2.1   股骨头坏死与脂质代谢关系及治疗的研究历史   见图3。




2.2   血脂代谢紊乱是导致非创伤性股骨头坏死的一种危险因素   脂质代谢紊乱是指血液、组织中的脂质及其代谢产物异常，主要表现为血清中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等指标的异常。其中，载脂蛋白A1和载脂蛋白B分别是高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的主要组成部分[5]，高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇与其主要成分的含量往往呈正相关。酒精性、激素性股骨头坏死患者常伴随血脂异常，提示血脂水平与股骨头坏死具有相关性[6]。研究发现，股骨头坏死患者血清低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油与载脂蛋白B水平明显升高，而高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1的水平显著降低，低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值增大[5，7-8]。不同年龄、性别、病因股骨头坏死的脂质代谢指标也存在差异[7，9-10]。石少辉等[10]研究发现，酒精型股骨头坏死患者血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B升高程度高于激素型股骨头坏死患者，酒精型和激素型股骨头坏死患者血清高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1降低程度均高于创伤型股骨头坏死患者；通过对不同类型股骨头部位进行切片发现，酒精型股骨头坏死患者股骨头部位的脂肪细胞的数量和体积均大于激素型股骨头坏死的患者。胡洋等[11]研究发现，不同分期股骨头坏死患者血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等血脂指标也存在差异，说明血脂水平可能与股骨头坏死分期有关。以上研究证明血脂异常是导致非创伤性股骨头坏死发生的重要因素。
2.3   脂质代谢紊乱导致非创伤性股骨头坏死的可能机制   脂质代谢紊乱可通过多种机制诱发股骨头坏死：血脂代谢紊乱会影响血流动力学，改变红细胞的变形能力、压积、黏弹性等物理特性，使得血液黏度增高、血流速度减缓，有利于红细胞的聚集[6]；脂质和脂蛋白水平的升高可以促进血小板的聚集，提高凝血因子活性，使股骨头微循环的血液处于高凝低纤溶状态，易于形成血栓，从而影响了股骨头的血液供应[6，12]。在非创伤性股骨头坏死中，增加的低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、总胆固醇等成分在血管内堆积，可对微循环的血管内皮形成损伤，形成粥样硬化堵塞血管，并通过减少一氧化氮的释放来限制血管舒张，从而减少股骨头的血供、加剧股骨头坏死[2，6]。高脂血症还可引起股骨头髓腔内的脂肪堆积与栓塞，这也是引起股骨头坏死的重要因素[6]。股骨头髓腔是一个半密闭的腔室，高脂血症可引起髓腔的脂肪细胞数量变多、体积肥大，形成脂肪球聚集于髓腔从而导致骨内压升高；当骨内压力超过股骨头的平均动脉压时，股骨头微小血管的外周阻力会增大，静脉回流困难，导致非创伤性股骨头坏死的发生[2，6]；增多的脂肪组织还可以导致栓子的形成，从而堵塞血管形成脂肪栓塞[13]；此外，血脂代谢异常还可以引起骨细胞内的脂质增多，破坏骨细胞膜的完整性，最终导致骨细胞坏死[14]。
2.4   股骨头坏死中与脂质代谢相关的分子   
脂质运载蛋白2：是一种主要由脂肪细胞、成骨细胞分泌的蛋白，可以参与脂质的转运和脂肪酸代谢[15]；也在骨细胞中表达，对于成骨代谢和破骨细胞凋亡有着重要的调控作用[16]。白浩波等[15]研究发现，脂质运载蛋白2可通过调节脂质代谢和成骨分化来抑制股骨头坏死的进展，其机制可能与调节成脂信号通路过氧化物酶体增殖物激活受体γ的活性有关。江橙[16]研究发现，脂质运载蛋白2可促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达来抑制成脂分化，从而达到抑制股骨头坏死进展的目的。
肝脂肪酶：由肝细胞产生并储存于肝脏中，绝大多数由Lipc基因编码[17]，是脂质代谢过程的关键酶[2]。肝脂肪酶在维持体内血脂平衡方面发挥着重要作用，参与维持高密度脂蛋白胆固醇的正常水平，并且可以调控胆固醇含量[6]。肝脂肪酶活性下降会减少脂肪的分解，从而引发高脂血症[2]，引起骨髓腔内脂肪堆积、栓塞，导致股骨头坏死的发生[6]。BARTELT等[17]对肝脂肪酶的研究发现，Lipc?/?小鼠碱性骨磷酸酶和骨钙素编码基因的表达显著降低，说明成骨细胞中Lipc缺失可能导致体内成骨细胞和破骨细胞分化受损，表明肝脂肪酶参与成骨分化和骨代谢。张义福等[18]研究兔激素型股骨头坏死时发现，股骨头坏死组肝脂肪酶活性越低股骨头发展到后期坏死愈加明显，相反，给予肝脂肪酶活性增强剂后血脂得以调控，股骨头坏死也得到改善，说明肝脂肪酶活性下降可能与股骨头坏死的发生密切相关。
脂联素：是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽[19]，可以调节血脂代谢、促进脂肪酸氧化，是改善血脂异常、保护心脑血管系统的重要因子[20]。脂联素还可以促进成骨细胞的增殖分化，有利于骨骼的生长发育[6]。研究发现脂联素能够减轻股骨头处的炎性反应、降低股骨头处的受压程度，促进该部位新生血管的生成，从而改善股骨头坏死[21]。刘雷等[22]研究发现，脂联素通过上调骨形态发生蛋白通路的表达促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化，调节成骨-成脂分化平衡。鲁会田等[23]研究发现股骨头坏死患者的血脂异常，并且脂联素水平明显低于对照组，说明脂联素可能通过调节血脂代谢参与了股骨头坏死的进展。付强等[19]对早期股骨头坏死患者进行研究发现，随着疼痛等级和骨髓水肿分级的增加，脂联素水平呈降低趋势，而股骨头的骨髓水肿又与股骨头坏死程度有关，因此，脂联素水平可作为评价早期股骨头坏死严重程度的指标。
瘦素：由ob基因编码，主要由脂肪组织产生，是一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质。瘦素既参与血脂代谢又参与骨代谢，可能是联系两种代谢的桥
梁[24]。瘦素既可以在中枢系统作为骨形成的抑制因子抑制成骨，又可以在成骨分化、骨矿化过程中促进成骨，对于股骨头坏死中的骨代谢具有双向调节作用[25]。既往研究证明，瘦素水平与股骨头坏死具有相关性。黄乙勇等[25]研究发现，瘦素水平升高是发生股骨头缺血坏死的危险因素。鲁会田等[23]研究发现股骨头坏死患者血脂存在异常，并且瘦素水平高于对照组。王辉[26]研究发现，股骨头坏死患者瘦素和血脂水平显著高于对照组，并且瘦素与血脂水平在股骨头坏死组中表现为正相关。因此，瘦素可能参与骨代谢和血脂代谢的调节，从而参与股骨头坏死的进展。然而，有研究认为瘦素有利于股骨头的成骨分化和脂质调节，股骨头坏死患者瘦素表达水平下降、血脂代谢紊乱[24，27]。瘦素与股骨头坏死中的骨代谢和脂质代谢都有关联，但具体作用机制仍需进一步的研究讨论。
外泌体：是一种具有脂质双分子层结构的微小囊泡，在细胞间物质传递和信号交流(过程)中起着重要作用[28]，参与心脏、皮肤、骨关节等多器官脏器的修复和治疗[29]。有研究发现，外泌体与骨代谢和脂质代谢都有着密切关系：脂质是外泌体的重要组成部分，胆固醇、磷脂酰丝氨酸、鞘脂等脂质成分深深影响着外泌体的形成过程[30]；而外泌体可改善肝脏的脂质代谢，加强脂质的转运和分解，减少三酰甘油的合成，从而调节脂质代谢紊乱，影响冠心病、粥样硬化、肥胖等疾病的发生和发展[30-31]；外泌体也可促进成骨、调节骨代谢，对于骨质疏松、股骨头坏死等疾病的治疗具有重要意义[28，32-33]，因此，泌体很可能通过改善脂质代谢紊乱对股骨头坏死进展起到抑制作用。陈开璇[34]研究发现，外泌体的miRNA-191-5p信号通路可以调节骨髓间充质干细胞的成骨(分化)和成脂分化。李泳峰[35]研究发现，骨髓间充质干细胞来源外泌体可减少脂肪的生成、抑制股骨头坏死部位骨髓间充质干细胞的成脂分化、促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，进而改善股骨头坏死病情。郭民康等[36]分析股骨头坏死患者外泌体的脂质代谢组学发现，股骨头坏死患者外泌体的甘油磷脂和鞘脂代谢变化异常、脂质代谢紊乱。以上研究结果说明外泌体可能通过调节血脂代谢参与对股骨头坏死的调控，但外泌体与股骨头坏死关系的研究目前主要集中在骨代谢和血管生成方面，对脂质代谢机制的研究仍较少，需更进一步研究。
脂质分子对股骨头坏死进展的调节见表1。



2.5   股骨头坏死与脂质代谢相关的信号通路   股骨头的成骨细胞和脂肪细胞均来自骨髓间充质干细胞，股骨头坏死被认为是一种连接骨髓间充质干细胞成骨和成脂肪异常转分化的干细胞疾病[37]。相关信号通路活性的改变可以影响骨髓间充质干细胞的成骨-成脂分化，从而影响股骨头坏死的进展。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体是一种由配体激活的核转录因子[38]，其基因位于第3号染色体短臂(3p25)，主要翻译过氧化物酶体增殖物激活受体γ1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ2蛋白，过氧化物酶体增殖物激活受体γ1分布于机体大多数组织，过氧化物酶体增殖物激活受体γ2主要分布于脂肪组织[39]。作为脂肪形成过程中的重要调控信号，过氧化物酶体增殖物激活受体γ已被证实在抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化、加快股骨头坏死进展中起重要作用[39]。SONG等[37]通过对过氧化物酶体增殖物激活受体γ的单核苷酸多态性测序研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因的rs2920502多态性与股骨头坏死的易感性明显相关。农峰等[38]研究发现，股骨头坏死患者过氧化物酶体增殖物激活受体γ水平显著高于对照组，并且股骨头坏死晚期(FicatⅢ、Ⅳ期)患者的过氧化物酶体增殖物激活受体γ水平高于早期(FicatⅠ、Ⅱ期)患者，提示过氧化物酶体增殖物激活受体γ升高与股骨头坏死进展有关。罗瀚文等[40]研究股骨头坏死大鼠模型发现，上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达活性可促进股骨头坏死部位间充质干细胞的成脂分化、抑制成骨分化，导致股骨头坏死。CUI等[41]研究miR-27a与激素型股骨头坏死的关系发现，下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性可抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化，改善股骨头坏死的病情进展。王壮壮等[42]研究发现，下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性能够显著降低血脂，并抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化，有助于预防股骨头坏死并延缓疾病的进展。
脂联素-腺苷酸环化蛋白激酶信号通路：由脂联素和其下游的经典靶点——腺苷酸环化蛋白激酶组成[43]，是细胞调控能量代谢活性的重要信号通路，在糖脂摄取和脂肪酸代谢方面发挥着重要作用[44]。研究发现，上调腺苷酸环化蛋白激酶信号通路活性可调控脂质代谢活性，治疗高脂血症[44-45]，而股骨头坏死又与脂质代谢密切相关，该信号通路有可能通过调节脂质代谢进一步影响成骨分化[46]，参与股骨头坏死的发病。张翔等[43，46]对激素型股骨头坏死兔模型的研究发现，股骨头坏死组血浆脂联素、腺苷酸环化蛋白激酶表达水平均较股骨头坏死前显著降低，骨髓腔脂肪细胞体积较股骨头坏死前显著增大，而上调脂联素-腺苷酸环化蛋白激酶信号通路水平后股骨头部位炎症和坏死情况均得到了改善。YUE等[47]研究发现，上调腺苷酸环化蛋白激酶信号通路表达活性可以抑制成骨细胞凋亡，预防股骨头坏死。由此可见，脂联素-腺苷酸环化蛋白激酶信号通路可能通过调节脂质代谢参与股骨头坏死的发生发展。
对氧磷酶1信号通路：对氧磷酶1是一种与高密度脂蛋白胆固醇相关的酯酶，由7号染色体上的对氧磷酶1基因编码[48]，它深度参与脂质代谢，是高密度脂蛋白胆固醇抗氧化活性的重要因素[49]。通过对对氧磷酶1基因的单核苷酸多态性测序研究发现，对氧磷酶1基因的 rs662多态性与类固醇诱导的股骨头坏死风险性有关[48-49]，说明对氧磷酶1基因可能参与对股骨头头坏死的调控，但具体机制尚不明确。
抵抗素信号通路：抵抗素是一种富含半胱氨酸的多肽激素蛋白，由位于19号染色体上的抵抗素基因编码[50]，主要由脂肪组织产生、分泌，参与脂质和脂代谢的调节。抵抗素水平升高可导致血脂水平异常，可能和股骨头坏死进展有关[51]。AN等[51]对抵抗素基因的单核苷酸多态性测序研究发现，抵抗素基因中的rs34861192、rs3219175、rs3745368、rs1477341多态性都与类固醇诱导的股骨头坏死风险降低有关。LIU等[52]研究发现，抵抗素基因多态性与酒精诱导的股骨头坏死易感性有关，其中抵抗素基因中的rs7408174和rs3745369与股骨头坏死风险增加有关，rs34861192和rs3219175与股骨头坏死风险降低有关，并且rs3745368还与该疾病的临床分期相关。抵抗素还参与骨关节炎等多种骨类疾病[50]，与骨坏死的关系十分密切。以上研究说明抵抗素可能通过调节脂质代谢参与股骨头坏死的进展。
胰岛素样生长因子1与胰岛素样生长因子结合蛋白信号通路：胰岛素样生长因子1可促进骨髓间充质细胞向成骨细胞的转化，在骨的形成、修复和再生过程中均起到重要作用[53]。WANG等[53]对胰岛素样生长因子1基因的单核苷酸多态性测序研究发现，胰岛素样生长因子1基因中的rs35767、rss5742714和rs972936的多态性与股骨头坏死风险显著相关，说明胰岛素样生长因子1可能参与对股骨头坏死的调控。胰岛素样生长因子结合蛋白由位于7号染色体上的胰岛素样生长因子结合蛋白基因编码，可竞争性地与胰岛素样生长因子1结合以抑制其活性[54]。胰岛素样生长因子结合蛋白作为成脂分化的中枢调节因子，被认为与成骨-成脂分化的失衡有关[37]。陈丹[55]对激素型股骨头坏死兔模型的研究发现，与对照组相比，股骨头坏死组高密度脂蛋白胆固醇含量降低、低密度脂蛋白胆固醇含量升高、胰岛素样生长因子结合蛋白表达水平升高，说明胰岛素样生长因子结合蛋白基因可干扰血脂代谢，从而导致股骨头坏死病情加重。SONG等[37]研究发现，股骨头坏死患者胰岛素样生长因子结合蛋白水平较对照组显著提高，说明胰岛素样生长因子结合蛋白水平升高可能与股骨头坏死进展有关。通过对胰岛素样生长因子结合蛋白的单核苷酸多态性进行测序，发现胰岛素样生长因子结合蛋白基因 rs3110697的隐性模型以及rs2453839的显性模型都与股骨头坏死高风险有关，并且胰岛素样生长因子结合蛋白的rs3110697基因型和rs2453839基因型与股骨头坏死的临床分期相关，说明胰岛素样生长因子结合蛋白的基因多态性与股骨头坏死的易感性关系密切[54]。
Wnt/β-catenin 信号通路：又称经典Wnt信号通路，是成骨增殖分化的重要通路。Wnt/β-catenin 信号通路中的β-catenin蛋白可以进入细胞核中并发挥调控作用，是调节基因转录的关键因子[56]。Wnt/β-catenin信号通路可以促进骨髓间充质干细胞的增殖，对成骨细胞的分化及软骨细胞的形成具有重要作用[57]；此外，Wnt/β-catenin信号通路还可以调控成脂关键信号过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达活性，对脂质的生成也起到调节作用[58]。研究发现Wnt/β-catenin是调节股骨头坏死进展的重要信号通路，具体机制包括成骨分化、脂质代谢、细胞凋亡等[59-61]。MENG等[62]通过研究SOX9与股骨头坏死的关系发现，过表达Wnt/β-catenin信号通路可以促进股骨头部位骨髓间充质干细胞的增殖和成骨细胞分化，对股骨头坏死的进展起抑制作用。龚东亮等[57]对股骨头坏死大鼠模型的研究发现，骨髓间充质干细胞-外泌体可以上调Wnt/β-catenin信号通路活性，促进股骨头坏死组大鼠股骨头软骨细胞的增殖，抑制股骨头软骨细胞的凋亡，从而促进软骨生成，这对治疗股骨头坏死具有一定的帮助。Dickkopf 1(DKK1)作为Wnt经典信号通路中的主要拮抗剂，能够阻断Wnt配体与受体的结合，使进入细胞核的β-catenin减少，从而抑制Wnt信号通路的表达，导致骨髓间充质干细胞的成骨-成脂分化发生改变[63]。杨埜[64]通过研究股骨头坏死大鼠模型发现，DKK1可通过下调Wnt/β-catenin信号通路活性来抑制股骨头内骨髓间充质干细胞的成骨分化。因此，抑制DKK1的表达可能有利于延缓股骨头坏死的进展，达到治疗股骨头坏死的目的。
LncRNA-HOTAIR信号通路：长链非编码RNA(long non-coding RNAs，LncRNA)是长度大于200个核苷酸的非编码RNA，在细胞分化、遗传调控、基因表达等众多生命过程中发挥着重要作用[65]。HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)是其中的一个经典信号分子，高度参与肿瘤、骨关节炎、动脉粥样硬化等疾病的进展[66]。近年来的研究发现，
LncRNA-HOTAIR信号通路与股骨头坏死的发生发展密切相关，其可能通过脂质代谢途径参与对股骨头坏死的调节。刘伟乐等[67]研究发现，股骨头坏死患者的HOTAIR表达显著高于正常组，并且HOTAIR表达与股骨头坏死严重程度呈正相关。张峥等[65]研究发现，股骨头环死患者lncRNA-HOTAIR信号通路的过度表达可以上调成脂信号过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达活性，并且抑制成骨信号RUNX2的表达，诱导骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化并抑制其成骨分化。王庆宇[66]研究发现，过表达HOTAIR信号通路可以上调Wnt信号通路中的OCT4分子表达活性，并抑制β-catenin分子的表达活性；HOTAIR信号通路的过表达还可提升Wnt通路抑制剂DKK1表达活性，通过调控Wnt经典通路促进成脂分化，诱导股骨头坏死的发生发展。LE等[68]通过研究酒精诱导的股骨头坏死大鼠模型发现，LncRNA-HOTAIR信号通路的过表达通过抑制mir-122的活性来促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，使得股骨头部位的骨髓间充质干细胞成骨分化受限，加剧股骨头坏死病情。LncRNA-HOTAIR信号通路通路与股骨头坏死的脂质代谢关系密切，未来有可能成为探究股骨头坏死发病机制的重点。
骨形态发生蛋白2信号通路：骨形态发生蛋白家族大多是转化生长因子β家族的成员，在骨和软骨的发育、修复过程中发挥重要作用。其中，骨形态发生蛋白2作为高度保守的功能蛋白，可通过促进脱氧核糖核酸合成、细胞复制等过程诱导骨髓间充质干细胞发生成骨分化，是重要的成骨信号通路[69]。另外，骨形态发生蛋白2信号通路还可以调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ和C/EBPα的表达活性，这些通路活性的改变可以诱导骨髓间充质干细胞发生成脂分化[70]。研究发现，骨形态发生蛋白2信号通路影响着成骨分化和成脂分化，而成脂信号通路过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性的改变还可以抑制骨形态发生蛋白2的成骨活性，影响修复骨缺损[71]。骨形态发生蛋白2信号通路密切参与股骨头坏死的进展，并且发病机制和成脂分化有关[72]。鲁学良等[69]研究发现，股骨头坏死与骨形态发生蛋白2信号通路活性下降导致成骨能力不足有关。吴智恒等[73]通过研究股骨头坏死大鼠模型发现，股骨头坏死大鼠的骨髓脂滴大量聚集，脂肪细胞比例增加，血清骨形态发生蛋白2表达下降，说明骨形态发生蛋白2信号通路可能调节脂质代谢来影响股骨头坏死的进展。王庆丰等[72]通过研究骨形态发生蛋白2与股骨头坏死的关系发现，骨形态发生蛋白2信号通路的高表达可抑制骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，促进其成骨分化，进而延缓股骨头坏死的进展。骨形态发生蛋白2信号通路的下游信号P38丝裂原活化蛋白激酶也被证实参与骨髓间充质干细胞的成骨-成脂分化调节[70]，进而调控股骨头坏死的进展。李双庆等[74]研究发现，非创伤性股骨头坏死患者骨形态发生蛋白2、P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路表达活性下降，从而导致患者骨髓间充质细胞的成骨分化受限。徐辉辉[75]研究发现，通过抑制P38丝裂原活化蛋白激酶的活性可以调节RUNX2、过氧化物酶体增殖物激活受体γ通路表达活性，进而抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化，达到治疗股骨头坏死的效果。目前骨形态发生蛋白2信号通路与股骨头坏死相关机制的研究方向以骨代谢为主，研究其脂质代谢层面的实验相对较少，未来可以进一步开展研究。
磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路：是生物体内一条基于磷酸化的信号传递过程，涉及细胞分化、凋亡、自嗜等多个方面，可调节脂质代谢[76]。目前的研究发现，靶向调节磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路活性对于治疗股骨头坏死具有重要意义，可能的机制有调控细胞自噬和凋亡、诱导骨血管内皮增生、调节脂质代谢等[77]。田照等[78]通过研究三七总皂苷对股骨头坏死的疗效发现，磷酸化磷脂酰肌醇3激酶、磷酸化蛋白激酶B的活性与股骨头坏死关系密切，通过调节两者的表达活性可以提高细胞自噬水平、减少成骨细胞凋亡，促进成骨分化并改善脂质代谢，从而延缓股骨头坏死的进展。方罗昌婷等[79]研究发现，通过上调磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路的表达活性，可以上调血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体2 信号通路的表达，促进股骨头血管的增生修复，改善股骨头部位的脂肪变、脂肪细胞增大等现象。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路与脂质代谢密切相关，该信号通路活性可以影响脂肪细胞的增殖和脂质积累，并可通过调节胆固醇调节元件结合蛋白等其他途径调节脂质代谢[80]；通过调节磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通过的表达活性可以抑制脂质合成、降低血脂、缓解动脉粥样硬化等[81]。而脂质代谢紊乱是骨破坏与股骨头坏死的重要机制，因此，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路可能通过对脂质代谢的调节，来参与骨的修复和股骨头坏死的发生与发展。张先恒等[82]研究发现，下调磷酸化磷脂酰肌醇3激酶、磷酸化蛋白激酶B活性可以改善脂质的代谢失衡并减轻骨与软骨的损伤，从而治疗骨性关节炎。朱彩玉等[76]研究发现，通过调控磷脂酰肌醇3激酶、磷酸化蛋白激酶B的表达活性，可上调骨形态发生蛋白2表达的同时下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ、胆固醇调节元件结合蛋白的表达，促进成骨分化、抑制成脂分化，延缓股骨头坏死的进展，达到治疗目的。
microRNA通路：微小核糖核酸
(microRNA)是由22个左右核苷酸组成的非编码单链RNA分子，由内源基因编码并参与基因的表达，对机体的许多生理和病理过程都有重要意义[34]。研究发现，microRNA中的许多通路能够参与骨髓间充质干细胞的增殖、成骨分化和成脂分化，对调控股骨头坏死的发生发展起到不同的作用。胥彪等[83]研究发现，许多microRNA(例如miR-672-5p、miR-548d-5p、miR-141等)可调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、Janus激酶/信号传导及转录激活蛋白等信号通路的表达活性，破坏股骨头间充质干细胞的成骨-成脂分化平衡，进而参与股骨头坏死的进展。杨增强[84]研究发现，过表达miR-124-3p可在增强骨钙素、RUNX2等成骨通路活性的同时抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ、C/EBPα等成脂通路活性，延缓股骨头坏死的进展。DUAN等[85]研究发现，由脂肪细胞分泌微泡产生的miR-148a过表达可通过调节Wnt5a/Ror2信号通路活性促进成脂分化，诱导股骨头坏死。miR-27a是调节股骨头坏死进展的重要通路，增强该信号通路的活性可促进RUNX2通路表达、抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ通路表达，从而促进成骨分化、抑制成脂分化，改善股骨头坏死[41]。陈开璇[34]研究发现，miR-191-5p可介导骨髓巨噬细胞外泌体诱导的骨髓间充质干细胞成骨分化，抑制其成脂分化。研究还发现，miR-342-3p、miR-488-5p、miR-489-5p、miR-20a、miR-320等诸多信号通路对骨髓间充质干细胞的成骨-成脂分化平衡产生一定影响[70，86]。
不同代谢通路对股骨头坏死进展的调节见表2，图4。不同miRNA信号通路对股骨头坏死的影响见图5。











2.6   不同诱因对非创伤性股骨头坏死脂质代谢的影响   过量使用激素和酗酒是目前引起非创伤性股骨头坏死的2个主要诱因；除此之外，非创伤性股骨头坏死还与许多因素有关，例如风湿、糖尿病、妊娠、减压病、高尿酸血症、血友病等。
激素与酒精诱导股骨头坏死的机制具有相似性，二者均可引起股骨头处的脂质积累和骨细胞死亡[14]。研究发现，酒精型和激素型股骨头坏死都存在髓腔脂肪细胞数目变多、体积肥大以及脂肪细胞内脂质沉积增多的现象[40，66]，造成髓腔内压升高、股骨头静脉回流障碍，诱发脂肪栓塞，使得股骨头血供中断，最终导致非创伤性股骨头坏死的发生[4，87-88]。血脂代谢异常形成的脂肪栓子还可以代谢产生油酸、脂肪酸等物质损伤血管内皮，从而促进血小板的黏附和组织凝血活性物质的释放，增加血栓形成风险[13]。
激素和酒精的摄入可以影响骨髓间充质干细胞的分化潜能，造成股骨头骨细胞的成骨-成脂分化失衡[4，87]。长期使用激素可以提高过氧化物酶体增殖物激活受体γ、C/EBP等成脂通路的表达活性，抑制RUNX2、Wnt/β-catenin、osteriox等通路的表达[39，87，89]，极大提高了非创伤性股骨头坏死患病概率；长期过量摄入酒精也可影响过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脂肪酸结合蛋白4、腺苷酸环化蛋白激酶、RUNX2等基因的表达，从而抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化[40，87]，促进非创伤性股骨头坏死的发生。
妊娠、系统性红斑狼疮、糖尿病等危险因素也可通过调节脂质的代谢水平，诱发非创伤性股骨头坏死。研究发现，妊娠导致的血脂代谢紊乱是妊娠期股骨头坏死的重要原因，可能的机制有高血脂导致血管脂肪栓塞、骨细胞脂肪变性坏死、内皮受损激活内源性凝血途径、血脂异常加剧动脉粥样硬化形成等[90]。系统性红斑狼疮患者的自身免疫炎症反应容易造成机体脂质代谢异常，糖皮质激素作为系统性红斑狼疮的主要治疗方式，其长期使用进一步加重了系统性红斑狼疮患者脂质代谢紊乱[91]，引起股骨头血液黏滞、血流缓慢、脂肪栓子沉积、骨细胞坏死等病理性改变，可能会导致股骨头的缺血坏死[92]。糖尿病作为一种代谢性疾病也可伴有血脂的代谢紊乱[93]，容易使股骨头血管内的脂质积聚，增加血管病变的风险。
2.7   对非创伤性股骨头坏死脂质代谢层面的治疗
他汀类药物：作为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，他汀类药物可以治疗高脂血症和心血管类疾病，并且可以调节血脂的代谢，抑制骨髓基质的脂肪生成[94]。研究证实，他汀类药物可通过改善局部脂质代谢来抑制股骨头坏死的进展[95]。REN等[94]通过超高效液相色谱-质谱联用分析方法探究洛伐他汀对股骨头坏死兔模型的影响，采用核磁成像观察激素组和他汀治疗组的病理变化，发现洛伐他汀可以调节亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸等脂质代谢、抑制脂质生成，有效改善股骨头髓腔脂肪堆积、骨小梁排列不齐等病理现象，起到治疗股骨头坏死的作用。朱磊等[96]研究阿托伐他汀对大鼠激素性股骨头坏死的作用发现，阿托伐他汀通过激活 Wnt/β-catenin 信号通路改善股骨头的骨代谢和血脂异常，达到治疗股骨头坏死的目的。
中药治疗：在中医理念中，股骨头坏死可分为骨弊、骨蚀和骨萎3种征象[56]，而血脂异常则与中医学“痰浊“有关[97]。中医学者认为“痰致弊痛”，即非创伤性股骨头坏死与血脂代谢紊乱关系密切[98]。目前中药治疗非创伤性股骨头坏死的临床研究较为广泛，临床上中药方剂的使用与保守治疗手段相结合，在改善股骨头血供、稳定非创伤性股骨头坏死病情方面具有良好的效果。虫草素能够调节血脂、促进成骨分化，可能是延缓非创伤性股骨头坏死进展、治疗非创伤性股骨头坏死的新方法。CHEN等[99]研究虫草素的疗效发现，虫草素通过可调节Wnt信号通路来促进股骨头部位骨的修复和再生。林清宇[100]研究发现，虫草素可与Apelin-13协同作调节Wnt/β-catenin信号通路的表达，促进股骨头骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，延缓非创伤性股骨头坏死的进展。此外，还有其他的中药配伍方剂也可以延缓非创伤性股骨头坏死的进展，例如：陈杰等[101]研究非创伤性股骨头坏死的兔模型发现，三七总皂苷可通过上调Wnt/β-catenin信号通路表达来降低非创伤性股骨头坏死组血脂和炎症因子含量，抑制非创伤性股骨头坏死的发生发展；杨博[102]研究发现，生骨再造丸可通过下调miR-33a信号通路表达、提高ABCA1表达来改善脂质代谢紊乱，对非创伤性股骨头坏死起到治疗作用；梅润宏[103]对激素型股骨头坏死兔模型的脂质代谢组学进行分析，发现骨蚀灵胶囊可以改善股骨头部位的血脂代谢异常，从而改善股骨头缺血坏死；JIANG等[104]研究发现，葛根素可通过上调RUNX2、miR-34a的表达促进成骨细胞分化、抑制成脂分化，对非创伤性股骨头坏死的治疗具有正向作用。目前中医学在股骨头坏死的防治和早期治疗中发挥着重要作用，中医中药治疗已成为调节血脂代谢、改善非创伤性股骨头坏死的重点。
中药对非创伤性股骨头坏死治疗机制的总结见表3。

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股骨头坏死是由多种原因导致的股骨头内血供中断，进而引发骨细胞与骨髓细胞死亡的病理过程，随后骨组织坏死和骨修复同时进行，导致股骨头结构发生改变，常引起股骨头塌陷和骨关节炎，最终发展为髋关节疼痛和活动受限[1]。股骨头坏死按照病因可分为创伤性股骨头坏死与非创伤性股骨头坏死两大类：前者主由股骨颈头下型骨折、髋关节脱位等外伤原因引起，后者主要由酗酒和滥用糖皮质激素引起。近年来，随着生活水平的提高以及激素的广泛使用，非创伤性股骨头坏死患者数量日渐增多，并且中青年患者比例逐渐增大[2]。现如今，非创伤性股骨头坏死的机制尚未完全探明，但目前已存在多种假说，其中包括血液循环障碍、凝血系统异常、脂质代谢与脂肪栓塞、骨代谢紊乱、成骨和破骨细胞凋亡、氧化应激与活性氧等[3-4]，其中脂质代谢紊乱是目前研究非创伤性股骨头坏死机制的重点。该文主要就近些年来非创伤性股骨头坏死与脂质代谢相关的机制进行归纳总结，为研究非创伤性股骨头坏死发病机制和治疗方向提供参考。

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2024年9月应用计算机进行检索。
1.1.2   文献检索时限   2017年1月至 2024年9月，以及少数2017年之前的经典参考文献。
1.1.3   检索数据库   中国知网、万方医学网、中华医学期刊数据库和PubMed 数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词为“股骨头坏死，非创伤性股骨头坏死，骨坏死，骨与脂质代谢，股骨头坏死与脂质，股骨头坏死机制，股骨头坏死通路，股骨头坏死治疗”，英文检索词为“osteonecrosis of femoral head，Nontraumatic osteonecrosis of femoral head，femoral head necrosis，osteonecrosis and lipid，lipid metabolism osteonecrosis，polymorphisms  osteonecrosis of femoral head，pathway  osteonecrosis of femoral head，steroid-induced osteonecrosis of the femoral head，alcohol-induced osteonecrosis of femoral head”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述、学位论文、期刊文献等。
1.1.6   检索策略   以中国知网检索策略为例，见图1。

1.1.7   检索文献量   中文文献140篇，英文文献76篇，共计216篇文献。
1.2   入选标准
纳入标准：①与股骨头坏死脂代谢、骨坏死脂代谢关系密切的文献；②实验设计严谨、证据充分、被引次数多的高质量文献。
排除标准：①研究内容与该综述关系不密切的文献；②文章内容涉及抄袭或者在多期刊重复发表的文献；③内容陈旧、可信度低的文献。
1.3   质量评估和数据提取   共检索到216篇参考文献，按照纳入选标准排除112篇低质量文献，最终纳入104篇文献，其中中文文献80篇、英文文献24篇。文献筛选流程见图2。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   目前对于非创伤性股骨头坏死的发病机制研究依旧不足，在众多引起非创伤性股骨头坏死的学说中脂质代谢学说是其中的重点，近些年来的研究证实脂质代谢紊乱对股骨头坏死进展起到重要作用。虽然有关非创伤性股骨头坏死脂质代谢的研究较多，但研究内容大都比较分散，将所有内容进行归纳总结的文章较少；并且现有的综述虽然就机制、信号通路、治疗等多个方面对股骨头坏死与血脂异常的关系进行概述，但文章篇幅较小，并未将分子信号通路和发病机制作全面总结。
3.2   该综述区别于他人他篇的特点   该综述较为全面地对股骨头坏死脂质代谢的发病机制、分子通路、常见诱因、治疗等层面内容进行概述，旨在对近些年来与股骨头坏死脂质代谢有关的发病机制进行归纳总结，为后续研究者探明股骨头坏死原理、寻找潜在的治疗方向提供参考。其中，骨髓间充质干细胞同时具有成骨分化和成脂分化潜能，在股骨头坏死发病机制中扮演着重要角色。许多分子和信号通路可通过改变骨髓间充质干细胞的分化潜能引起股骨头成骨-成脂分化失衡，导致股骨头血供中断、骨增殖受到抑制，从而诱发非创伤性股骨头坏死，在此综述中得到重要体现。随着科技的不断进步，人们开始用基因测序等方法探究脂质代谢基因与非创伤性股骨头坏死的关系；此外，他汀类药物和三七总皂苷等调脂中药可以改善高脂血症、调节脂质代谢，对非创伤性股骨头坏死的预防和治疗具有较好效果。
3.3   该综述的局限性   该综述也存在一定的局限性，有的信号通路，例如micro-RNA信号通路，种类繁多且发病机制尚未完全探明，因此，该文只分析了该通路表达活性与股骨头坏死进展之间的关系，没有详细阐述其具体发病原理；一些脂质代谢通路，例如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路，与股骨头坏死密切相关，但目前对该信号通路与股骨头坏死关系的研究主要集中在骨代谢和血管生成方面，对于脂质调节方面的研究较少，尚有待通过进一步研究，找到连接该信号通路骨代谢和脂质代谢的枢纽；此外，一些信号通路，例如对氧磷酶1、抵抗素、胰岛素样生长因子1等，通过单核苷酸多态性测序研究发现该基因的遗传多样性与股骨头坏死的易感性有关，但目前并没有研究来验证这些信号通路与股骨头坏死的关系，未来有待于进一步研究。
3.4   该综述的重要意义   股骨头坏死发病人数日宜增多，目前已成为影响老年人生活质量的骨科常见病[1]。血脂代谢紊乱可使得髓腔内脂质积聚、骨内压升高、微循环障碍，最终导致股骨头血供中断；高脂血症还可以引起骨细胞脂肪变、脂肪栓塞等病理性改变，是引起非创伤性股骨头坏死的重要病因。通过掌握引起脂质代谢紊乱的分子和通路可以寻找潜在的治疗靶点和调脂药物，对非创伤性股骨头坏死的预防和延缓病情进展有着重要意义。
3.5   课题组专家对未来的建议   目前对于非创伤性股骨头坏死脂质代谢关系的研究还有一定的不足，有的代谢通路比较新颖、研究内容也相对较少，未来还需更多的研究进一步验证其与非创伤性股骨头坏死的关系。随着科技和检测手段的不断发展，未来的研究可以采用基因测序、代谢组学分析等新的技术手段，更好地对非创伤性股骨头坏死脂质代谢方向进行研究。 

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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文题释义：

股骨头坏死：也称股骨头缺血性坏死，是由于股骨头血供中断、骨细胞和骨髓成分发生坏死引起股骨头结构改变的疾病，可导致髋关节疼痛和功能障碍，坏死严重者甚至导致肢体残疾。
脂质代谢紊乱：指机体的血脂异常和脂蛋白代谢紊乱，通常表现为三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低等。#br# #br#

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该篇综述就非创伤性股骨头坏死发病机理、病理表现、分子通路机制、诱因、中西医结合治疗等多个方面对非创伤性股骨头坏死与脂质代谢的关系做出全面概述，旨在总结既往实验对股骨头坏死脂质代谢层面的研究成果，对研究股骨头坏死发病机理、寻找潜在的治疗靶点和治疗方法提供一定的参考。#br# 激素与酒精作为引起非创伤性股骨头坏死的常见诱因，可以引起股骨头脂质代谢的异常，诱导和加重股骨头坏死。该文分别就激素和酒精对机体脂质代谢的影响进行分析和总结，并进一步分析了其他诱因与脂质代谢的关系，为预防和延缓早期股骨头坏死提供一定的帮助。#br# 目前，股骨头坏死的中西医结合治疗在临床中获得广泛应用并取得良好的效果，中药保守治疗正成为早期改善股骨头坏死、延缓病情进展的重要手段；中药治疗股骨头坏死已成为目前股骨头坏死临床研究的重点。该综述归纳总结了不同中药方剂在脂质代谢方面对股骨头坏死的治疗机制，希望能为未来股骨头坏死中药治疗的研究提供一定的借鉴和参考。#br# #br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程#br#

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