成纤维细胞生长因子的信号通路

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.018

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (15): 2255-2264.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.018

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成纤维细胞生长因子的信号通路

苏钰涵¹，杜华²，牛广明³，王静⁴，翁立新^1，2

1内蒙古医科大学病理教研室，内蒙古自治区呼和浩特市 010059；内蒙古医科大学附属医院，2病理科，3影像科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050；4内蒙古包头市第四医院ICU，内蒙古自治区包头市 014030

收稿日期:2016-02-09 出版日期:2016-04-08 发布日期:2016-04-08
通讯作者: 翁立新，硕士，教授，研究生导师，内蒙古医科大学病理教研室，内蒙古自治区呼和浩特市 010059；内蒙古医科大学附属医院病理科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050
作者简介:翁立新，硕士，教授，研究生导师，内蒙古医科大学病理教研室，内蒙古自治区呼和浩特市 010059；内蒙古医科大学附属医院病理科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050
基金资助:
内蒙古自治区自然科学基金(NJZY12151)

The fibroblast growth factor signaling pathway

Su Yu-han¹, Du Hua², Niu Guang-ming³, Wang Jing⁴, Weng Li-xin^{1, 2}

1Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 2Department of Pathology, 3Department of Radiology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 4Intensive Care Unit, Baotou Fourth Hospital, Baotou 014030, Inner Mongolia Autonomous Region, China

Received:2016-02-09 Online:2016-04-08 Published:2016-04-08
Contact: Weng Li-xin, Master, Professor, Master’s supervisor, Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; Department of Pathology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China
About author:Weng Li-xin, Master, Professor, Master’s supervisor, Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; Department of Pathology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region, China, No. NJZY12151

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

成纤维细胞生长因子：成纤维细胞生长因子可以由内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞分泌。它的作用是促进内皮细胞的游走和平滑肌细胞的增殖，不能使平滑肌细胞游走。能够促进新血管形成，修复损害的内皮细胞。成纤维细胞生长因子被认为是病灶形成促进因子，但从修复角度看它也有有利的一面。

成纤维细胞生长因子亚科：分泌的信号成纤维细胞生长因子基于生化功能、序列相似性和进化关系可以分为一些亚科：旁分泌的成纤维细胞生长因子的5亚科，内分泌的成纤维细胞生长因子的一个亚科，和细胞内成纤维细胞生长因子的一个亚科。

背景：在最早的胚胎发育阶段和器官形成期间，成纤维细胞生长因子家族成员的功能是维持祖细胞并介导祖细胞的生长、分化、存活和形态。成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生。

目的：总结并讨论成纤维细胞生长因子信号通路对组织和器官的作用。

方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI：2010至2016年)和Medline数据库(2000至2016年)，检索词分别为“成纤维细胞生长因子，信号通路”和“Fibroblast growth factor，signaling pathway”语言分别设定为中文和英文。全面阐述成纤维细胞生长因子的信号通路的研究进展。

结果与结论：①共纳入47篇文献；②哺乳动物成纤维细胞生长因子家族的信号是由18个分泌蛋白组成，这18个分泌蛋白与4个信号酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体相互作用；③成纤维细胞生长因子配体与受体的相互作用是由蛋白质或辅助因子蛋白多糖和胞外结合蛋白来调节的；④活化的成纤维细胞生长因子受体使特定的酪氨酸残基磷酸化，调节与细胞质接头蛋白、RAS-MAPK、PI3K-AKT、磷脂酶Cγ和STAT细胞内信号通路的相互作用，4个结构相关的细胞内非信号的成纤维细胞生长因子相互作用来调节电压门控钠离子通道；⑤结果说明，成纤维细胞生长因子存在所有的组织和器官中，成纤维细胞生长因子信号通路异常与发育缺陷、损害对损伤的反应、导致代谢紊乱和癌症发病相关联。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0002-2684-4178(翁立新)

关键词: 组织构建, 组织工程, 成纤维细胞生长因子, 成纤维细胞生长因子受体, 信号通路, Klotho细胞, 硫酸乙酰肝素蛋白多糖, 成纤维细胞生长因子结合蛋白1, 细胞外调节蛋白激酶, 微小RNA, 肺动脉高压, 原发性乳腺肿瘤, 内蒙古自治区自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: In the earliest stages of embryonic development and organ formation, fibroblast growth factor family members function as mediating the growth, differentiation, survival, and morphology of progenitor cells. Fibroblast growth factor mediates metabolic function, tissue repair and regeneration in mature tissues by reactivation of signal pathways.

OBJECTIVE: To summarize and explore the role of the fibroblast growth factor signaling pathway in tissues and organs.

METHODS: A computer-based online search was conducted in CNKI and PubMed databases by using the key words of “fibroblast growth factor, signaling pathway” from 2010 to 2016 and 2000 to 2016, respectively to screen the relevant literatures. The language was limited to both Chinese and English. Research progress in the fibroblast growth factor signaling pathway was summarized.

RESULTS AND CONCLUSION:A total of 47 literatures were included. Mammalian fibroblast growth factor family is composed of 18 secreted signal proteins which interact with 4 tyrosine kinase signal fibroblast growth factor receptors. Interaction of fibroblast growth factor ligand with the receptor is regulated by a protein or cofactor binding proteoglycans and extracellular proteins. Activation of fibroblast growth factor receptor mediates interaction with cytoplasmic adapter protein, RAS-MAPK, and PI3K-AKT, phospholipase Cγ and STAT signaling pathway by phosphorylation on a specific tyrosine residue. Four structurally related intracellular non-signaling fibroblast growth factors regulate the voltage-gated sodium ion channels by their interactions. Fibroblast growth factors exist in almost all tissues and organs, and developmental defects and abnormal activity of this pathway (destruction of organogenesis) is associated with damage response to injury, metabolic disorders and cancer.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Fibroblast Growth Factors, Neoplasms

苏钰涵，杜华，牛广明，王静，翁立新. 成纤维细胞生长因子的信号通路[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(15): 2255-2264.

Su Yu-han, Du Hua, Niu Guang-ming, Wang Jing, Weng Li-xin. The fibroblast growth factor signaling pathway[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(15): 2255-2264.

图/表（结果） 1

2.1 通路组分哺乳动物的成纤维细胞生长因子家族中含有22个基因，并通过成纤维细胞生长因子酪氨酸激酶受体传递信号。分泌的信号成纤维细胞生长因子基于生化功能、序列相似性和进化关系可以分为一些亚科：旁分泌的成纤维细胞生长因子的5亚科，内分泌的成纤维细胞生长因子的一个亚科，和细胞内成纤维细胞生长因子的一个亚科^[1]。成纤维细胞生长因子15和成纤维细胞生长因子19在脊椎动物中很可能是直系同源基因。该直系同源基因在啮齿类动物被命名为成纤维细胞生长因子15，在其他脊椎动物命名为成纤维细胞生长因子。文章称这些因子为成纤维细胞生长因子15/19。

2.1.1 典型(分泌)的成纤维细胞生长因子

成纤维细胞生长因子1亚科：该成纤维细胞生长因子1亚科由成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2组成。这些成纤维细胞生长因子缺少经典的分泌信号肽，但容易从细胞中通过细胞膜直接易位^[2]。易位的机理是认为它包含一个复杂的分子伴侣，其中包括突触结合蛋白1和钙结合蛋白S100A13。成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2在某些细胞的细胞核中也被发现。但成纤维细胞生长因子通过什么运输穿过细胞的机制知之甚少，但被认为是需要结合及活化细胞表面酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体，酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体需要将肝素作为辅因子与热休克蛋白90相互作用。有些研究已经表明，细胞外成纤维细胞生长因子1穿过细胞膜，通过胞液移动，并进入细核。成纤维细胞生长因子1的功能主要是调节细胞周期、细胞分化、存活和细胞凋亡成纤维细胞生长因子1是惟一的可激活所有的成纤维细胞生长因子受体剪接变异体的成纤维细胞生长因子。

成纤维细胞生长因子4亚科：成纤维细胞生长因子4家族由成纤维细胞生长因子4，5，6组成。本亚科的所有成员是都有可裂解的N端信号肽的分泌蛋白，他们可作为细胞外蛋白质通过结合和激活成纤维细胞生长因子受体来调节生物学效应^[3]。这些成纤维细胞生长因子激活成纤维细胞生长因子受体1-3和成纤维细胞生长因子受体4的Ⅲc部剪接变异体。

成纤维细胞生长因子7亚科：成纤维细胞生长因子7家族由成纤维细胞生长因子3，7，10，22组成。成纤维细胞生长因子3，7，10，22优先激活成纤维细胞生长因子受体2和成纤维细胞生长因子3和成纤维细胞生长因子10的Ⅲb期剪接变异体，也激活成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb期剪接变异体。

成纤维细胞生长因子8亚科：该成纤维细胞生长因子8亚科由成纤维细胞生长因子8，17，18组成。这个亚科的成员含有1个N端裂解信号肽。这些成纤维细胞生长因子激活成纤维细胞生长因子受体1-3和成纤维细胞生长因子受体4的Ⅲc部剪接变异体。

成纤维细胞生长因子9亚科：该成纤维细胞生长因子9亚家族包括成纤维细胞生长因子9，16，20。这亚科没有典型的N端信号肽，但含内部疏水序列，内部疏水序列的功能是作为一个非切割的信号，用于将信号传输到内质网。这亚科具有独特的活化性能，活化除了成纤维细胞生长因子受体4和成纤维细胞生长因子受体1，2，3的Ⅲc部剪接变体还活化成纤维细胞生长因子受体3的Ⅲb族剪接变体。

成纤维细胞生长因子15/19亚科(内分泌的成纤维细胞生长因子)：该亚科包括成纤维细胞生长因子15/19，21，23^[4]。这些成纤维细胞生长因子独特之处在于，他们主要功能是作为内分泌因子，因而被称为内分泌成纤维细胞生长因子。与典型的成纤维细胞生长因子相反，内分泌成纤维细胞生长因子与肝素结合具有非常低的亲和性。降低了的肝素结合亲和力有助于从细胞外基质释放并允许这些成纤维细胞生长因子起内分泌因素的作用。然而，内分泌成纤维细胞生长因子用一种成纤维细胞生长因子受体-依赖性的方式调节他们的生物学效应，但受体结合和激活不是肝素作为辅因子，内分泌成纤维细胞生长因子需要Klotho (可罗索)细胞家族的成员：αKlotho (Klotho细胞)，βKlotho和Klotho-LPH相关蛋白(KLPH)-这也被称为乳糖酶状的Klotho (LCTL)或γKlotho。αKlotho和βKlotho是有1个短的胞质域的< 1 000氨基酸的结构相关的单次跨膜蛋白。成纤维细胞生长因子15/19和成纤维细胞生长因子21传递信号需要βKlotho^[5-7]。使用BaF3细胞或肌母细胞L6受体激活体外测定表明，成纤维细胞生长因子19可以激活成纤维细胞生长因子受体1c、成纤维细胞生长因子受体2c、成纤维细胞生长因子受体3c和成纤维细胞生长因子受体4，而成纤维细胞生长因子21只激活成纤维细胞生长因子受体1c和成纤维细胞生长因子受体3c^[8]。有体内研究表明，成纤维细胞生长因子21通过与成纤维细胞生长因子受体1和βKlotho的相互作用直接调节肝细胞和脂肪细胞的代谢。相比之下，成纤维细胞生长因子19，但不是成纤维细胞生长因子21，可激活成纤维细胞生长因子受体4，成纤维细胞生长因子19的功能是在肝细胞中作为增殖信号和作为胆汁酸合成的调节器，并已涉及到肝细胞癌的病因或进展^[9]。成纤维细胞生长因子23信号是通过成纤维细胞生长因子受体1c，成纤维细胞生长因子受体3c和成纤维细胞生长因子受体4，连同辅因子αKlotho的激活而调节^[10-11]。

2.1.2 细胞内的成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子11亚科该亚科(成纤维细胞生长因子11、12、13、14)也被称为iFGFs。iFGFs是不分泌的，并没有与指定的信号成纤维细胞生长因子受体相互作用。iFGFs与细胞质电压门控钠通道的羧基末端尾部(Nav)相互作用。在成熟的神经元和可兴奋细胞如心肌细胞的通道发育和离子门控特性中，这种相互作用可能有助于调节在轴突初始段(Nav)通道的亚细胞定位^[12-14]。

2.1.3 成纤维细胞生长因子受体成纤维细胞生长因子受体的配体结合亲和力和特异性的决定因素免疫球蛋白样结构域Ⅱ和Ⅲ，这些结构域之间的连接区域调节这4个成纤维细胞生长因子受体蛋白质与配体结合特异性^[15]。位于免疫球蛋白样结构域Ⅰ和Ⅱ之间的免疫球蛋白样结构域Ⅰ和酸性氨基酸序列(酸性盒)被认为能够抑制配体结合^[16]。成纤维细胞生长因子受体1-3产生两个额外的免疫球蛋白样结构域Ⅲ的主要剪接变体，称为Ⅲb和Ⅲc。成纤维细胞生长因子受体b和成纤维细胞生长因子受体c剪接变体是配体结合特异性必不可少的决定因素。成纤维细胞生长因子受体4的免疫球蛋白样结构域 Ⅲ是不可选地拼接。在其他3个的成纤维细胞生长因子受体间，成纤维细胞生长因子受体2的选择性剪接在功能是上是最重要的。成纤维细胞生长因子受体1拼接和配体结合特性与成纤维细胞生长因子受体2的相同，在发育过程中这两种受体常表现的功能是重复的。成纤维细胞生长因子受体的其他剪接变异体也已经被确定。例如，成纤维细胞生长因子受体1的cDNA编码免疫球蛋白样结构域Ⅱ和Ⅲ产生分泌成纤维细胞生长因子受体结合结构域，可以在功能上抑制成纤维细胞生长因子受体信号。一个成纤维细胞生长因子受体3剪接变异体的外显子8-10，其编码的跨膜(结构)域，已被确定在正常上皮细胞和某些肿瘤细胞系之间跳跃。此剪接变体产生一个分泌的蛋白，而且它可以与成纤维细胞生长因子配体结合并在功能上抑制成纤维细胞生长因子受体信号。分泌成纤维细胞生长因子的配体结合特异性已经与各种促有丝分裂试验和对成纤维细胞生长因子受体直接测量亲和力进行了比较，结果表明，成纤维细胞生长因子1是可激活所有受体剪接变异体的惟一配体^[17]。此分析还表明，成纤维细胞生长因子亚家族成员有着非常相似的结合受体的特异性。

成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2的可供选择的剪接变异体的表达以组织特异性的方式进行调节。间质组织表达了成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2ⅢC部剪接变异体，它们通常是被成纤维细胞生长因子配体活化，并且成纤维细胞生长因子配体在上皮细胞中表达，如成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子8亚科成员。相比之下，上皮组织表达成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2Ⅲb的剪接变异体与配体(这里的配体通常在间充组织中表达)结合，如成纤维细胞生长因子7亚科成员。这对成纤维细胞生长因子受体的可供选择的剪接变异体的间质表达和相互作用的成纤维细胞生长因子配体相互的表达，对许多器官的发育是必不可少的，特别是那些经历分支形态发生的如肺或唾液腺，并且如胚胎肢芽和皮肤的结构。

虽然互补信号的这种模式是对于一些器官的发育是至关重要的，但它不是通用的。例如，选择性剪接的组织特异性调控对成纤维细胞生长因子受体3较不严格，其中2个剪接变异体是在上皮细胞类型中被发现。成纤维细胞生长因子9亚家族，虽然主要是表达于上皮细胞中，但除了激活成纤维细胞生长因子受体1-3的Ⅲc部剪接变体，其具有独特的能力是激活成纤维细胞生长因子受体3b。在一些上皮细胞类型中找到成纤维细胞生长因子10表达，如内耳发育中信号很可能就是以自分泌方式传到上皮细胞。在体节形成中，成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子8在间质体节中表达和传递信号，在新生体节中它们能抑制分化^[18]。

2.2 调控途径

2.2.1 细胞外成纤维细胞生长因子相关辅因子和结合蛋白

硫酸乙酰肝素蛋白多糖：硫酸乙酰肝素蛋白多糖对典型的成纤维细胞生长因子信号是一种有效的辅因子是目前公认的结论。肝素在1985年被发现其可以增强成纤维细胞生长因子1的生物学活性。并在1991年首次证明它可直接提升成纤维细胞生长因子受体结合力和活性。

硫酸乙酰肝素蛋白多糖可以独立与成纤维细胞生长因子和其受体相互作用，并且提出以协同增加1∶1成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子受体二聚体的亲和力，通过结合到一个裂口形态，这个裂隙是在成纤维细胞生长因子上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合位点和免疫球蛋白样结构域的N-末端区之间^[19]。此1∶1∶1的成纤维细胞生长因子-硫酸乙酰肝素蛋白多糖-成纤维细胞生长因子受体复合体导致构象变化，该构象变化使对称的2∶2∶2二聚体稳定。成纤维细胞生长因子受体二聚化然后指导细胞内酪氨酸激酶结构域的并列和激活，随后是激活细胞内信号通路^[20]。

硫酸乙酰肝素蛋白多糖作为细胞外基质的一个组成部分，还起到隔离成纤维细胞生长因子和调节其通过组织扩散有效地调节梯度的形状。例如，成纤维细胞生长因子7结合亲和力的差异和成纤维细胞生长因子10对硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结合亲和力的差异，在腺器官形成中的上皮分支模式成为差异的基础。

Klotho家族蛋白：该系列Klotho细胞是包括3个成员：αKlotho，βKlotho和KLPH^[21]。尽管Klotho细胞蛋白通过以成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子受体-Klotho三元复合物形成作为内分泌的成纤维细胞生长因子的辅助因子，它们也可直接与受体停靠站点为典型成纤维细胞生长因子8家族配体竞争，并且因此可以有效抑制这些典型的成纤维细胞生长因子，同时激活内分泌的成纤维细胞生长因子。

成纤维细胞生长因子结合蛋白：成纤维细胞生长因子结合蛋白1(Fibroblast growth factor binding protein，FGFBP1)，在成纤维细胞生长因子结合蛋白1(HBP17)初步的研究中，表明其通过抑制受体结合来抑制这些成纤维细胞生长因子的生物学活性。然而，在随后的研究中，成纤维细胞生长因子结合蛋白1被证明动员成纤维细胞生长因子是通过在细胞外基质的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合位点和目前成纤维细胞生长因子对成纤维细胞生长因子受体而起作用。成纤维细胞生长因子结合蛋白1在几种人类肿瘤中表达，包括乳腺癌和结肠癌，对肿瘤生长成纤维细胞生长因子结合蛋白1可以是限速的，但促血管生成，从而作用以促进肿瘤侵袭。在小鼠中，成纤维细胞生长因子结合蛋白1在结肠、胃、回肠和眼组织大量表达^[22]。

2.2.2 细胞内信号转导

胞浆信号通路：成纤维细胞生长因子结合激活成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶通过诱导受体二聚化和激酶域1的反式自身磷酸化。对成纤维细胞生长因子受体1，6个酪氨酸残基被顺序磷酸化来完全激活激酶结构域^[23]。在激活的第1阶段，Y653被磷酸化，导致酪氨酸激酶活性增加50-100倍。在激活的第2阶段，Y583，然后Y463、Y766和Y585磷酸化。在活化的第3阶段，Y654磷酸化，导致酪氨酸激酶活性增加10倍(总体来说是500-1 000倍)。两个附加酪氨酸残基677和766的磷酸化是必需的，分别与STAT3和磷脂酶Cγ(Phospholipase Cγ，PLCγ)结合^[24]。衔接蛋白-成纤维细胞生长因子受体底物2α (Fibroblast growth factor receptor substrate，FRS2α)停靠在成纤维细胞生长因子受体的近膜区的结合位点，并通过十四酰化固定于细胞膜。

RAS-MAPK，PI3K-AKT，PLCγ，信号转导和转录激活(STAT)这4个主要的细胞内信号通路活化的成纤维细胞生长因子受体使衔接蛋白磷酸化^[25]。RAS-MAPK和PI3K-AKT通路的激活通过成纤维细胞生长因子受体底物2α的磷酸化而启动。成纤维细胞生长因子受体底物2α磷酸化和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)的活化部分依赖于Y463的磷酸化和CRKL的存在^[26]。pY463直接与衔接蛋白CRKL相互作用，和相关蛋白CRK有较低亲和力。348-350在 RAS和PI3K的下游，成纤维细胞生长因子受体信号被证明可以调节若干MAP激酶，包括ERK1/2，JNK和p38^[27]。

活化(磷酸化)的成纤维细胞生长因子受体底物2α可结合衔接蛋白、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)和酪氨酸磷酸酶SHP2。通过SOS的补充，生长因子受体结合蛋白2进一步激活RAS-MAPK途径，以及通过为传递信号的复合物补充GAB1激活PI3K-AKT途径。RAS-MAPK途径调节多种靶基因的表达通过激活E26转化特异性(ETS)转录因子。ETV4(PEA3)和ETV5(ERM)是ETS转录因子，他们常被成纤维细胞生长因子信号转录性的诱导。活化的MAPK使ETS转录因子磷酸化从而允许DNA和靶基因表达调控的相互作用。

与RAS-MAPK途径相反，PI3K-AKT途径的功能是来抑制目标分子的活性，如FOXO1、胞质结节性硬化症复合物2和TSC2。FOXO1，促凋亡效应，被AKT磷酸化灭活，导致其离开细胞核和促进细胞存活。AKT还激活mTOR的复合物1，通过TSC2的磷酸化和抑制，最终刺激细胞生长和增殖。PLCγ的磷酸化由激活的成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶导致的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸的水解作用以产生三磷酸肌醇和二酰基甘油。三磷酸肌醇增加细胞内钙离子水平和二酰基甘油激活蛋白激酶C。衔接蛋白GRB14，也可与活化的成纤维细胞生长因子受体1在多个部位点相互作用，包括pY766。GRB14结合到pY766抑制PLCγ的酪氨酸磷酸化和活化^[28]。此外，SRC同源-2蛋白-SHB，与pY766相互作用和提高成纤维细胞生长因子受体底物2α的磷酸化作用，提高在脑内皮细胞系对成纤维细胞生长因子的有丝分裂反应。

活化的成纤维细胞生长因子受体也可以使STAT1、STAT3和STAT5磷酸化和活化，调节STAT通路靶基因的表达^[29]。STAT1在软骨细胞被激活，STAT1活化对初级生长板软骨细胞的成纤维细胞生长因子1的抑制增殖是必要的。但是，使用大鼠软骨肉瘤细胞系，对成纤维细胞生长因子1有反应而停止生长，关于STAT1或MAPK信号是否调节观察到的生长停滞一直存在争议。在癌细胞中，成纤维细胞生长因子受体3的基因扩增或过表达的条件下，STAT3被磷酸化导致下游靶基因激活。在脑微血管内皮细胞，发现成纤维细胞生长因子信号可激活STAT5，这对于迁移、侵袭和管腔形成是必要的。

2.2.3 成纤维细胞生长因子受体信号抑制剂Sprouty(SPRY)是受体酪氨酸激酶的胞内负调节器，包括成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和神经生长因子受体。SPRY家族由四个成员组成，SPRY1-SPRY4。大部分Spry基因在胚胎和成体组织中普遍表达。在成纤维细胞生长因子信号，SPRY与生长因子受体结合蛋白2相互作用以抑制RAS-MAPK途径和调节PI3K-AKT 通路^[30]。SPRY功能的失调经常导致人类癌症和自身免疫性疾病。SEF(类似表达成纤维细胞生长因子)是一种跨膜蛋白，其功能是RAS-MAPK信号通路的成纤维细胞生长因子拮抗剂。SEF的功能是通过结合到活化的MEK抑制MEK-MAPK(ERK1/2)复合物的解离，从而阻断激活的MAPK的核易位。SEF的细胞外结构域也可以直接与成纤维细胞生长因子受体相互作用来抑制受体磷酸化。

Dusp6(双特异性磷酸酶6)编码一个ERK-特异的MAPK磷酸酶(MKP3)。Dusp6的表达受成纤维细胞生长因子受体信号而转录上调，Dusp6表达模式很类似于成纤维细胞生长因子的表达模式。Dusp6在体内作为成纤维细胞生长因子受体信号的负反馈调节器是通过在磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸残基上直接使MAPK(ERK1和ERK2)去磷酸化。CBL是一种E3泛素连接酶，与磷酸化的成纤维细胞生长因子受体底物2α和生长因子受体结合蛋白2形成三元复合体，导致成纤维细胞生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体底物2的泛素化和降解，对成纤维细胞生长因子刺激产生反应。成纤维细胞生长因子受体2活化还可以增加CBL-PI3K相互作用，导致PI3K降解和信号减弱。继成纤维细胞生长因子受体配体激活之后，SHP2结合到磷酸化的成纤维细胞生长因子受体底物2。SHP2功能是使成纤维细胞生长因子受体底物2和生长因子受体结合蛋白2去磷酸化。然而，通过受体结合生长因子受体结合蛋白2被抑制SHP2活化(通过磷酸化)并接近成纤维细胞生长因子受体^[31]。

2.2.4 对成纤维细胞生长因子受体激活的细胞反应的调控对成纤维细胞生长因子受体信号的细胞反应是由成纤维细胞生长因子受体内在信号特性的差异和为响应配体结合的亚细胞成纤维细胞生长因子受体运输的动力学来调节的。胞质信号通路可通过细胞表面的成纤维细胞生长因子受体和内在的成纤维细胞生长因子受体被有区别的激活而实现。此外，成纤维细胞生长因子受体合成和降解的调节可以调节成纤维细胞生长因子受体信号的强度。有差别的细胞反应是由多个成纤维细胞生长因子受体信号输出的差异造成。例如，成纤维细胞生长因子1刺激肺上皮细胞形成芽导致分枝，而成纤维细胞生长因子7刺激肺上皮细胞形成囊肿状结构^[32]。这可能是由于通过成纤维细胞生长因子1和仅成纤维细胞生长因子受体2b的激活响应于成纤维细胞生长因子7，成纤维细胞生长因子受体2和成纤维细胞生长因子受体4的活化。成纤维细胞生长因子7和成纤维细胞生长因子10非常相似，但仍然可以引起不同的细胞反应。成纤维细胞生长因子10特异性的诱导1个Y734-磷酸化的成纤维细胞生长因子受体2b-PI3K-SH3BP4复合体的形成，这个复合体的形成将成纤维细胞生长因子受体2b作为目标到循环核内体并控制细胞迁移和上皮分支，而成纤维细胞生长因子7导致成纤维细胞生长因子受体2b的细胞增殖和降解^[33]。

2.2.5 成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子受体在细胞核中的作用两者的成纤维细胞生长因子配体和受体可以定位于细胞核，在那里他们执行传递信号的功能，并使受体酪氨酸激酶分别活化^[34]。定位于细胞核的成纤维细胞生长因子1被发现可以刺激DNA独立合成成纤维细胞生长因子受体，定位于细胞核的成纤维细胞生长因子2与神经胶质瘤细胞增殖相关。目前尚不清楚成纤维细胞生长因子是否有直接转录的功能，或在细胞核中是否通过与其他分子的相互作用发挥其活性。配体介导的内化，成纤维细胞生长因子受体1可通过与importinβ(内输蛋白)相互作用被运送到细胞核。核成纤维细胞生长因子受体1对神经元分化和功能是所需的，它是通过激活转录和与循环AMP效应元件结合蛋白(CREB)的合作而发挥功能。成纤维细胞生长因子受体1的核易位，连同其配体成纤维细胞生长因子2，在复杂的细胞外基质中促进胰腺星状细胞的增殖和变化，胰腺癌细胞的侵袭使得它变得更自由^[35]。

2.3 成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子受体表达和传递信号的微小RNA调控微小RNA(miRNA)是小的(21-24个核苷酸)非编码RNA，其是基因表达的转录后调节。miRNA参与多种生物学过程，包括发育、分化、细胞增殖、代谢及某些人类疾病(包括代谢紊乱和癌症)^[36]。

发育或再生过程中的成纤维细胞生长因子途径活性可通过miRNAs调节，成纤维细胞生长因子信号miRNA调节的缺失可导致疾病进展或癌症。在发育过程中，miRNA能够通过直接调节成纤维细胞生长因子或成纤维细胞生长因子受体的表达影响细胞的分化。例如，在成骨细胞中，miR-338被发现直接调节成纤维细胞生长因子受体2的3’非编码区(UTR)来抑制成纤维细胞生长因子受体2表达。降低的miR-338增加成纤维细胞生长因子受体2表达从而增强了成骨细胞分化^[37]。

发育过程中miRNA通过调节途径的下游效应也可以影响成纤维细胞生长因子信号。例如，miR-17家族直接将肺上皮Stat3和MAPK14作为靶向来调节对成纤维细胞生长因子10-成纤维细胞生长因子受体2b信号的反应。

在疾病的发病机制，诸如肺动脉高压(PAH)，肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的增生造成肺血管丛的破坏。miR-424和miR-503直接调控(抑制)成纤维细胞生长因子2和成纤维细胞生长因子受体1在肺动脉内皮细胞中的表达。在PAH中的miR-424和miR-503的低表达导致成纤维细胞生长因子2和成纤维细胞生长因子受体1的增加和随之而来的血管增生^[38]。

在数种癌症中，miRNA表达的减少通常抑制成纤维细胞生长因子表达已被确定为促进癌症进展的潜在机制。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)的miR-152和miR-198表达下调，和成纤维细胞生长因子2中，miR-152的1个直接目标，和成纤维细胞生长因子受体1中，miR-198的1个直接目标，是过表达的，从而导致细胞凋亡减少和增殖和侵袭的增加^[39]。

2.4 在人类和其他哺乳动物中成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子受体的遗传疾病的基因突变在多发性骨性联合综合征患者发现成纤维细胞生长因子9是一种常染色体显性错义突变。该突变导致成纤维细胞生长因子9与受体结合显著受损，减少软骨细胞的增殖，增加成骨细胞分化，基质矿化导致关节融合(骨性愈合)。饮食中摄取营养素与肥胖风险和2型糖尿病有关^[40-41]。成纤维细胞生长因子21多态性可能与大量营养素消耗、肥胖风险和2型糖尿病有潜在的关联^[42]。

在几个颅缝早闭综合征(包括法Pfeiffer综合征，Jackson-Weiss综合征和Muenke综合征)发现成纤维细胞生长因子受体1的功能获得的错义突变。这些都是常染色体显性遗传综合征，影响颅缝闭合和骨骼、软组织表型。有趣的是，Pfeiffer综合征，Jackson- Weiss综合征和Muenke综合征表型也可以由成纤维细胞生长因子受体2(Pfeiffer)或成纤维细胞生长因子受体3(Pfeiffer，Muenke)激活突变引起的，这表明可能在骨骼发育时这些成纤维细胞生长因子受体的功能冗余或并联造成。

2.5 在癌中成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子受体的突变与表达成纤维细胞生长因子信号传导途径的失调已涉及许多类型的人类和动物的癌症。解除管制可以发生在配体或受体的基因/蛋白质表达水平，这是由转录活性或基因扩增引起。放松管制也可能是由成纤维细胞生长因子配体、受体或下游信号传导途径的突变引起。癌症成纤维细胞生长因子信号的更详细的讨论由特纳和格罗斯提出。

2.5.1 成纤维细胞生长因子家族成纤维细胞生长因子配体激活的机制涉及异常表达，基因扩增导致过度表达或突变会增加组织扩散或增加对成纤维细胞生长因子受体的亲和力。成纤维细胞生长因子异常表达和突变在许多人类癌症已经被观察到^[43-44]，也观察到了成纤维细胞生长因子的基因扩增。过度表达和基因扩增导致过度的成纤维细胞生长因子信号，这可能导致癌症的发生或进展。与许多成纤维细胞生长因子配体的致癌性相比，在一些人结肠和子宫内膜癌观察到，缺乏β连环蛋白活化和体细胞成纤维细胞生长因子9突变。此外，缺乏成纤维细胞生长因子22小鼠具有正常的皮肤，但显示在DMBA/TPA诱导的肿瘤动物模型乳头状瘤形成增加。此例表明，至少在某些情况下，成纤维细胞生长因子信号可能是通过促进细胞分化而起到抑制肿瘤发生的作用。

2.5.2 成纤维细胞生长因子受体家族成纤维细胞生长因子受体可以通过基因扩增而导致受体过度表达、激活突变，或通过易位导致活化基因融合而被激活。在20%的小叶乳腺癌、3%的肺腺癌和21%的肺鳞癌已经确定有成纤维细胞生长因子受体1基因扩增^[45]。47%的激素抵抗前列腺癌有成纤维细胞生长因子受体1或成纤维细胞生长因子受体2扩增。3%的膀胱癌成纤维细胞生长因子受体3扩增^[46]。成纤维细胞生长因子受体4过度表达(65%的病例)和扩增(成人肿瘤的30%)在肾上腺皮质肿瘤观察到和扩增与较差的预后相关联^[47]。在10%的原发性乳腺肿瘤也发现成纤维细胞生长因子受体4扩增。因此，成纤维细胞生长因子受体基因扩增可能是癌症亚型致病的一个主要的部分。

成纤维细胞生长因子受体通过错义突变的激活是另一种常见的肿瘤发生的机制。成纤维细胞生长因子受体2的错义突变已在胃癌和子宫内膜癌中被发现。错义突变的成纤维细胞生长因子受体3在25%的宫颈癌的和35%的膀胱癌已被观察到。有趣的是，这些突变是完全相同的激活突变，其可导致致死性发育不良。

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成纤维细胞生长因子的信号通路

The fibroblast growth factor signaling pathway

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