自体软骨移植与气管重建

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.20.010

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (20): 3168-3172.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.20.010

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自体软骨移植与气管重建

王晋平¹，赵大庆¹，刘晖²

¹陕西省人民医院耳鼻喉科，陕西省西安市 710068；²解放军第四军医大学附属唐都医院耳鼻喉科，陕西省西安市 710000

出版日期:2015-05-14 发布日期:2015-05-14
通讯作者: 赵大庆，博士，副教授，副主任医师，解放军第四军医大学附属唐都医院耳鼻喉科，陕西省西安市 710000
作者简介:王晋平，女，1979年生，山西省原平市人，2007年解放军第四军医大学毕业，硕士，主治医师，主要从事组织工程方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(30772261)

Laryngotracheal reconstruction using autologous cartilage transplantation

Wang Jin-ping¹, Zhao Da-qing¹, Liu Hui²

¹Department of Otorhinolaryngology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an 710068, Shaanxi Province, China; ²Department of Otorhinolaryngology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University of PLA, Xi’an 710000, Shaanxi Province, China

Online:2015-05-14 Published:2015-05-14
Contact: Zhao Da-qing, M.D., Associate professor, Associate chief physician, Department of Otorhinolaryngology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an 710068, Shaanxi Province, China
About author:Wang Jin-ping, Master, Attending physician, Department of Otorhinolaryngology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an 710068, Shaanxi Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 30772261

摘要/Abstract

摘要：

背景：临床上经常遇到长距离、大范围的气管狭窄或缺损需气道重建。
目的：观察动物自体软骨移植在喉气管重建中的应用效果。
方法：切除新西兰兔环状软骨及部分气管前壁，制造喉气管损伤，取自体肋软骨膜移植修复，移植后8-24周处死存活动物，观察修复情况。
结果与结论：大体观察：动物呼吸通畅，饮食正常，植入软骨膜与周边组织结合紧密，创口愈合良好，无肉芽组织及瘢痕形成，管腔内表面光滑且有黏膜覆盖。光镜结果显示：创口处有黏膜生成，外层有纤维细胞及横纹肌细胞，少量新生软骨形成，软骨细胞与肌细胞链接紧密。结果提示，自体软骨移植可以应用于动物喉气管重建，且具有很好的效果。

关键词: 组织构建, 软骨组织工程, 喉气管重建, 自体移植, 肋软骨膜, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Long-distance, large-range tracheal stenosis or defects are often seen in clinic, and laryngotracheal reconstruction is still a difficult problem.
OBJECTIVE: To investigate the effects of animal autologous cartilage transplantation in laryngotracheal reconstruction.
METHODS: The cricoid cartilage and partial anterior tracheal wall from New Zealand rabbits were resected to prepare laryngotracheal defect models. Then, autologous costal perichondrium was taken for transplantation. After 8-24 weeks, surviving animals were sacrificed to observe the repair effects.
RESULTS AND CONCLUSION: General observation showed that animals breathed and ate normally, the implanted cartilage bonded tightly with the surrounding tissue, the wound healed well without granulation tissue and scar formation, and there was a smooth inner surface covered by mucosa in the lumen. Under the light microscope, there was some mucosa generating at the wound site, and some fibroblasts and striated muscle cells existed in the outer layer, with a small amount of new cartilage formation. There was also a linking between chondrocytes and muscle cells. These findings indicate that autologous cartilage transplantation can be applied for laryngotracheal reconstruction in animals, which has a good effect.

Key words: Trachea, Transplantation, Autologous, Rabbits

中图分类号:

R318

王晋平，赵大庆，刘晖. 自体软骨移植与气管重建[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(20): 3168-3172.

Wang Jin-ping, Zhao Da-qing, Liu Hui . Laryngotracheal reconstruction using autologous cartilage transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(20): 3168-3172.

图/表（结果） 3

参考文献

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引言

先天性气管狭窄、继发性气管狭窄，如喉气管在受到化学腐蚀伤、机械性损伤、烧灼伤等外力刺激，或者肿瘤等的影响会出现功能障碍气管堵塞，给动物和人类带来了很大的影响^[1-3]。目前这类手术造成的气管缺损仍是临床医生面临的难题之一。临床上局部缺损修复效果较好，修复方式主要以一期端端吻合及自体移植为主，移植物包括游离软骨，软骨皮瓣，肌皮瓣等^[4-8]。
自从1974年，Fearon和Cotton[9]介绍使用肋软骨重建喉气管以扩大声门下区域以来，此方法已经成为最为普遍的开放性外科手术。
Presscott[10]开发了前喉气管修复，是在前环状软骨裂开处插入软骨移植物修复，成功率达70%-80%。这些插入物从最初的边缘开始再上皮化与再血管化是可能的，但一致认为植入区域必须不超过1.0-1.5 cm。但是在临床中，当环形切除成人气管超过50%，儿童超过30%后将无法进行端端吻合术，此时就需要进行喉气管重建术，喉、气管形态复杂，中空管状结构有棱有角，其中包含着不规则的喇叭形状。
对任何一种修复材料来讲，不仅是重建的难点，而且对于功能的恢复更是有着其特殊的挑战性。在修复材料的实际应用与研究中，有多种材料与技术方法被报道，如使用自体软骨移植来重建喉气管壁。自体组织相容性好，无免疫排斥反应是其优点。伴或不伴软骨膜或黏软骨膜的鼻或耳软骨的游离瓣被频繁的用作喉气管前壁与后壁的缺损，但当必须覆盖大的软骨缺损或手术伤口时常常使用肋软骨修复。
自体组织移植很好的解决了免疫排斥的影响且利于气管黏膜上皮再生，本实验采用自体肋软骨膜移植研究其在喉气管重建中的应用及效果，为自体移植在喉气管重建的临床应用提供数据支持。

材料方法

设计：单一样本观察。
时间及地点：实验于2013年12月至2014年12月在解放军第四军医大学动物实验中心完成。
材料：新西兰兔10只，雌雄不限，3月龄，平均体质量2.58 kg。由解放军第四军医大学动物实验中心，动物许可证号 XIYYLL-2013017。
硅胶棒：硅胶棒是单组份高温硅胶，经单次硫化，并添加百分之三的固化剂，混炼而成的棒状硅胶。厚度(0.5-15 mm)*宽500 mm。具有耐高温及防震，各种耐高压、耐高温电线。耐低温、耐高温(-60-250 ℃)。无毒、耐臭氧、耐光、耐老化、高绝缘性。且在受潮遇水或温度升高时，变化较小。对许多材料不粘，可起隔离作用。耐高温(250-300 ℃)和耐低温(-40-60 ℃)性能，有良好的性能稳定性，回弹性和永久变形小。

实验方法：
自体肋软骨膜制备管状肋软骨膜：将兔子仰卧绑定在手术架上(见图1)，戊巴比妥钠麻醉，颈部及右胸外侧剃毛，3%-5%碘酊消毒，体积分数75%的乙醇脱碘，铺好创巾，行右胸后外侧切口，暴露4-6肋骨、肋软骨，沿着第4，6肋骨缘切断肋间肌。分离并切取第5肋骨，去除前部1 cm肋软骨，不能损伤骨膜，手术过程中不要损伤胸膜，术后创区消毒缝合。同时，辅助人员剥离第5肋软骨膜，尽可能保障骨膜完整，骨膜内表面朝向硅胶棒，用可吸收线缝合骨膜的2端，制作带硅胶棒的管状肋软骨膜。术中补液400-600 mL。
上述手术结束后，颈腹侧上1/3处切开皮肤，钝性分离皮下组织，暴露两侧胸骨舌骨肌，钝性左右分离肌肉，暴露气管。将带硅胶棒的管状肋软骨膜植入气管两旁胸骨舌骨肌内，术区用生理盐水反复冲洗，彻底止血，缝合切口。
管状肋软骨膜移植：4周后行管状肋软骨膜移植，气管暴露方法同上，当气管和管状肋软骨膜暴露后，游离气管及管状肋软骨膜所在的胸骨舌骨肌，整齐修建管状肋软骨膜上下两端，去除管状肋软骨膜中的硅胶棒。在与管状肋软骨膜上端平行处切断气管，将管状肋软骨膜与气管近端吻合，切断远端气管并与管状肋软骨膜吻合，用颈部肌肉将吻合处包埋处理，移植区用生理盐水反复冲洗，彻底止血，缝合切口。移植后补液24-28 h，移植后静点青霉素，防止感染。
移植后动物饲养护理：移植后动物颈部行石膏固定，在无菌隔离条件下饲养动物，切口每日换药一次，动物饮水饮食均做无菌处理，观察动物状态，主要是呼吸情况监测。
移植管状肋软骨膜检查：将术后8，12，14周存活的动物，各时间点随机选取2只处死，大体观察查吻合口的愈合情况、重建气管的血运情况，内表面是否光滑，有无气管狭窄及瘢痕组织或者肉芽组织的形成等。大体观察后，将重建气管纵向切开，制成石蜡切片，苏木精-伊红染色后光镜下进一步观察愈合情况，观察内容同上。
主要观察指标：所有动物均行大体解剖及常规组织学观察。

讨论

气管缺损常见于先天性或继发性狭窄病例中,一期端端吻合术仅适合于局部缺损的修复；对于广泛缺损, 需行喉气管重建，喉气管重建是临床上解决喉气管损伤、狭窄等理想的方法。
关于喉气管重建修复体材料的研究可追朔到100多年前，过去的无孔气管假体研究，如硅橡胶管、不锈钢和一系列其他材料表现出由于在吻合口部位肉芽组织的生长而导致植入体不能与自体组织结合。
Neville等^[11]在1970至1988年将无孔型硅胶人工气管应用于临床。27例移植直型人工气管，8例移植Y型人工气管，术后观察发现硅胶假体不能与宿主组织紧密结合，只是被纤维结缔组织所包裹。不久，研究把重心转到了多孔材料，他们可以允许细胞移动，宿主结缔组织可通过孔隙长入假体管腔而与周围组织结合紧密。不锈钢丝、钽网、Marlex网等相继作为有孔型人工气管用于实验研究，但由于不可避免的感染、气管床慢性溃疡、泄漏和异物造成的肉芽肿过度生长，导致管腔狭窄而失败。
行喉气管重建应具备的条件：①能够建立气道的完整性。②具有良好的生理功能。③组织学类型相似或相近。在此方面人们做了很多的实验和临床尝试^{[4-8，12-14]}。无血管的游离耳软骨就是其中的备选替代物之一，据狭窄部位的不同可修复前壁, 后壁或前后壁同时缺损的气管^[6-7]。
Meyer[8]认为非血管的自体与同种异体移植物不适合于广泛气管缺损的重建, 其理由是这些移植物常常会因坏死、扭曲、感染导致气管再狭窄。
Petrojanu[4]认为移植物的局部反应及无血管化是主要原因。
Ian等^[13]在实验中发现, 移植软骨的坏死在他们认为移植物表面是否完全上皮化是决定软骨液化坏死的主要因素。
Kato等^[15]用自体带血管蒂食管间置于气管缺损部位进行重建，间置的食管腔内用硅胶管作支架。他认为自体食管只能用于置换颈部较短的气管缺损，由于缺乏结构上的支撑，对大范围缺损、胸部气管缺损及因气管病变不能做过多游离的患者则不能采用。
Banis等^[16]切取一段长3 cm的空肠及伴随血管蒂，肠腔内置Dacron血管假体，先将复合体植入腹腔待其血管化，20 d后取出检测，发现假体有新生血管形成且分布密集，血供良好。这说明复合体能为软组织管道提供一个良好的血供，有利于黏膜上皮的再生且利用肠管密封血管假体网孔，增高了气密性，对感染有屏障作用。有学者曾报道利用游离空肠血管瓣来重建犬的非圆周与圆周的气管缺损，这些瓣的缺点是缺乏硬度，同时产生过多的黏膜分泌物；其次是开腹会增加患者额外的心理负担和感染风险。
还有一些学者在动物实验上取得了显著的成就，用带肋间血管蒂的胸壁组织瓣做成管状物，内衬临时支架行气管重建术取得成功，解决了人工气管与组织的相容性问题^[17-19]。用小肠构建人工气管行气管重建取得了一定的进展，但以上研究在临床应用中成功率较低，严重影响了喉气管自体移植重建术的临床应用^[20-21]。
气管病变有时需要切除一段气管，并行气管再建术。当切除气管的长度小于4.5-6.0 cm时，可以直接行端一端吻合，气管切除长度最长不能超过6 cm，否则需要气管代用品或异体气管替代原病变气管，但当缺损更长时,就必须行气管移植。这方面的研究主要包括自体组织重建、异体气管移植、人工气管替代。国内外许多专家学者曾经使用自体组织再造气管，使用的材料有肌皮瓣、心包、食管、肠管和肋软骨等。
Fearon等^[22]和Cotton^[23]最先报道了肋软骨移植喉气管成形术，起初多用于治疗儿童声门下狭窄。1989年Cotton等^[24]总结203例儿童中度和重度喉气管狭窄采用喉气管裂开肋软骨移植、环状软骨前后裂开肋软骨移植、环状软骨后裂开肋软骨移植、环状软骨前后裂开用支撑器支撑和城垛状喉气管成形5种手术方法，比较手术疗效，以肋软骨前移植术成功率(80%)为最高，但仍有可能发生游离肋软骨缺血性坏死。因此术后替代物的软化、肉芽组织生长、狭窄等问题远没有得到解决^[25-36]。
本实验结合前人研究，以新西兰兔为实验动物，手术获得自体肋软骨膜，并体外制备成管状，移植入动物颈部气管两侧，通过相同内环境的培养，获得具有一定生理功能的可供移植的管状肋软骨膜。手术过程中，由于操作不当导致4只动物死亡，死亡近40%，这提醒大家在手术过程中一定要严格操作，将人为因素降至最低，才能保证后续修复的成功。存活动物进行严格无菌护理，保障术后动物不受外界环境的影响。
本实验结果显示，利用自体肋软骨膜制备自体移植管状模型，存活动物生长良好，植入气管可以很好的与周围组织融合，进一步证明肋软骨膜在气管模型制备中的优势。利用骨膜包绕硅胶棒制备自体移植物的方法是可行的，为该方法在临床中的应用及推广奠定基础。

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