜和脉络膜分别进行三维重建，同时将猫眼进行小动物核磁扫描，并对扫描的猫眼巩膜进行分割，获得巩膜的三维模型(图3)。各部分组织重建完成后，使用Solidworks2012(DassaultSystemes SA，法国)将眼底各组织组装到一起。之后，将组装体导入有限元分析软件ANSYS15.0(ANSYSCorporation，美国)进行分析。

有限元分析：建立有限元模型，划分网格类型为四面体网格，网格总数为572 597，节点数为130 994。由于眼底各组织之间的力学特性差别较大^[23-24]，而且模型中眼底各组织都区分开来，组装体结构较复杂，综合考虑后，选取眼底软组织的材料为不可压缩的线弹性材料。各组织的材料参数和网格数如表1所示，眼底组织的网格划分情况如图4所示。模型中巩膜的开口处设为固定边界，巩膜内壁及视网膜上表面施加均布载荷模拟高眼压的作用。模型的各个接触面均设置为绑定接触。视乳头在不同眼压下的变形云图如图5所示。

1.4.3 有限元模型的验证对同一实验动物，采用连续加压并用光学相干断层扫描仪测量视乳头各层厚度变化的方法，验证有限元模型的有效性。利用作者所在实验室自行搭建的加压装置^[22]，分别将猫眼压保持在 5 332，7 998，10 664以及13 330 Pa并采集视乳头的断层序列图。然后确定筛板中心，在距离中心1.45，1.83和2.21 mm的位置从上下鼻颞侧分别选取一点作为测量点，观察并测量不同眼压下视网膜和脉络膜的厚度变化(图6)。选取中心点并在上下鼻颞方向距离中心点 0.28 mm的地方分别选取一点作为筛板厚度的测量点，如图6中方框所示。然后运用Amria5.2.2(Visage Imaging Corporation，澳大利亚)的测量功能分别测量不同眼压下各个测量点处脉络膜、视网膜以及筛板的厚度变化情况。

为验证有限元分析的可靠性，将测量的结果与有限元计算的结果进行比较。在ANSYS软件中只能得出单个点的变形，因此对于某个测量点就需要监测上下表面点的相对变形来确定不同眼压下厚度的变化。通过这种方法，在有限元模型上依次找到各组织测量点在模型中的位置，并监测不同眼压下脉络膜、视网膜和筛板的厚度变化情况。

1.5 主要观察指标视网膜厚度、脉络膜厚度和筛板厚度。

讨论

实验将眼底各个组织分离开来进行分析，赋予各个组织更接近其本身特性的材料参数，视乳头的支撑采用CT扫描重建的巩膜组织，这样保证了建立的模型更接近真实的组织结构。通过计算和实验结果的比较，所选监测点处的厚度变化趋势一致，误差在可接受的范围内，因此模型的计算结果合理。

随着Quigley^[7]机械压迫学说的提出，越来越多的研究表示青光眼视神经病变的机制与筛板区域的变形有关^[25-27]，更有研究指明高眼压是视神经节细胞轴突损伤的一个危险因素^[28]。当眼压升高后高眼压会使筛板产生形变从而影响穿过筛板的视神经的轴浆的运输，进而在筛板处发生视神经节细胞轴突损伤。同时，Omodaka等^[29-30]做的研究也指出筛板区是轴突的损伤区域，并指明筛板的胶质纤维结构是导致视神经在高眼压下发生病变的一个敏感因素。实验对筛板部分厚度的研究无论是试验测量还是计算都与文献的结论相一致，并且计算结果显示筛板的最大变形出现在筛板的中心处，这也就说明高眼压下筛板容易发生变形且会挤压穿过其中的视神经轴突，从而支持了前人的研究结论。

对于血管缺血学说，研究表示脉络膜的血供异常与视神经的病变密切相关^[31-32]，并且不少研究表示青光眼患者的脉络膜厚度较正常人薄^[33-35]。同时Song等^[36]研究发现单侧急性闭角性高眼压患者的脉络膜厚度较正常眼薄。但是在黄斑处的脉络膜厚度在青光眼患者和正常眼之间并未出现显著差异^[37-38]。同样还有研究表示视乳头旁脉络膜的萎缩与青光眼视野的缺失方位成正相关^[39]，Spaide^[40]发现脉络膜萎缩处的脉络膜几乎消失。实验对脉络膜的研究表示随着眼压的升高视乳头周边的脉络膜呈变薄趋势，与文献的研究结果相一致，而此次实验中脉络膜出现最大变形的部位在脉络膜的内边缘，随着眼压的升高此处可能对乳头旁脉络膜的供血产生影响，导致血供较少，进而发生脉络膜缺血萎缩，从而可能导致视网膜神经节细胞因供应不足而凋亡。其导致视神经损伤的机制尚不清楚，但研究结果支持了以往的研究，而关于脉络膜在高眼压下与供血异常、视神经损伤的关系研究还需进一步验证。

关于青光眼视网膜厚度的研究，众多研究表示青光眼的视网膜厚度会随着青光眼病情的发展和眼压的升高而变薄^[41]。关于青光眼的诊断，Choi等^[42]研究发现大部分视盘参数在青光眼和正常眼之间都有显著性差异，且在青光眼早期对诊断的敏感性较好，Bowd等^[43]研究发现青光眼的早期诊断中视网膜厚度的检查优先于视野的检查。实验表示当眼压升高时视盘边缘处出现较大应力，这与Sigal等^[17-19]的研究一致，视盘边缘出现较大应力可能导致视网膜的营养供给受到阻碍，并可能是视野缺失的原因。同时实验中视网膜厚度随眼压的变化规律与文献中视网膜厚度随眼压的升高而降低相一致，并且视乳头的杯盘比的变化也符合文献中青光眼患者的变化规律。当眼压升高时视乳头处出现较大应力，因此实验用有限元分析的方法预测视网膜的厚度变化是可行的，又因视网膜的厚度的检查优先于视野检查，所以实验对临床上青光眼的病情预测就有了一定的参考意义。

实验与前人的研究相比较，有两方面进步，一是将视乳头的模型更加的细化，二是视乳头的支撑方式采用巩膜的三维模型，这样使得对视乳头的三维建模更接近真实情况。但实验也存在一些不足之处：视乳头各组织的材料特性采用线性，而真实的软组织为非线性结构这样就产生了一定的误差；视乳头的模型嵌在巩膜模型上，这样与真实的模型还存在相当的差距；有限元分析直接将均布载荷加在视网膜和巩膜的内壁，而真实情况的眼压是前房的压力，实验忽略了玻璃体所起的作用存在一定的误差。

通过分析实验可得出，随着眼压的升高，脉络膜、视网膜和筛板呈变薄趋势，杯盘比逐渐增大，并结合以往研究的结论验证了实验的一致性。在一定意义上为青光眼的病情预测提供了参考并为青光眼视神经损伤机制的研究提供了可参考的研究基础。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

猫视乳头三维模型重建及有限元分析

Three-dimensional reconstruction and finite element analysis of the optic nerve head of a cat

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