骨骼肌减少症与运动训练对肌卫星细胞影响的研究现状及展望

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.017

摘要/Abstract

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文题释义：

肌肉卫星细胞：骨骼肌中除骨骼肌纤维(肌细胞)外的一种扁平、有突起的细胞，附着于肌纤维(肌细胞)表面。当肌纤维(肌细胞)受损后，肌卫星细胞可增殖分化，参与肌纤维(肌细胞)的修复，因此具有干细胞性质。

骨骼肌减少症：是衰老过程中肌肉质量、力量下降和机能能力丧失的退行性改变，发生的根本原因为神经-肌肉功能减退。

背景：随着年龄增长，人体会出现肌肉萎缩或肌减少症现象，结果引起肌肉功能的退行性改变，运动训练有利于人体肌肉质量和改善肌肉功能，在这个过程中肌卫星细胞起着关键的作用。

目的：总结卫星细胞在调节骨骼肌质量方面的作用机制、与衰老相关的肌肉质量和力量下降过程中肌纤维卫星细胞变化、运动干预减弱和扭转效果、目前研究现状和不足以及未来的研究方向。

方法：检索PubMed 数据库相关文章，检索时间为1986至2015 年，检索词为“sarcopenia，skeletal muscle，satellite cells”，并限定文章语言种类为英语，再从中筛选出与主题相关的部分文献，进行总结分析讨论。

结果与结论：初检得到168篇文章，按主题相关性对文献进一步筛选，最终纳入39篇文章。骨骼肌减少症表现为Ⅱ型肌纤维萎缩，并且出现Ⅱ型肌纤维卫星细胞含量同步减少。运动有利增加老年人肌肉质量和改善肌肉功能。抗阻和耐力2种运动训练方式都可以增加骨骼肌特别是 Ⅱ肌纤维卫星细胞含量，同时伴随卫星细胞活化和增殖因子的进一步增加。卫星细胞数量及其活化程度都显示与肌肉老化相关，卫星细胞与增殖因子共同调节肌细胞生成。因此，未来研究不仅应侧重于增加卫星细胞库，而且还应探讨促进卫星细胞活化的有效方法(如运动训练、营养和药物)。

|中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-4140-758X(余群)

关键词: 组织构建, 组织工程, 骨骼肌减少症, 骨骼肌, 运动训练, 卫星细胞

Abstract:

BACKGROUND: The phenomenon of atrophy or reduction of muscle, causing degenerative changes of muscle functions, appears along with age. Sports training, in which muscle satellite cells are of great importance, is beneficial to increase in muscle mass and improvement of muscle function.
OBJECTIVE: To summarize regulatory mechanism of satellite cells in skeletal muscle mass; changes of satellite muscle cells in the degenerative process of muscle mass and strength; declining and reverse effects of sports training intervention; situations and problems of current research and prospective of the future.
METHODS: A computer-based online search was conducted in PubMed database by using the key words of “sarcopenia, skeletal muscle, satellite cells” from 1986 to 2015. The language was limited to English. The eligible papers were further analyzed and reviewed.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 168 papers were screened. Finally, 39 papers were selected according to the titles and objectives. Skeletal muscle atrophy is shown as II type muscle fiber atrophy, and the II type muscle fiber satellite cell content decreases simultaneously. Exercise is beneficial to increase muscle mass and improve muscle function in older people. Both resistance and endurance trainings can increase the skeletal muscle, especially the II muscle fiber satellite cell content with a further increase in the satellite cell activation and proliferation. The number and activation degree of satellite cells are related to muscle aging, and satellite cells and proliferation factors regulate muscle cell formation. Therefore, future researches should not only focus on the increase of satellite cell bank, but also explore effective ways to promote the activation of satellite cells, such as exercise training, nutrition and drugs.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Musculoskeletal Diseases, Satellite Cells, Skeletal Muscle, Sports Medicine

余群，翁锡全，王丽平. 骨骼肌减少症与运动训练对肌卫星细胞影响的研究现状及展望[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(15): 2248-2254.

Yu Qun, Weng Xi-quan, Wang Li-ping. Effects of sarcopenia and exercise training on muscle satellite cells: current status and prospects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(15): 2248-2254.

图/表（结果） 3

2.1 卫星细胞

2.1.1 肌细胞核肌纤维含有成百上千的肌细胞核，并且普遍认为每个肌细胞核控制一定数量胞浆的基因表达，后者被称为肌细胞核域。假定肌纤维大小改变，如肌纤维萎缩或肌肉纤维增生，都可伴随肌细胞核数量和肌细胞核域面积的改变^[8]。尽管已提出肌细胞核数量改变的动物模型但人体实验数据显示肌萎缩时肌细胞核数量通常没有任何变化^[9]。研究结果表明^[10]，肌纤维细胞核数目的改变仅发生在质量大幅增加时，低于15%时就没有变化。这个理论与肌细胞核支持胞浆有限体积基因表达观点一致。

2.1.2 卫星细胞活化、增殖与分化肌肉卫星细胞通过活化、增殖和分化，从而产生新肌细胞。连续抑制和激活Pax3/7对于细胞周期不同阶段骨骼肌成骨细胞生成是必要的。随后，在肌细胞生成素和MRF4的作用下，定型细胞(成骨细胞)就进入终端分化过程，成为肌小管和成熟肌纤维^[11]。另外，卫星细胞可以逃脱终端分化路径返回到静息状态。认为通过卫星细胞中Pax7表达有利于促进这个过程，从而引起未分化静息的卫星细胞库保持平衡，并为另外肌细胞生成做好准备^[12]。这与Crameri等^[13]报道的活体内研究数据一致，作者指出进行刺激增加了Pax7表达与部分卫星细胞库有关。这些研究表明，生肌调节因子以及Pax7在卫星细胞家族起决定性作用。虽然认为卫星细胞可以上调骨骼肌生肌调节因子，但是最近人体研究表明^[14]，相对于卫星细胞，肌细胞生成素表达上调只发生在耐力运动后的肌细胞核中。这与以前动物肌组织研究一致，提示肌细胞核在电刺激、伸展和纤维损伤后增加生肌调节因子表达起到决定性的作用。总的来说，生肌调节因子在肌细胞生成中被认为代表关键的调节物。然而由于具体时间、模式、位置不同，生肌调节因子蛋白表达功能仍需深入研究。

2.2 衰老过程中肌纤维特性变化

2.2.1 衰老过程中肌纤维结构的变化人类衰老过程中肌纤维结构变化有详细报道。尸检分析人的骨外肌显示90岁时Ⅰ型和Ⅱ型肌比20岁时少50%^[15]。此外，在较大年龄时，肌纤维类型分布向更高百分比转化I型肌纤维比Ⅱ型肌纤维明显^[16]。然而，另外一些研究没有发现随年龄变化肌纤维类型组成有任何显着变化^[6^，^17]。肌肉活检组织化学分析研究认为，年龄增大，Ⅱ型肌纤维大小变小，而Ⅰ肌纤维大小趣向于保持相对不变(表1)。虽然已发现Ⅱ型肌纤维萎缩与衰老过程中肌力损失一致，但是肌力损失的主要因素是衰老过程中肌肉横截面的下降^[15]。

人类衰老也与肌肉纤维类型有关，特别是Ⅱ型纤维数量与去神经支配数量增加有关。肌肉趋于释放其典型的棋盘式结构^[18]，因为所有纤维类型表达相同的MHC亚型。假设与年龄有关的纤维类型分组有助于年长者肌肉质量和/或力量的丢失，那么，值得注意的是，衰老对骨骼肌的影响就应主要对下肢尤其是股外侧肌进行研究。同样地，如果其他骨骼肌组织在衰老过程中反应相类似，那么这就需要进一步确定。另外在讨论骨骼肌减少症时也应注意肌肉组织的多样性和个体的变异性。

2.2.2 衰老过程中肌细胞核变化骨骼肌减少是一个渐进的过程。因此，当建立的其他肌肉萎缩模型如果应用于研究骨骼肌减少症时就存在差异。同时，随着衰老进程在肌细胞核数量和域面积方面只有很少数据存在变化。研究报道间存在矛盾。一些报道显示，与年龄相关肌肉纤维大小减少而肌细胞核数量却没有任何变化，结果导致出现肌细胞核域面积减小的情况。另有一些报道显示，肌细胞核随年龄的增涨增加^[1^，^3]。这些不一致结果或许是由于缺乏肌类型的具体数据。因为与年龄相关的肌萎缩通常受限于Ⅱ型肌纤维，因此，可以合情合理地假设，肌细胞核数量和域面积改变特别发生在老年人的Ⅱ型肌纤维中，根据最近研究，与年青人相比，老年人Ⅱ型肌核域面积比Ⅰ型肌出现明显减小(Ⅰ型：-16%，Ⅱ型：-31%)，从而造成老年人Ⅱ型肌纤维大小下降，并同时出现I型肌(+17%)Ⅱ型(+13%)肌纤维两者肌细胞核数量增多^[27]。随着年龄增长肌细胞核增加而Ⅱ型肌纤维肌细胞核域面积特别减小机制尚不清楚。可以假设肌细胞核域面积的改变可能是一种补偿反应，随着年龄增长直接或间接地与卫星细胞变化有关。

2.2.3 衰老过程中肌肉卫星细胞的变化随年龄增加肌纤维卫星细胞是否变少还没有取得共识。一些报告显示大鼠胫骨前肌的卫星细胞含量随年龄下降，而另一些则没有观察到大鼠提肌和小鼠比目鱼肌卫星细胞数量随年龄增长而出现任何下降。有些报道在老年人中股外侧肌、二头肌、胫骨前肌、嚼肌等骨骼肌卫星细胞含量减少，而另一些报道则显示没有与年龄相关的变化^[3^，^28](表2)。这种矛盾可能是由于这些研究中研究对象年龄分类的不同。最近Verney等^[32]的一项研究也证实，年龄对肌肉萎缩和不同肌肉组织以及四肢之间卫星细胞含量影响有本质差异。

虽然随着年龄增加骨骼肌卫星细胞数量出现下降，但在衰老肌肉中生肌调节因子 mRNA表达却出现上调^[16-17^，^31-32]。Conboy等^[33]报道老龄大鼠潜在卫星细胞再生不是由损伤而是由削弱Notch活化引发的。年青损伤老龄大鼠Notch表达上调更显着。在人体方面，已有结果显示，不论是年青还是老年实验对象经过12周的抗阻运动训练后Notch mRNA表达增加^[34]，同时，年青对象在所有时间点Notch基因表达绝对值均显着高于老年对象。

2.3 运动与卫星细胞的适应性反应

2.3.1 抗阻运动训练抗阻运动是一种实用、有效增加老年人肌肉质量和力量的有效方式^[3^，⁶^，^34]。生肌调节因子mRNA表达在年青人和老年人进行抗阻类型运动后都出现增加的现象^[32^，^35]。表3归纳了人体长期抗阻运动训练肌细胞变化特点。研究表明，抗阻运动训练可同步增加卫星细胞含量和股外肌和斜方肌肌纤维大小^[7^，^9]；而有一些研究则报道运动引起肌细胞核含量成比例增加而诱导肌纤维肥大^[9]；但也有一些研究并无法证实这些结果^[7^，^32]。

老年人体育运动对骨骼肌卫星细胞影响也有类似报道(表3)。大多数研究报道指出，老年人进行9-16周抗阻运动训练后卫星细胞含量有大幅度增加^[6-7^，^36]。相反，有人观察到运动中肌纤维大小增加而卫星细胞没有增加^[7]。因此，可以认为肌卫星细胞的增加发生在运动适应初期。大多数研究以非肌纤维特定方式来量化肌纤维卫星细胞含量，这样可以防止肌纤维大小和卫星细胞含量特定变化的观测。kadi等^[5]报道，3个月运动训练后观察到卫星细胞含量有近31%的增加，在停训后3，10和60 d卫星细胞含量仍保持在基础值上，但是每根肌纤维的卫星细胞数量逐渐减少。这些结果表明，卫星细胞有助于肌纤维细胞核的产生以促进纤维加粗。

总之，抗阻运动一直是有效干预抵抗衰老过程中肌肉质量丢失方法。在肌细胞水平，有些证据表明，相对于年青人，老年人在同等强度时不论是急性还是长期抗阻运动训练卫星细胞数量没有增加，尽管生肌调节因子基础值和Notch信号上调存在潜在补偿作用，这种结果可能限制老年人运动训练引起骨骼肌肥大反应。到目前为止，骨骼肌运动适应反应中卫星细胞初步的生理作用还没有取得共识。这种情况至少部分归因于缺乏对文献中大量肌纤维类型具体数据的解释。另外，在评价运动干预影响骨骼肌适应性反应时，遗传因素、个体训练状态、受试者年龄和所采用运动形式都应考虑。

2.3.2 耐力运动与卫星细胞过去探讨耐力运动适应性反应时卫星细胞的改变的研究极少。然而，近来研究发现，耐力运动也影响细胞活化^[37-38]。Appell等^[39]报道，男性耐力运动训练后骨骼肌卫星细胞被活化，虽然肌细胞核数目和肌纤维大小增加没有达到统计学意义，但是卫星细胞含量增加了29%(从2.4至3.1%)。最近 Verney等^[32]报道了类似的结果，他们以健康老年男性为对象研究了上身进行抗阻运动训练和下身进行耐力运动训练的组合效应，在基础值方面，股外肌Ⅱ型比Ⅰ型小；98d的耐力运动训练可显着性改变股外肌Ⅱ型肌纤维大小(+13%)，并伴随卫星细胞含量的改变(+58%)，观察到耐力运动训练后无改变。很明显，只有更多研究才能解决特定肌肉耐力运动训练适应性反应中卫星细胞的功用。

参考文献

[1] Roth SM, Martel GF, Ivey FM, et al. Skeletal muscle satellite cell populations in healthy young and older men and women. Anat Rec.2000;260:351-358.

[2] Porter MM, Vandervoort AA, Lexell J. Aging of human muscle: structure, function and adaptability. Scand J Med Sci Sports.1995;5:129-142.

[3] Dreyer HC, Blanco CE, Sattler FR, et al. Satellite cell numbers in young and older men 24 hours after eccentric exercise. Muscle Nerve.2006;33:242-253.

[4] Hawke TJ, Garry DJ. Myogenic satellite cells: physiology to molecular biology. J Appl Physiol.2001;91:534-551.

[5] Kadi F, Charifi N, Denis C, et al.Satellite cells and myonuclei in young and elderly women and men. Muscle Nerve.2004;29:120-127.

[6] Martel GF, Roth SM, Ivey FM,et al.Age and sex affect human muscle fibre adaptations to heavy-resistance strength training. Exp. Physiol.2006;91:457-464.

[7] Paulsen G, Mikkelsen UR, Raastad T, et al.Leucocytes, cytokines and satellite cells: what role do they play in muscle damage and regeneration following eccentric exercise? Exerc Immunol Rev. 2012;18:42-97.

[8] Mu X, Urso ML, Murray K, et al. Relaxin regulates MMP expression and promotes satellite cell mobilization during muscle healing in both young and aged mice. Am J Pathol.2010;177:2399-410.

[9] Wada KI, Takahashi H, Katsuta S, et al. No decrease in myonuclear number after long-term denervation in mature mice. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283: C484-C488.

[10] Kadi F, Charifi N, Denis C, et al. The behaviour of satellite cells in response to exercise: what have welearned from human studies? Pflugers Arch. 2005; 451(2):319-327.

[11] Petrella JK, Kim JS, Mayhew DL,et al.Potent myofiber hypertrophy during resistance training in humans is associated with satellite cell-mediated myonuclear addition: a cluster analysis. J Appl Physiol.2008;104: 1736-1742.

[12] Marzetti E,Calvani R,DuPree J,et al.Late-life enalapril administration induces nitric oxide-dependent and independent metabolic adaptations in the rat skeletal muscle.Age (Dordrecht, Netherlands).2013;35: 1061-1075.

[13] Crameri RM,Langberg H, Magnusson P, et al. Changes in satellite cells in human skeletal muscle after a single bout of high intensity exercise.J Physiol. 2004;558(Pt 1):333-340.

[14] Anderson JE.A role for nitric oxide in muscle repair: nitric oxide-mediated activation of muscle satellite cells.Mol Biol Cell.2000;11:1859-1874.

[15] Pisconti A, Brunelli S, Di Padova M, et al. Follistatin induction by nitric oxide through cyclic GMP: a tightly regulated signaling pathway that controls myoblast fusion. J Cell Biol.2006;172:233-244.

[16] Amthor H, Macharia R, Navarrete R,et al. Lack of myostatin results in excessive muscle growth but impaired force generation. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2007;104: 1835-1840.

[17] Hawke TJ. Muscle stem cells and exercise training. Exerc Sport Sci Rev.2005; 33, 63-68.

[18] Lovering RM, Brooks SV. Eccentric exercise in aging and diseased skeletal muscle: good or bad? J Appl Physiol.2014;116:1439-1445.

[19] Coggan AR, Spina RJ, King DS, et al. Histochemical and enzymatic comparison of the gastrocnemius muscle of young and elderly men and women. J Gerontol. 1992; 47:B71-76.

[20] Frontera WR, Reid KF, Phillips EM, et al. Muscle fiber size and function in elderly humans: a longitudinal study. J Appl Physiol. 2008;105:637-642.

[21] Kim JS, Cross JM,Bamman MM.Impact of resistance loading on myostatin expression and cell cycle regulation in young and older men and women. Am J Physiol Endocrinol. Metab. 2005;288:E1110-1119.

[22] Kosek DJ, Kim JS, Petrella JK, et al. Efficacy of 3 days/wk resistance training on myofiber hypertrophy and myogenic mechanisms in young vs. older adults. J Appl Physiol.2006; 101, 531-544.

[23] Lexell J, Taylor CC, Sjostrom M. What is the cause of the ageing atrophy? Total number, size and proportion of different fiber types studied in whole vastus lateralis muscle from 15- to 83-year-old men. J Neurol Sci. 1988; 84:275-294.

[24] Petrella JK, Kim JS, Cross JM,et al. Efficacy of myonuclear addition may explain differential myofiber growth among resistance-trained young and older men and women. Am J Physiol. Endocrinol Metab. 2006; 291:E937-E946.

[25] Sato T, Akatsuka H, Kito K, et al. Age changes in size and number of muscle fibers in human minor pectoral muscle. Mech Ageing Dev.1984;28:99-109.

[26] Verdijk LB,Koopman R, Schaart G,et al. Satellite cell content is specifically reduced in type II skeletal muscle fibers in the elderly. Am J Physiol Endocrinol. Metab.2007;292:E151-157.

[27] Kararizou E, Manta P, Kalfakis N, et al.Age-related morphometric characteristics of human skeletal muscle in male subjects.J Pathol.2009;60:186-188.

[28] Nagata Y,Partridge TA,Matsuda R,et al.Entry of muscle satellite cells into the cell cycle requires sphingolipid signaling.J Cell Biol.2006;174:245-253.

[29] Renault V, Thornell LE, Eriksson PO,et al. Regenerative potential of human skeletal muscle during aging. Aging Cell.2002;1:132-139.

[30] Snijders T, Verdijk LB, Smeets JS, et al.The skeletal muscle satellite cell response to a single bout of resistance-type exercise is delayed with aging in men.Age (Dordr).2014;4: 9693-9699.

[31] Dedkov EI, Borisov AB, Wernig A,et al.Aging of skeletal muscle does not affect the response of satellite cells to denervation.J Histochem Cytochem. 2003;51:853-863.

[32] Verney J,Kadi F,Charifi N,et al.Effects of combined lower body endurance and upper body resistance training on the satellite cell pool in elderly subjects. MuscleNerve.2008;38:1147-1154.

[33] Conboy IM,Conboy MJ,Smythe GM,et al. Notch-mediated restoration of regenerative potential to aged muscle. Science.2003;302;1575-1577.

[34] Delgado-Diaz DC, Gordon BS, Dompier T.Therapeutic ultrasound affects IGF-1 splice variant expression in human skeletal muscle.Am J Sports Med.2011; 39: 2233-2241.

[35] Nofziger D, Miyamoto A, Lyons KM, et al. Notch signaling imposes two distinct blocks in the differentiation of C2C12 myoblasts. Development. 1999;126:1689–1702.

[36] Carey KA, Farnfield MM, Tarquinio SD, et al.Impaired expression of Notch signaling genes in aged human skeletal muscle. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2007; 62:9-17.

[37] Toth MJ, Miller MS, VanBuren P. Resistance training alters skeletal muscle structure and function in human heart failure: effects at the tissue, cellular and molecular levels. J Physiol.2012;590:1243-59.

[38] Bunprajun T,Yimlamai T,Soodvilai S.Stevioside enhances satellite cell activation by inhibiting of NF-κB signaling pathway in regenerating muscle after cardiotoxin-induced injury. J Agric Food Chem.2012; 60:2844-2851.

[39] Appell HJ, Forsberg S, Hollmann W. Satellite cell activation in human skeletal muscle after training: evidence for muscle fiber neoformation. Int J Sports Med. 1988;9:297-299.