可塑型生物活性骨修复材料的制备及性能表征

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.008

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (21): 3323-3328.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.008

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可塑型生物活性骨修复材料的制备及性能表征

鹿鸣^1，2，张雪松¹，常丽³，崔新爱³，刘朝³，李次会³，李湘杰³

¹解放军总医院骨科，北京市 100853；²总参管理保障部北极寺老干部局门诊部，北京市 100191；³北京大清生物技术有限公司，北京市 100094

出版日期:2015-05-21 发布日期:2015-05-21
通讯作者: 张雪松，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，解放军总医院骨科，北京市 100853
作者简介:鹿鸣，男，1984年生，北京市人，汉族，解放军医学院在读硕士，主治医师，主要从事脊柱外科研究。
基金资助:
北京市科委课题项目(Z111102067311013)

Preparation, performance and characterization of bioactive bone materials with plasticity

Lu Ming^{1, 2}, Zhang Xue-song¹, Chang Li³, Cui Xin-ai³, Liu Chao³, Li Ci-hui³, Li Xiang-jie³

¹Department of Orthopedics, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China; ²Beijisi Clinic of Administer and Support Department, GSHQ, Beijing 100191, China; ³Beijing Datsing Gio-tech Co., Ltd., Beijing 100094, China

Online:2015-05-21 Published:2015-05-21
Contact: Zhang Xue-song, M.D., Associate chief physician, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
About author:通讯作者：张雪松，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，解放军总医院骨科，北京市 100853
Supported by:
the Project of Beijing Science and Technology Committee, No. Z111102067311013

摘要/Abstract

摘要：

背景：国外研制的可注射性硫酸钙骨替代材料具有操作简便、生物相容性好、能够注射入骨缺损处、原位固化、适应骨缺损进行塑形等优点，但价格昂贵。
目的：研究以α-半水硫酸钙为主要成分可塑型骨修复材料的最佳制备参数，并对其性能进行研究和表征。
方法：使用汽热法制备粉末，将α-半水硫酸钙粉末与透明质酸钠固化液分别按液固比0.2，0.25，0.3，0.35，0.4 mL/g混合，制备可注射人工骨材料，检测其注射性能、凝固时间和抗压强度；根据检测结果选择最佳液固比0.3 mL/g，在α-半水硫酸钙粉末中分别加入质量分数为1%，2%，3%的二水硫酸钙粉末，制备可注射人工骨材料，检测其注射性能、凝固时间和抗压强度，同时检测可注射骨材料的生物安全性。将液固比为 0.3 mL/g并加入2%二水硫酸钙制备的可注射人工骨材料植入巴马小型猪胸骨缺损模型，植入后8，16，24周进行组织学观察。
结果与结论：α-半水硫酸钙粉末与透明质酸钠固化液液固比为0.3 mL/g，加入质量分数2%二水硫酸钙粉末制备的可注射人工骨材料，初凝时间为4.0-5.0 min，终凝时间为8.0-9.0 min，抗压强度(8.93±0.23) MPa，具备良好的注射性能，符合临床要求的凝固时间及作为非负重骨缺损修复要求的抗压强度，并具有良好的生物安全性。动物植入实验表明可注射人工骨材料通过自身降解，可为新生骨的爬行替代提供空间，具有一定的成骨活性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 骨生物材料, 可塑型, α-半水硫酸钙, 注射性能, 抗压强度, 生物相容性, 骨修复

Abstract:

BACKGROUND: Foreign injectable sulphate calcium has good biocompatibility, injectability and in situimmobilization, moulding based on adaptation to the shape of bone defects, but the price is expensive.
OBJECTIVE: To explore the optimal fabricating parameters of bone repair materials with α-calciumsulfate hemihydrates as the main component, and to study the performance and characterization
METHODS: α-Calciumsulfate hemihydrates powder was mixed with sodium hyaluronate at liquid-solid-ratios of 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4 mL/g using vapor-heat method to prepare injectable bone materials. Performance, setting time and compressive strength of the injectable bone was detected. The best liquid-solid-ratio was 0.3 mL/g. α-Calcium sulfate hemihydrates powder was mixed with calcium sulfate dihydrate powder (1%, 2%, 3% mass fractionas) to fabricate injectable bone materials. Performance, setting time and compressive strength of the injectable bone was also detected; meanwhile, the biosafety of the injectable bone was determined. The
injectable bone material that was made at the liquid-solid-ratio of 0.3 mL/g and by 2% calcium sulfate dihydrate was implanted into Ba-ma swine models of thoracic bone defects. At the time points of 8, 16 and 24 weeks after implantation, histological observation was done.
RESULTS AND CONCLUSION: The injectable bone material was made at the liquid-solid-ratio of 0.3 mL/g and by 2% calcium sulfate dihydrate. The initial and final setting time was 4.0-5.0 minutes and 8.0-9.0 minutes, respectively. The compressive strength of the injectable bone reached (8.93±0.23) MPa. These findings indicate that the injectable boen material has good performance, initial setting time and compressive strength meeting the requirements of clinical application and good biosafety. Animal experiments show that the injectable bone can provide space for new bone in creeping substitution way by auto-degradation, with osteogenic activity.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Calcium Sulfate, Compressive Strength, Injections

中图分类号:

R318

鹿鸣，张雪松，常丽，崔新爱，刘朝，李次会，李湘杰. 可塑型生物活性骨修复材料的制备及性能表征[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(21): 3323-3328.

Lu Ming, Zhang Xue-song, Chang Li, Cui Xin-ai, Liu Chao, Li Ci-hui, Li Xiang-jie. Preparation, performance and characterization of bioactive bone materials with plasticity [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(21): 3323-3328.

图/表（结果） 5

2.1 扫描电镜观察α-半水硫酸钙材料图2为α-半水硫酸钙的扫描电镜照片，可以看出使用汽热法并加入复合转晶剂后制备的α-半水硫酸钙，晶体结构大小均一，单晶体呈短柱状规则的六面体结构。
α-半水硫酸钙是二水硫酸钙溶解、再结晶形成的，即二水硫酸钙在饱和水蒸汽介质或者液态水介质内，经热处理首先发生脱水，二水硫酸钙晶格中脱出1.5分子的结晶水，形成半水硫酸钙雏晶，在液态水包围的环境中，雏晶很快溶解在液相中，当液相中的半水硫酸钙浓度达到饱和时，液态α-半水硫酸钙即迅速结晶形成α-半水硫酸钙晶体^[16]，应用转晶剂可加速二水硫酸钙的脱水速度，影响半水硫酸钙晶体结构。转晶剂中的金属阳离子和有强烈吸附作用的阴离子基团，在晶体生长C轴上选择性吸附形成网络状缓冲薄膜，阻碍结晶基元在该方向晶面上结合、生长，使晶体各个方向生长速率趋于平衡，产物成六方短柱状[18]。
2.2 X射线衍射检测α-半水硫酸钙图3中X射线衍射分析谱显示，用汽热法复合转晶剂制备的原料与标准半水硫酸钙图谱完全重合，证实制备的原料为高纯度的半水硫酸钙。
2.3 不同液固比条件下可注射人工骨材料的性能以1%透明质酸钠作为固化液，在不同液固比条件下制备纯α-半水硫酸钙，检测材料的注射性能、凝固时间和抗压强度，结果见表1所示。

当材料在液固比为0.3-0.35 mL/g之间时，加水后调拌状态为糊状，注射性能十分良好；液固比为0.25 mL/g时，需较大推注力方可实施注射；在0.2 mL/g以下时，调拌后为沙状，无法经注射器使用；在0.4 mL/g以上时为稀液。当材料液固比为0.25-0.4 mL/g之间时，材料的终凝时间在30 min之内，抗压强度在10 MPa以上，q检验显示抗压强度数值差异有统计学差异(P < 0.05)，表明随着液固比的增加，凝固时间延长、抗压强度下降。其中，固液比为0.3 mL/g时材料的初凝时间、终凝时间和抗压强度符合应用要求，选择固液比为0.3 mL/g的材料进行研究。
2.4 加入促凝剂条件下可注射人工骨材料的性能以二水硫酸钙可作为半水硫酸钙固化过程中的促凝剂，在液固比为0.3 mL/g时制备纯α-半水硫酸钙，检测材料的注射性能、凝固时间和抗压强度，结果见表2所示。
结果显示加入促凝剂后，纯α-半水硫酸钙的注射性能依然为佳，凝固时间缩短一半，初凝时间在5 min内，终凝时间在10 min内。从表2中可以看出，随着促凝剂二水硫酸钙含量的增加，材料的凝固时间缩短，这是因为二水硫酸钙加入量越大，凝结过程中其表面吸附的水分就越多，浆体水分愈加减少，不仅黏稠度增大迅速，颗粒之间的摩擦力和黏结力也增强加快，故浆体可塑性迅速减小，材料凝结加快。同时，随着二水硫酸钙含量的增加，材料的抗压强度降低，当二水硫酸钙含量提高到3%时，复合材料的抗压强度降低到10 MPa以下，q检验显示抗压强度数值差异有统计学差异(P < 0.05)，因此促凝剂的用量不宜过大，因此选用2%二水硫酸钙作为促凝剂。

2.5 可注射人工骨材料的酸碱度、重金属及生物安全性评价可注射人工骨材料的酸碱度、重金属及生物安全性评价结果，由中国药品生物制品研究院给出，并列于表3。
根据表3所列出结果表明，可注射人工骨材料全部结果符合标准要求。

2.6 可注射人工骨材料骨组织学实验结果当可注射人工骨材料植入巴马小型猪胸椎骨缺损模型后8周，材料大部分已降解，骨缺损处已长入大量不规则新生骨小梁，新生骨小梁尚未充满整个缺损区，椎体松质骨与新生骨小梁之间分界仍较明显(图4A，B)；植入后16周，材料完全降解，骨缺损处长入骨小梁已有广泛连接，新生骨小梁骨化和塑型良好，基本充满整个骨缺损区，椎体松质骨与新生骨小梁之间分界模糊(图4C，D)；植入后24周，骨缺损处长入骨小梁骨化完全，已形成板层骨，与椎体松质骨骨小梁已无明显区别，新生骨小梁周围充满骨髓组织，椎体松质骨与新生骨小梁之间已充分融合，无明显分界(图4E，F)。

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引言

材料方法

设计：观察性实验。
时间及地点：于2013年6月至2014年9月在北京大清生物技术有限公司、解放军总医院实验动物中心完成。
材料：二水硫酸钙，医用级，购自荆门市磊鑫石膏制品有限公司；柠檬酸，分析纯，购自北京化学试剂公司；硫酸铝，分析纯，购自北京化学试剂公司；NaCl溶液，医用级，购自华润双鹤药业股份公司。

实验方法：
汽热法制备α-半水硫酸钙：将二水硫酸钙粉末与柠檬酸/硫酸铝转晶剂溶液均匀搅拌成面团状，置于密闭的压力容器内，在一定压力(0.146-0.150 MPa)和温度 (125-135 ℃)及饱和蒸汽介质中，二水硫酸钙溶解再结晶，形成α-半水硫酸钙的结晶变体，然后快速取出，放入鼓风干燥箱内，在140-160 ℃温度下恒温干燥4-6 h，经研磨过筛制备而成[15-17]。使用扫描电镜和X射线衍射检测制得α-半水硫酸钙的纯度。
可注射人工骨的制备：称取一定量α-半水硫酸钙粉末置于调拌碗中，加入1%透明质酸钠固化液，设置液固比分别为0.2，0.25，0.3，0.35，0.4 mL/g，用调拌棒调拌2 min后即制得复合材料匀浆。检测材料的注射性能、凝固时间和抗压强度，筛选最佳液固比。
以二水硫酸钙作为半水硫酸钙固化过程中的促凝剂，在α-半水硫酸钙粉末中分别加入质量分数为1%、2%、3%的二水硫酸钙粉末，以1%透明质酸钠溶液为溶剂，在最佳液固比为0.3 mL/g时制备可注射人工骨，检测材料的注射性能、凝固时间和抗压强度。
可注射人工骨的性能测试：
注射性能测试：取10 mL无菌注射器，拔出活塞，将调拌后的可注射人工骨匀浆转移到注射器中，插入活塞，排除注射器内空气，缓慢推动注射器将浆体注射入模具中，按有关标准评价材料经注射针管的流动性能，每种材料重复3次进行测试。

材料注射性能评价标准^[1]：
效果	说明
佳	注射十分顺利、稳定，材料流畅地通过针头
可	注射尚属顺利但需施加一定推注力，材料稳定地通过针头
勉强	需较大推注力方可实施注射，材料不能流畅地通过针头
差	需较大力量方可将材料推注出，材料在针管中频繁受阻，注射流量极不稳定
极差	材料很难注射而出或完全无法注射

凝固时间测试：用注射器将可注射人工骨匀浆注入圆柱型模具(橡胶质，圆柱截面直径10 mm，高20 mm)中，将浆体上下表面刮平整。凝固时间测定方法参照GB/T1346，采用Gillmore双针法测定。以横截面积(直径2.13 mm)的轻针(113.4 g)测定初凝时间；以横截面积(直径1.06 mm)的重针(453.6 g)测定终凝时间。从加入固化液时开始计时，每隔30 s测定1次。从液固相开始混合到试样承受轻针的压力而不留下任何压痕的时间为初凝时间，从液固相开始混合到试样承受重针的压力而不留下压痕的时间为终凝时间，同一条件平行测3次取其均值。
抗压强度测定：用注射器将可注射骨匀浆注入圆柱型模具(橡胶质，圆柱截面直径10 mm，高20 mm)中，将浆体上下表面刮平整。待材料终凝后，将圆柱体材料固定于材料试验机上，以1 mm/min的速度压碎试样，由压力值计算出其抗压强度。同一实验因素制备3个试样，平行测3次取其均值，计算其标准偏差。
生物安全性评价：对汽热法制得的α-半水硫酸钙粉末进行生物安全性评价^[17]。按GB/T 14233.1中5.4.1方法的规定进行酸碱度检测实验；按GB/T 14233.1中5.6.1方法的规定进行重金属检测实验；按GB/T16886.5进行细胞毒性试验；按GB/T16886.10进行致敏实验；按GB/T16886.3进行遗传毒性实验；按GB/T16886.11中的实验方法进行急性全身毒性实验；按《中华人民共和国药典》附录XIH“无菌检查法”规定进行无菌实验；按GB/T 16886.11和ISO 10993-1:2003进行热源实验。
骨组织学实验：根据不同固液比和促凝剂下的可注射骨性能，选择以1%透明质酸钠为固化液，在液固比为 0.3 mL/g并加入2%二水硫酸钙促凝剂的α-半水硫酸钙人工骨材料植入巴马小型猪胸骨缺损模型。
选12头体质量为30-42 kg的健康成年雄性巴马小型猪(由解放军总医院实验动物中心提供，许可证号SCXK(京) 2013-0008)，建立椎体损伤模型并将可注射人工骨材料注入缺损部位：每只小型猪术前禁食24 h，但可自由饮水，麻醉后进行气管插管后连接呼吸机、心电监测仪。采用右侧卧位进行备皮，碘酒、乙醇消毒，常规铺单后沿小型猪胸腔前外侧肋骨做约20 cm的斜形切口，逐层切开，彻底止血，去除1根肋骨，打开胸膜，使用肋骨撑开器撑开两侧肋骨，保护左肺后，显露出3节胸椎。使用骨膜剥离器剥离骨膜，用环钻和刮匙在每节胸椎中央开长方形骨槽，将可塑型骨3 mL注射入椎体(图1)，用骨蜡封闭植入材料后的骨腔，逐层缝合。给予吗啡注射止痛，术后2 d给予抗生素注射，预防感染；常规喂养，术后观察记录实验动物精神状态、进食、切口有无感染。

术后8，16，24周分别处死4只实验动物并取材，将植入复合材料的椎体取出后，经过固定、脱钙、脱水、浸蜡包埋后制成切片，行苏木精-伊红染色，在光镜下观察植入
可注射骨材料的降解、骨小梁长入等情况。
主要观察指标：可塑型骨修复材料的注射性能、凝固时间、抗压强度、生物安全性及组织相容性。
统计学分析：采用SPSS 16.0统计学软件分析，采用q检验进行两两比较，P < 0.05 确定差异有显著性意义。

讨论

α-半水硫酸钙是二水硫酸钙溶解后再结晶形成的，即二水硫酸钙在饱和水蒸汽或者液态水内，经热处理首先发生脱水，形成半水硫酸钙雏晶，在液态水包围的环境中雏晶很快溶解，当溶解的半水硫酸钙浓度达到饱和时，液态半水硫酸钙即迅速结晶形成α-半水硫酸钙晶体^[19-20]。因此，目前临床应用的医用硫酸钙一般为短柱状的α-半水硫酸钙，其制备方法主要有两种，一种是汽热法，另一种是水热法。汽热法是指将二水硫酸钙粉末与转晶剂溶液均匀搅拌，将两者混合成面团状，置于密闭的压力容器内，在一定的温度和压力下，二水硫酸钙在饱和蒸汽中溶解再结晶形成α半水硫酸钙，然后快速取出、过滤，放入鼓风干燥箱内在一定温度下恒温干燥，制备得到具有规则结晶体的α-半水硫酸钙，此法主要有3个主要因素(压力、转晶剂、时间)影响α-半水硫酸钙的理化性质^[17]。汽热法制备α-半水硫酸钙的缺点是产品质量波动大，对于转晶剂的选择、压力和时间的控制要求高。水热法是指将二水硫酸钙粉末与去离子水混合，置于密闭的压力容器内，同时加入一定量的转晶剂，在一定的温度和压力下，使二水硫酸钙溶解再结晶形成半水硫酸钙的结晶体，然后快速取出、过滤，放入鼓风干燥箱内在一定温度下恒温干燥，制备得到具有规则结晶体的a-半水硫酸钙，此法制备主要有4个主要因素(压力、转晶剂、时间、浆水比)影响α-半水硫酸钙的理化性质^[21]。水热法制备α-半水硫酸钙的缺点是工艺复杂、生产效率低。在评价α-半水硫酸钙的理化性质的几个主要指标(标准稠度、孔隙率、抗压缩强度)方面，汽热法制得的α-半水硫酸钙优于水热法制得的α-半水硫酸钙^[17]。因此，在制备α-半水硫酸钙方面，只要将蒸汽压力、时间控制好，选择适当的转晶剂，汽热法是优于水热法的。本实验选汽热法、复合转晶剂、高温高压(0.146-0.15 MPa)4-6 h制造α-半水硫酸钙。
对于骨缺损的治疗，目前在临床上应用较广的是自体骨移植、同种异体骨移植，其中自体骨至今仍是衡量植骨融合的“金标准^”[22]。但自体骨有着并发症多、感染等局限，同种异体骨存在来源困难、价格昂贵等问题，所以对于人工骨缺损修复材料的需求是巨大的。医用硫酸钙的有诸多优点: 来源广泛，能够大规模制备；骨传导性强，异物反应小；具有良好的微孔性，既可以作为支架又有利于新骨的长入；体内降解速度理想，体外实验研究证明3周降解50%，6周残留少许，24周完全降解^[23]。对硫酸钙人工骨的应用与研究己有1个世纪之久^[24]，因其具有良好的生物相容性、体内能够完全降解及对周围组织没有炎症及异物刺激作用，普遍认为其是一种非常好的骨移植替代材料，被广泛用于填充修复骨缺损。理想的骨缺损材料应具有一下特点：生物相容性和表面活性；骨传导性和骨诱导活性；生物可降解性；适合的孔径和孔隙率；一定的机械强度和可塑性^[25]。1996年美国Wright公司通过专利技术，以硫酸钙为基质研制生产出新一代骨移植替代产品OsteoSet，为医用级半水硫酸钙，具有纯度高、杂质少、结构均一、生物相容性好、有可降解性和高效诱导成骨活性等优点。该产品植入体内无排斥、无过敏和毒性反应，是一种安全可靠的骨移植替代品，但成本较高。使用汽热法、复合转晶剂、高温高压作用下制备的半水硫酸钙，具有低成本的优势和较高的抗压缩强度^[17]。研究表明，硫酸钙植入体内后24周完全降解，8周时降解率为93.4%，24周降解率为100%；新骨形成率1个月为15. 6%，3个月为48.9%，6个月为88.9%^[26-27]。本实验以1%透明质酸钠为溶剂，在液固比为0.3 mL/g并加入0.2%的促凝剂二水硫酸钙制备的α-半水硫酸钙植入巴马小型猪胸骨缺损模型，植入材料的降解率符合上述报道，新骨生成率优于上述报道。体外研究表明，成骨细胞附着于硫酸钙，在此基础上成骨，而破骨细胞吸收硫酸钙，形成生物降解。硫酸钙在骨缺损区作为空隙的填充物，形成微酸环境，有利于血管和成骨细胞的长入，提供了骨形成所需的基质，阻止软组织长入。
综上所述，在汽热法复合转晶剂条件下可制备出高纯度、短柱状、晶型结构均一的α-半水硫酸钙，各项参数及性能均符合国家标准。使用固化剂为1%透明质酸钠，在 0.3 mL/g液固比，促凝剂二水硫酸钙含量为2%条件下制备的材料，初凝时间为4.0-5.0 min，终凝时间为8.0-9.0 min，抗压强度为(8.93±0.23) MPa。制备出的骨修复材料具备良好的注射性能，符合临床要求的凝固时间及作为非负重骨缺损修复要求的抗压强度，具有很好的临床应用潜能，材料的生物相容性实验结果证明其具有良好的生物相容性。动物实验结果表明，植入后8周，α-半水硫酸钙大部分已降解，缺损区已有大量骨小梁结构形成；植入后16周，α-半水硫酸钙完全降解，新生骨小梁广泛连接，骨化良好；植入24周时，骨小梁重塑已完成，周围充满骨髓组织，与椎体松质骨已无明显分界，说明α-半水硫酸钙通过自身降解，可为新生骨的爬行替代提供空间，具有一定的成骨活性。但其生成成熟的板层骨，完成新骨的爬行替代过程需要近16周，说明该材料修复骨缺损的能力仍有待进一步提高。因为经费和实验时间等客观因素，有关动物体内骨组织相容性研究未能设置对照组，希望以后可以进一步对材料进行研究和完善。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

可塑型生物活性骨修复材料的制备及性能表征

Preparation, performance and characterization of bioactive bone materials with plasticity

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