2.1   细胞焦亡与炎症因子的研究历程   见图3。



2.2   典型焦亡途径   焦亡由Caspase和Gasdermin(GSDM)家族介导，GSDM介导的焦亡是一种程序性细胞死亡机制，特征是细胞扩增最终导致细胞膜破裂，随后释放细胞内容物进一步放大炎症反应[20]。作为最具炎症性的死亡方式，焦亡可分为典型焦亡途径、非典型焦亡途径和其他GSDM介导的焦亡途径[21]。
在典型的焦亡途径中，模式识别受体可识别病原体相关分子模式或机体细胞释放的危险相关分子模式[22]。炎症信号通过细胞内核因子κB途径传递启动炎性小体的组装，在细胞内巩固为炎性小体复合物，该复合物的关键成分包括 NLR蛋白，如NLR家族pyrin结构域蛋白(NLR family pyrin domain-containing protein，NLRP)1、NLRP3、NLR家族CARD结构域蛋白4、NLR家族CARD结构域蛋白5、Pyrin 结构域及干扰素诱导蛋白等[23]。炎症小体复合物随后将前Caspase-1切割成酶活性形式[24]，Caspase-1进一步处理GSDMD蛋白，将其切割成水溶性GSDMD -C端结构域和脂溶性GSDMD-N端结构域[25]，n端结构域发生寡聚化，在细胞膜上形成可渗透孔。由于细胞内外钠离子和钾离子的渗透压不同，导致水通过渗透压梯度流入细胞，细胞膨胀、破裂并最终死亡[26](图4，该图由Figdraw绘制)。同时，Caspase-1切割和成熟炎症因子白细胞介素1β和白细胞介素18前体，通过GSDMD孔将其释放到细胞外，细胞外炎症因子可以进一步募集免疫细胞，放大炎症反应并诱导焦亡，从而创造炎症微环境[27]。



2.3   非典型焦亡途径   在非典型焦亡途径中，人类Caspase-4和Caspase-5与啮齿类Caspase-11具有同源性，均表达半胱天冬酶募集结构域。在非典型焦亡途径中，来自革兰阴性菌细胞壁的脂多糖直接被细胞质中的半胱天冬酶募集结构域识别，在干扰素g的参与下启动焦亡。细胞内胞质脂多糖通过活化的Caspase-4/5/11直接切割GSDMD，在细胞膜上形成GSDMD孔，最终导致焦亡[28](图5，该图由Figdraw绘制)。炎性Caspase—特别是人Caspase-4/5(小鼠Caspase-11)在不需要炎性小体传感器的情况下响应病原体刺激而被激活。脂多糖直接结合Caspase-4/11的半胱天冬酶募集结构域，通过寡聚物形成启动Caspase激活，一旦被激活，Caspase-4/5/11可以切割焦亡执行蛋白GSDMD，在n端产生插入细胞膜P30片段，导致细胞毒性作用[26，29]。例如，布鲁氏菌脂多糖激活Caspase-11介导的焦亡，通过杀死巨噬细胞和限制细菌存活来限制关节感染。与Caspase-1不同，Caspase-4/5/11不直接加工白细胞介素1β和白细胞介素18，抑制Caspase-5并不会降低白细胞介素1β水平[29]。所以，在非典型焦亡途径里，人类 Caspase-4/5 与啮齿类 Caspase-11因同源且含CARD 结构域，能识别胞质脂多糖而活化，切割GSDMD引发焦亡，虽不加工白细胞介素1β等，却可借 GSDMD-N分化激活Caspase-1，触发炎症并影响细胞分化走向。



2.4   其他GSDM介导的焦亡途径   其他研究表明，在化疗药物或肿瘤坏死因子的刺激下，Caspase-3可以通过切割GSDME并从GSDME片段中产生膜孔来引发焦亡(图6，该图由Figdraw绘制)。在小鼠中沉默GSDME可改善化疗引起的组织损伤和体质量减轻，表明Caspase-3可能通过GSDME途径介导细胞焦亡[30]。另一项研究揭示，Caspase-8通过触发坏死性凋亡和焦亡诱导小鼠胚胎死亡，表明Caspase-8是一种控制细胞凋亡和焦亡的分子开关，同时在胚胎发育和成年期间避免组织损伤[31]。在癌细胞中，程序性死亡配体1可以将肿瘤坏死因子α诱导的细胞凋亡转化为焦亡，涉及Caspase-8和GSDMC[32]。化脓性链球菌也被认为是A族链球菌，产生酿脓链球菌胞外蛋白酶 B毒力因子，通过切割GSDMA诱导皮肤角质形成细胞死亡。然而，在骨病的背景下，其他途径介导的焦亡仍未得到充分探索。




2.5   细胞焦亡与相关炎症因子参与骨质疏松症的发病机制   在骨质疏松症中，成骨细胞经历了大量由多种原因导致的程序性死亡事件，并释放NLRP3，它们在破骨细胞过度分化和骨吸收过度中起着关键作用。NLRP3在细胞焦亡过程中被激活，并将白细胞介素1β和白细胞介素18的前体加工成成熟的形式，伴随细胞破裂释放到细胞外环境中，所有这些化合物都是焦亡的经典炎症因子。所以，焦亡主要通过激活NLRP3、分泌成熟的白细胞介素1β和白细胞介素18参与骨质疏松的发病机制，下文将对此进行论证。
2.5.1   白细胞介素1β参与细胞焦亡介导骨质疏松症的发病机制   白细胞介素1配体家族有11个成员，白细胞介素1β被认为是多种炎症的主要治疗靶点。白细胞介素1β与其受体结合并启动白细胞介素1信号转导，包括丝裂原活化蛋白激酶级联和核因子κB通路，这些信号通路导致一些转录因子的激活，如c-Jun n端激酶、激活蛋白1、核因子κB和p38丝裂原活化蛋白激酶[33]。将白细胞介素1β与其受体结合在T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞上可促进核因子κB 受体活化因子配体的产生，核因子κB受体活化因子配体与破骨细胞前体细胞的核因子κB 受体活化因子结合，有助于破骨细胞的分化和活化[34]；此外，白细胞介素1β可以通过增加巨噬细胞集落刺激因子的产生来激活破骨细胞，抑制破骨细胞凋亡[35]。
白细胞介素1也被认为是肿瘤坏死因子介导成骨的重要递质。肿瘤坏死因子和白细胞介素1最初参与不同的信号通路，这些信号通路与核因子κB的激活和丝裂原活化蛋白激酶系统的刺激融合，因此，两种细胞因子的串连效应为破骨细胞生成提供了有效的信号，抑制成骨细胞功能，调节骨骼细胞的寿命。有研究报道，白细胞介素1通过直接刺激破骨细胞前体分化增强基质细胞核因子κB 受体活化因子配体表达，调控肿瘤坏死因子α的破骨作用[36]。
另一方面，白细胞介素1也对成骨细胞有影响，白细胞介素1a可以通过c-Jun n端激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶途径诱导MC3T3-E1细胞活力下降，抑制成骨细胞分化。研究发现，在成骨细胞中下调Toll样受体 4可降低白细胞介素1、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6水平，随后由于炎症通路的抑制细胞活力提高；相反，在骨质疏松模型中，切除卵巢大鼠血清中白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的水平明显高于对照大鼠，间充质干细胞的分化也被阻断[37]。显然，成骨细胞在炎症环境中失去了它们的能力。
2.5.2   白细胞介素18参与细胞焦亡介导骨质疏松症的发病机制   作为白细胞介素1细胞因子超家族成员，白细胞介素18也通过Caspase-1的加工发挥作用[38-39]。在白细胞介素18与其受体结合后，白细胞介素18与白细胞介素1受体和Toll样受体共享信号通路并激活许多转录因子，如核因子κB、激活蛋白 1和丝裂原活化蛋白激酶。1999年，GRACIE等[40]发现白细胞介素18的mRNA和蛋白在类风湿关节炎患者关节中丰富，并证明白细胞介素18可以刺激干扰素γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子α的显著产生。事实上，白细胞介素18在增加肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的产生中起着关键作用。白细胞介素18可以通过多种途径促进破骨细胞的分化，包括诱导干扰素g 的分泌以及作用于T淋巴细胞。
最初，干扰素g被描述为抗破骨因子，因为它在体外对破骨细胞的形成有强大的抑制作用，这一观点强化了干扰素g是骨吸收抑制剂的观点。然而，也有研究观察到干扰素g能促进骨吸收，导致骨质流失。作为一种有效的抗原呈递诱导剂，干扰素g也是T细胞活化的诱导剂，当体内干扰素g水平升高时，活化的T细胞分泌促破骨因子，抵消干扰素g的抗破骨作
用[28]。有研究发现，干扰素g在体内具有间接促破骨作用和直接抗破骨作用，而两种相反力量的净平衡偏向于骨吸收[41]。因此，在焦亡引起的炎症状态下，白细胞介素18通过增加干扰素g的产生来促进破骨细胞的生成。
2.5.3   NLRP3参与细胞焦亡介导骨质疏松症的发病机制   在炎症小体被激活之前，必须在巨噬细胞中诱导炎症反应，慢性炎症反应是炎症或自身免疫性疾病的主要危险因素[42]。如上所述，已知白细胞介素1β和白细胞介素18在破骨细胞发生中产生多种作用，因此，NLRP3的过度激活可以通过加工白细胞介素1β和白细胞介素18前体影响破骨细胞的形成(图7，该图由Figdraw绘制)。另外，NLRP3炎性小体的激活需要2个信号：核因子κB依赖途径和诱导寡聚化的激动剂，而核因子κB依赖通路在破骨细胞分化中具有重要意义，因此，炎症小体的过度激活将在炎症/自身免疫性疾病的发生和发展中发挥关键作用。
NLRP3通过影响成骨细胞直接抑制成骨，在炎症所致骨质疏松中起核心作用。有研究证实，成骨细胞表达NLRP3，其介导细菌诱导的细胞焦亡并参与炎症期间的骨质流失[43]。NLRP3被认为是骨质疏松引起的许多细菌感染所必需的[44]。当NLRP3炎性小体增加时，Caspase-1通路被激活，白细胞介素1和白细胞介素18的表达水平上调，导致成骨细胞死亡[45]。在缺乏雌激素的骨质疏松症中，没有观察到直接的细菌感染但NLRP3水平仍升高，成骨细胞活力显著降低，抑制或灭活NLRP3后骨质疏松症也得到缓解[46]。




2.6   细胞焦亡与骨质疏松症相关性研究   
2.6.1   通过细胞焦亡抑制成骨细胞参与骨代谢   骨细胞由成骨细胞产生。骨髓间充质前体细胞在转录因子顺序的作用下开始向骨祖细胞方向进行分化，最终逐步分化为骨细胞[47]。卵巢切除诱导的骨质疏松小鼠骨髓腔中观察到大量脂滴，表明骨质疏松症中脂肪生成分化比骨祖细胞分化更为明显。焦亡已被证明积极参与骨质疏松症[48]。在炎症环境下，骨髓间充质干细胞的活力和成骨分化能力减弱；在脂多糖刺激下，骨髓间充质干细胞中NLRP3和白细胞介素1β的表达显著增加，提示骨髓间充质干细胞的焦亡抑制成骨分化[49]。研究表明，丁酸钠Caspase-3/GSDME和骨保护素/核因子κB 受体活化因子配体轴诱导成骨细胞焦亡并抑制成骨，导致成骨分化减弱[50]。使用地塞米松处理骨髓基质细胞可诱导细胞焦亡，阻碍成骨分化，通过沉默Caspase-1基因可减弱地塞米松的作用[51]。卵巢切除小鼠成骨细胞中NLRP3、Caspase-1、凋亡相关斑点样蛋白和白细胞介素1β表达上调，提示卵巢切除通过促进成骨细胞焦亡来抑制成骨；褪黑素治疗减弱了成骨细胞焦亡，并通过Wnt/β-catenin途径促进骨形成[52]。在异位骨化模型中，巨噬细胞焦亡通过白细胞介素1β和含高迁移率族蛋白 B1的细胞外囊泡影响肌腱干细胞的衰老，导致异位骨化形成，提示巨噬细胞焦亡在骨代谢调节中发挥重要作用[53]。在肿瘤坏死因子α刺激下，成骨细胞MC3T3-E1发生焦亡，这是由Janus激酶-信号转导及转录激活因子3通路中的关键蛋白ELP2调节的；此外，ELP2蛋白通过激活NLRP3-GSDMD/GSDME通路抑制成骨分化[54]。雌激素缺乏通过促进Capase-1/GSDMD/白细胞介素8和白细胞介素1β焦亡途径抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化，最终导致骨质疏松症，而NLRP3敲低促进骨形成[46]。上述研究提示，焦亡在成骨调控中具有重要作用，可通过直接或间接作用诱导成骨细胞焦亡来抑制成骨。
2.6.2   通过细胞焦亡促进破骨细胞参与骨代谢   破骨细胞由骨髓中的造血前体细胞衍生而来，多种系统性细胞因子与信号传导对破骨细胞的分化和成熟过程予以调控。成熟的破骨细胞具备多核特性，能够紧密黏附于骨表面，进而引发骨吸收现象。
脂多糖诱导骨髓巨噬细胞焦亡，导致炎症因子白细胞介素1β分泌，促进破骨细胞分化、增加骨吸收。然而，破骨细胞分化可被炎性小体抑制剂(MCC950和Z-YVAD-FMK)抑制[55]。研究表明，骨髓巨噬细胞中焦亡的发生可能会刺激白细胞介素1β的分泌，从而促进破骨细胞的分化和成熟[56]。模仿人类表型，NLRP3基因D301N位点突变型小鼠(NLRP3miceD301N)型表现出全身性炎症和炎症性骨丢失，这是由于破骨细胞通过肌动蛋白细胞骨架重组增加骨吸收[57]。与未感染骨相比，骨髓炎模型中焦亡相关蛋白的表达更高，因此，抑制焦亡可以通过减弱破骨细胞的异常激活来减轻骨髓炎引起的骨破坏[44]。在牙周炎模型中，NLRP3抑制剂格列本脲通过抑制焦亡降低焦亡相关蛋白的表达并逆转骨吸收[58]。GSDMD通过调控内体-溶酶体途径调节破骨细胞的骨吸收功能，从而维持骨稳态。在去卵巢小鼠模型中，GSDMD敲除小鼠的骨质流失更为严重，这表明焦亡调节破骨细胞中GSDMD对骨代谢的改变[59]。
综上所述，焦亡代表了一种先天性免疫死亡形式，其利弊取决于焦亡过程的持续时间。在焦亡的初始阶段，细胞通过这一机制释放出大量的炎症因子，细胞膜的破裂使细胞内病原体暴露于抗体，促进了它们被募集的巨噬细胞吞噬和破坏。然而，在Caspase和GSDMD介导的持续焦亡中，炎症因子大量分泌，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素18、白细胞介素6等，形成慢性免疫炎症微环境。在这种炎症免疫微环境下，免疫细胞持续分泌核因子κB 受体活化因子配体，从而增强对巨噬细胞破骨细胞分化的刺激，放大骨吸收；同时，骨髓间充质干细胞的成骨分化能力减弱，阻碍成骨细胞活性，破坏骨合成，并且成骨细胞分泌骨保护素的能力受到损害，将这种作用传递给破骨细胞。因此，成骨细胞和破骨细胞之间的信号相互作用变得失调，最终导致骨代谢稳态紊乱，并表现为多种无菌性和细菌性炎症性骨疾病。
2.6.3   细胞膜破裂与炎性小体激活在细胞焦亡中的核心作用   在细胞焦亡过程中，炎性小体首先被激活。以常见的 NLRP3 炎性小体为例，当细胞受到如氧化应激、高血糖、病原体感染等刺激时，模式识别受体 NLRP3会识别这些危险信号从而发生寡聚化，并与衔接蛋白ASC及Caspase-1前体结合形成NLRP3炎性小体复合物[26]。随后，该复合物激活Caspase-1，激活后的Caspase-1 可切割GSDM蛋白家族成员，如GSDMD，产生具有膜打孔活性的 GSDMD-N端结构域，这些GSDMD-N片段会在细胞膜上形成孔洞，导致细胞膜破裂，细胞膜破裂后，细胞内的炎性因子如白细胞介素1β、白细胞介素18 等大量释放到细胞外环境中。
2.6.4   细胞焦亡引发的慢性炎症微环境破坏骨代谢平衡   持续的细胞焦亡使得大量炎症因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素18、白细胞介素6 等持续分泌，形成慢性免疫炎症微环境。在这种环境下，免疫细胞持续分泌核因子κB受体活化因子配体，核因子κB 受体活化因子配体与破骨细胞前体细胞表面的核因子κB 受体活化因子结合，促进破骨细胞的分化、激活和存活，进一步增强骨吸收；同时，骨髓间充质干细胞的成骨分化能力在炎症环境下减弱，阻碍了成骨细胞的活性，破坏了骨合成[34]；此外，成骨细胞分泌骨保护素的能力也受到损害，骨保护素是核因子κB 受体活化因子配体的天然拮抗剂，骨保护素分泌减少使得核因子κB 受体活化因子配体对破骨细胞的刺激作用无法有效被抑制，进一步加剧了骨吸收与骨形成的失衡，最终，这种骨代谢稳态的紊乱导致了骨质疏松症的发生与
发展。
2.6.5   细胞焦亡通过相关信号通路参与骨质疏松症
 Nrf2/Keap1信号通路通过介导细胞焦亡参与骨质疏松症：核因子红细胞相关因子2(nuclear factor-erythroid 2 related 
factor 2，Nrf2)作为氧化-抗氧化平衡的关键调节剂，主要通过调控抗氧化基因的表达来维持细胞氧化还原的稳态。在应激或炎症条件下，Nrf2/Keap1信号传导在维持细胞稳态中起着至关重要作用。大量证据证实，暴露于高糖环境会抑制Nrf2/Keap1信号传导，导致氧化应激诱导、Caspase-1的激活及随后细胞的焦亡[60]，这一级联最终导致骨重塑中断和骨质疏松加剧。相反，Nrf2/Keap1信号的激活保持了细胞氧化还原稳态，阻碍了骨质疏松的进展。在高脂肪诱导肥胖大鼠进行的药理学研究表明，知母/黄柏的活性成分具有通过上调Nrf2蛋白水平来抑制炎症反应的能力[61]，所以知母/黄柏通过激活Nrf2/Keap1信号通路显示出减轻成骨细胞焦亡和抑制骨质疏松症进展的潜力。
PI3K/AKT信号通路通过介导细胞焦亡参与骨质疏松症：磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶 B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信号通路是调节各种细胞类型的细胞增殖、分化、衰老和焦亡的关键信号通路。研究表明，木犀草素可以通过激活PI3K/AKT轴抑制氧化损伤、改善线粒体功能障碍和减轻GSDME介导的焦亡，进而预防卵巢切除诱导的骨质流失、改善骨代谢[62]。在机制上，卵巢切除通过抑制PI3K/AKT轴增强氧化损伤、诱导线粒体功能障碍，导致Caspase-3切割产生的GSDME-N增加，最终激活骨组织内成骨细胞的焦亡。相关研究提示，绝经后骨质疏松期间成骨细胞可能发生GSDME介导的焦亡，并且木犀草素治疗减少成骨细胞的焦亡依赖于PI3K/AKT的激活[62]。
核因子κB信号通路通过介导细胞焦亡参与骨质疏松症：核因子κB信号通路参与调节多种致病过程，在激活焦亡中起着关键作用。去泛素酶泛素特异性蛋白酶1对骨形成至关重要。研究发现，去泛素酶泛素特异性蛋白酶1通过肿瘤坏死因子受体相关因子6泛素化抑制NLRP3炎症小体，并通过核因子κB信号传导对氧化暴露做出反应[63]。去泛素酶泛素特异性蛋白酶1通过抑制核因子κB-NLRP3介导的细胞焦亡对MC3T3-E1细胞具有保护作用。
Nrf2/血红素加氧酶1信号通路通过介导细胞焦亡参与骨质疏松症：据研究表明，柚皮素是一种天然化合物，能调节Nrf2/血红素加氧酶1信号通路，对骨微结构产生积极影响[64]。在模拟微重力的小鼠模型和细胞实验中，模拟微重力会使小鼠骨微结构恶化，导致骨小梁数量减少、骨体积分数降低等，而柚皮素可激活Nrf2/血红素加氧酶1信号通路，上调Nrf2和血红素加氧酶1的表达，有效改善了模拟微重力导致的骨微结构损伤，有助于维持骨量；模拟微重力会激活NLRP3炎性小体，诱导成骨细胞焦亡，抑制成骨分化，进而影响骨微结构，柚皮素通过激活 Nrf2/血红素加氧酶1通路减少细胞内活性氧产生、纠正线粒体功能障碍，抑制NLRP3炎性小体相关焦亡通路[64]。细胞实验结果显示，柚皮素预处理显著降低了NLRP3等焦亡相关蛋白和mRNA表达水平，同时，柚皮素促进碱性磷酸酶、Runx2等成骨相关蛋白和基因的表达，增强成骨细胞分化能力，保护和改善骨微结构[64]。
2.7   细胞焦亡有可能成为骨质疏松症新的治疗靶点   早期的研究表明，雌激素缺乏可诱导炎症免疫微环境，在这种微环境的影响下骨代谢的平衡被破坏，最终导致骨质疏松症的发展，因此，中断这一循环来调节炎症免疫微环境，具有治疗骨质疏松的潜力。目前，骨质疏松症是通过抑制骨吸收和促进骨形成来控制的，常用的抗骨吸收药物包括双膦酸盐、雌激素受体调节剂和靶向核因子κB 受体活化因子配体的单克隆抗体[65]，刺激骨形成的药物包括特立帕肽、维生素D、维生素K和其他小分子补充剂[66]。针对焦亡的直接抑制剂和间接药物都是可用的。该文概括了部分专门针对骨质疏松症背景下细胞焦亡的药物(表1)。
尿素A 是肠道微生物群产生的一种具有生物活性的代谢物，对细胞功能具有有益作用[67]。体内研究表明，8周尿素A灌胃可增加卵巢切除小鼠的骨量，尿素A通过抑制核因子κB受体活化因子配体驱动的破骨细胞激活实现骨量恢复，测序分析显示与尿素A介导的炎症因子表达减少有潜在的相关性。相反，体外研究结果显示，尿素A可以调节巨噬细胞极化、减轻炎症反应，从而抑制破骨细胞生成[68]，这表明尿素A抑制焦亡诱导炎症的策略可能对骨质疏松症治疗有价值。
迷迭香酸是一种从植物中分离出来的天然酚酸化合物，具有很强的抗氧化活性。临床研究表明。迷迭香酸通过抑制破骨细胞中炎性体NLRP3的激活，改善链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病骨质疏松症，表明迷迭香酸可能在糖尿病骨质疏松症的治疗中发挥作用[69]。
鸢尾素是含纤维连接蛋白Ⅲ型结构域5的水解产物，经过内质网加工并分泌到血液中以调节能量代谢。鸢尾素水平与健康状况有很强的相关性，在肥胖、骨质疏松、骨量减少的患者中鸢尾素水平显著降低，而癌症患者中鸢尾素水平明显升高[70]。一项体内研究表明，8周的跑步方案导致小鼠体内鸢尾素水平升高，可能增加卵巢切除小鼠的骨矿物质密度[71]。随后的研究显示，通过运动和体内给药促进鸢尾素水平升高，可以减轻糖尿病小鼠炎症小体诱导的焦亡相关信号通路，从而阻止骨质流失[72]。这意味着鸢尾素在通过抑制焦亡减轻骨质疏松症方面具有潜在的治疗作用。褪黑素是一种主要由松果体分泌的吲哚胺，具有明显的昼夜节律。研究证实，褪黑素具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗衰老作用。褪黑素具有对抗骨关节炎进展的能力，可用于预防软骨变形、刺激软骨基质合成，这一推论强调了其对复杂骨代谢的有利影响[73]。研究发现，腹腔注射8周后，褪黑素以剂量依赖性的方式减轻了卵巢切除诱导的骨质疏松症；此外，体外使用褪黑素处理骨髓间质干细胞可促进其成骨分化，这种效果归因于通过Wnt/β-catenin途径抑制NLRP3炎性体激活，表明褪黑素有可能通过抑制骨髓间质干细胞的焦亡来改善雌激素缺乏引起的骨质疏松症[52]。
知母/黄柏是一种独特的中药组合，在治疗糖尿病骨质疏松症方面具有深远影响。在大鼠模型中口服知母/黄柏可减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病骨质疏松症；此外，在糖尿病斑马鱼模型中，知母/黄柏治疗后表现出血糖降低、成骨细胞相关基因上调和破骨细胞相关基因下调[74]。随后的体内免疫荧光分析显示，知母/黄柏通过激活核因子红细胞相关因子2 /Keap1途径抑制成骨细胞焦亡，从而减轻链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病骨质疏松症[75]。
薯蓣皂苷是一种天然存在的生物活性甾体皂苷，对一系列疾病有保护作用，包括恶性肿瘤、代谢紊乱、器官损伤和人类传染病[76]。研究表明，薯蓣皂苷能抑制粪肠球菌诱导的巨噬细胞热亡，促进MC3T3-E1细胞的体外成骨分化[77]。这些发现表明皂苷在促进成骨特别是在对抗骨质疏松症方面具有潜在的效用。
MCC950是一种NLRP3选择性抑制剂，通过抑制ASC寡聚化和与NLRP3结合来抑制炎性小体的激活。MCC950已在自身免疫、心血管、代谢和其他疾病的动物模型中显示出治疗效果[78]。早期研究表明，MCC950可抑制巨噬细胞中NLRP3的激活并减少炎症因子白细胞介素1β的产生[79]。此外，MCC950治疗通过抑制破骨细胞活化有效减轻了年龄相关性骨质流失，这与NLRP3基因敲除小鼠的研究结果一致。这些结果表明，MCC950抑制破骨细胞中NLRP3炎性体的激活，从而减轻骨质流失。

[1] ASPRAY TJ, HILL TR. Osteoporosis and the Ageing Skeleton. Subcell Biochem. 2019;91: 453-476.  [2] 杨城,李玮民,冉栋成,等.铁死亡与骨质疏松症[J].中国组织工程研究,2025,29(3): 554-562.  [3] VANDENBROUCKE A, LUYTEN FP, FLAMAING J, et al. Pharmacological treatment of osteoporosis in the oldest old. Clin Interv Aging. 2017;12:1065-1077.  [4] JOHNSTON CB, DAGAR M. Osteoporosis in Older Adults. Med Clin North Am. 2020; 104(5):873-884.  [5] ABDALBARY M, SOBH M, ELNAGAR S, et al. Management of osteoporosis in patients with chronic kidney disease. Osteoporos Int. 2022;33(11):2259-2274.  [6] MIRZA F, CANALIS E. Management of endocrine disease: Secondary osteoporosis: pathophysiology and  management. Eur J Endocrinol. 2015;173(3):R131-R151.  [7] SOZEN T, OZISIK L, BASARAN NC. An overview and management of osteoporosis. Eur J Rheumatol. 2017;4(1):46-56.  [8] 方志杰,马抢平,董万涛,等.肠道菌群与骨质疏松症的遗传关系：来自英国数据库211个肠道微生物群分析[J].中国组织工程研究,2025,29(18):3941-3947.  [9] RAO Z, ZHU Y, YANG P, et al. Pyroptosis in inflammatory diseases and cancer. Theranostics. 2022;12(9):4310-4329. [10] ALMEIDA M, LAURENT MR, DUBOIS V, et al. Estrogens and Androgens in Skeletal Physiology and Pathophysiology. Physiol Rev. 2017;97(1):135-187. [11] AWAD F, ASSRAWI E, LOUVRIER C, et al. Inflammasome biology, molecular pathology and therapeutic implications. Pharmacol Ther. 2018;187:133-149. [12] ZENG C, WANG R, TAN H. Role of Pyroptosis in Cardiovascular Diseases and its Therapeutic Implications. Int J Biol Sci. 2019;15(7): 1345-1357. [13] WU J, LIN S, WAN B, et al. Pyroptosis in Liver Disease: New Insights into Disease Mechanisms. Aging Dis. 2019;10(5):1094-1108. [14] YU P, ZHANG X, LIU N, et al. Pyroptosis: mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):128. [15] LOVELESS R, BLOOMQUIST R, TENG Y. Pyroptosis at the forefront of anticancer immunity. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40(1):264. [16] ALLEN KD, THOMA LM, GOLIGHTLY YM. Epidemiology of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(2):184-195. [17] SAFIRI S, KOLAHI AA, HOY D, et al. Global, regional and national burden of rheumatoid arthritis 1990-2017: a  systematic analysis of the Global Burden of Disease study 2017. Ann Rheum Dis. 2019;78(11):1463-1471. [18] WANG L, YU W, YIN X, et al. Prevalence of Osteoporosis and Fracture in China: The China Osteoporosis  Prevalence Study. JAMA Netw Open. 2021;4(8):e2121106. [19] ZHOU M, WANG H, ZENG X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a  systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;394(10204):1145-1158. [20] GALLUZZI L, VITALE I, AARONSON SA, et al.  Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee  on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25(3):486-541. [21] DU T, GAO J, LI P, et al. Pyroptosis, metabolism, and tumor immune microenvironment. Clin Transl Med. 2021;11(8):e492. [22] JIANG D, CHEN S, SUN R, et al. The NLRP3 inflammasome: Role in metabolic disorders and regulation by metabolic  pathways. Cancer Lett. 2018;419:8-19. [23] PLACE DE, KANNEGANTI TD. Recent advances in inflammasome biology. Curr Opin Immunol. 2018;50:32-38. [24] BROZ P, DIXIT VM. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. Nat Rev Immunol. 2016;16(7):407-420. [25] SHI J, ZHAO Y, WANG K, et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature. 2015;526(7575):660-665. [26] SBORGI L, RUHL S, MULVIHILL E, et al. GSDMD membrane pore formation constitutes the mechanism of pyroptotic cell death. EMBO J. 2016;35(16):1766-1778. [27] ING J, WANG K, LIU W, et al. Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature. 2016;535(7610): 111-116. [28] WEITZMANN MN, PACIFICI R. The role of T lymphocytes in bone metabolism. Immunol Rev. 2005;208:154-168. [29] HE D, ZHOU M, BAI Z, et al. Propionibacterium acnes induces intervertebral disc degeneration by promoting  nucleus pulposus cell pyroptosis via NLRP3-dependent pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526(3): 772-779. [30] WANG Y, GAO W, SHI X, et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin. Nature. 2017; 547(7661):99-103. [31] NEWTON K, WICKLIFFE KE, MALTZMAN A, et al. Activity of caspase-8 determines plasticity between cell death pathways. Nature. 2019;575(7784):679-682. [32] HOU J, ZHAO R, XIA W, et al. PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer  cells and facilitates tumour necrosis. Nat Cell Biol. 2020;22(10): 1264-1275. [33] DINARELLO CA. Overview of the interleukin-1 family of ligands and receptors. Semin Immunol. 2013;25(6):389-393. [34] ONO T, NAKASHIMA T. Recent advances in osteoclast biology. Histochem Cell Biol. 2018;149(4):325-341. [35] LACATIVA PG, FARIAS ML. Osteoporosis and inflammation. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010;54(2):123-132. [36] WEI S, KITAURA H, ZHOU P, et al. IL-1 mediates TNF-induced osteoclastogenesis. J Clin Invest. 2005;115(2):282-290. [37] FENG C, XIAO L, YU JC, et al. Simvastatin promotes osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells in rat  model of osteoporosis through BMP-2/Smads signaling pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020; 24(1):434-443. [38] GE Y, HUANG M, YAO YM. Recent advances in the biology of IL-1 family cytokines and their potential roles  in development of sepsis. Cytokine Growth Factor Rev. 2019;45:24-34. [39] GONG W, SHI Y, REN J. Research progresses of molecular mechanism of pyroptosis and its related  diseases. Immunobiology. 2020;225(2):151884. [40] GRACIE JA, FORSEY RJ, CHAN WL, et al. A proinflammatory role for IL-18 in rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 1999;104(10): 1393-1401. [41] GAO Y, GRASSI F, RYAN MR, et al. IFN-gamma stimulates osteoclast formation and bone loss in vivo via  antigen-driven T cell activation. J Clin Invest. 2007;117(1):122-132. [42] YI YS. Role of inflammasomes in inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Korean J Physiol Pharmacol. 2018;22(1):1-15. [43] DOSTERT C, PETRILLI V, Van BRUGGEN R, et al. Innate immune activation through Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and  silica. Science. 2008;320(5876):674-677. [44] ZHU X, ZHANG K, LU K, et al. Inhibition of pyroptosis attenuates Staphylococcus aureus-induced bone injury in  traumatic osteomyelitis. Ann Transl Med. 2019; 7(8):170. [45] GREENE E, FLEES J, DHAMAD A, et al. Double-Stranded RNA Is a Novel Molecular Target in Osteomyelitis Pathogenesis: A  Translational Avian Model for Human Bacterial Chondronecrosis with Osteomyelitis. Am J Pathol. 2019; 189(10):2077-2089. [46] YANG C, SONG B, HAN L, et al. Study on the mechanism of NLRP3 effect on the skeleton of de-ovalized mice. Biochem Biophys Rep. 2023;35:101496. [47] PLOTKIN LI, BELLIDO T. Osteocytic signalling pathways as therapeutic targets for bone fragility. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(10): 593-605. [48] WANG L, CHEN K, WAN X, et al. NLRP3 inflammasome activation in mesenchymal stem cells inhibits osteogenic  differentiation and enhances adipogenic differentiation. Biochem Biophys Res Commun. 2017;484(4): 871-877. [49] WANG X, JIANG M, HE X, et al. N‑acetyl cysteine inhibits the lipopolysaccharide‑induced inflammatory response  in bone marrow mesenchymal stem cells by suppressing the TXNIP/NLRP3/IL‑1beta  signaling pathway. Mol Med Rep. 2020;22(4):3299-3306. [50] WU Z, DING Q, YUE M, et al. Caspase-3/GSDME-mediated pyroptosis leads to osteogenic dysfunction of  osteoblast-like cells. Oral Dis. 2024;30(3):1392-1402. [51] RUAN H, ZHANG H, FENG J, et al. Inhibition of Caspase-1-mediated pyroptosis promotes osteogenic differentiation,  offering a therapeutic target for osteoporosis. Int Immunopharmacol. 2023;124(Pt B):110901. [52] XU L, ZHANG L, WANG Z, et al. Melatonin Suppresses Estrogen Deficiency-Induced Osteoporosis and Promotes  Osteoblastogenesis by Inactivating the NLRP3 Inflammasome. Calcif Tissue Int. 2018;103(4): 400-410. [53] LI J, WANG X, YAO Z, et al. NLRP3-Dependent Crosstalk between Pyroptotic Macrophage and Senescent Cell  Orchestrates Trauma-Induced Heterotopic Ossification During Aberrant Wound  Healing. Adv Sci (Weinh). 2023;10(19):e2207383. [54] XIA C, OU S, YANG Y, et al. ELP2-NLRP3-GSDMD/GSDME-mediated pyroptosis is induced by TNF-alpha in MC3T3-E1 cells  during osteogenic differentiation. J Cell Mol Med. 2023;27(24):4093-4106. [55] ALAM MI, MAE M, FARHANA F, et al. NLRP3 Inflammasome Negatively Regulates RANKL-Induced Osteoclastogenesis of Mouse  Bone Marrow Macrophages but Positively Regulates It in the Presence of  Lipopolysaccharides. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6096. [56] WU YL, ZHANG CH, TENG Y, et al. Propionate and butyrate attenuate macrophage pyroptosis and osteoclastogenesis  induced by CoCrMo alloy particles. Mil Med Res. 2022;9(1):46. [57] QU C, BONAR SL, HICKMAN-BRECKS CL, et al. NLRP3 mediates osteolysis through inflammation-dependent and -independent  mechanisms. FASEB J. 2015;29(4): 1269-1279. [58] JIANG M, SHANG Z, ZHANG T, et al. Study on the role of pyroptosis in bone resorption induced by occlusal trauma  with or without periodontitis. J Periodontal Res. 2022;57(3):448-460. [59] LI M, YANG D, YAN H, et al. Gasdermin D maintains bone mass by rewiring the endo-lysosomal pathway of  osteoclastic bone resorption. Dev Cell. 2022;57(20):  2365-2380. [60] YING Y, JIN J, YE L, et al. Phloretin Prevents Diabetic Cardiomyopathy by Dissociating Keap1/Nrf2 Complex and  Inhibiting Oxidative Stress. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:774. [61] LIU F, FENG M, XING J, et al. Timosaponin alleviates oxidative stress in rats with high fat diet-induced  obesity via activating Nrf2/HO-1 and inhibiting the NF-kappaB pathway. Eur J Pharmacol. 2021;909:174377. [62] CHAI S, YANG Y, WEI L, et al. Luteolin rescues postmenopausal osteoporosis elicited by OVX through alleviating  osteoblast pyroptosis via activating PI3K-AKT signaling. Phytomedicine. 2024;128:155516. [63] SUN D, PENG Y, GE S, et al. USP1 Inhibits NF-kappaB/NLRP3 Induced Pyroptosis through TRAF6 in Osteoblastic  MC3T3-E1 Cells. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2022;22(4):536-545. [64] CAO S, WANG Y, ZHANG Y, et al. Naringenin can Inhibit the Pyroptosis of Osteoblasts by Activating the Nrf2/HO-1  Signaling Pathway and Alleviate the Differentiation Disorder of Osteoblasts  Caused by Microgravity. J Agric Food Chem. 2024;72(46):25586-25600. [65] DE MARTINIS M, SIRUFO MM, GINALDI L. Osteoporosis: Current and Emerging Therapies Targeted to Immunological  Checkpoints. Curr Med Chem. 2020;27(37):6356-6372. [66] WANG H, LUO Y, WANG H, et al. Mechanistic advances in osteoporosis and anti-osteoporosis therapies. MedComm (2020). 2023;4(3):e244. [67] D’AMICO D, ANDREUX P A, VALDES P, et al. Impact of the Natural Compound Urolithin A on Health, Disease, and Aging. Trends Mol Med. 2021;27(7):687-699. [68] TAO H, LI W, ZHANG W, et al. Urolithin A suppresses RANKL-induced osteoclastogenesis and postmenopausal  osteoporosis by, suppresses inflammation and downstream NF-kappaB activated  pyroptosis pathways. Pharmacol Res. 2021;174:105967. [69] LI Q, TAO X, ZHANG Y. Rosmarinic acid alleviates diabetic osteoporosis by suppressing the activation of  NLRP3 inflammasome in rats. Physiol Int. 2022.doi: 10.1556/2060.2022.00154.  [70] LIU S, CUI F, NING K, et al. Role of irisin in physiology and pathology. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:962968. [71] KAWAO N, IEMURA S, KAWAGUCHI M, et al. Role of irisin in effects of chronic exercise on muscle and bone in  ovariectomized mice. J Bone Miner Metab. 2021;39(4):547-557. [72] BEHERA J, ISON J, VOOR M J, et al. Exercise-Linked Skeletal Irisin Ameliorates Diabetes-Associated Osteoporosis by  Inhibiting the Oxidative Damage-Dependent miR-150-FNDC5/Pyroptosis Axis. Diabetes. 2022; 71(12):2777-2792. [73] ZHANG Y, LIU T, YANG H, et al. Melatonin: A novel candidate for the treatment of osteoarthritis. Ageing Res Rev. 2022;78: 101635. [74] XU P, LIN B, DENG X, et al. Anti-osteoporosis effects of Anemarrhenae Rhizoma / Phellodendri Chinensis Cortex  herb pair and its major active components in diabetic rats and zebrafish. J Ethnopharmacol. 2022; 293:115269. [75] FU F, LUO H, Du Y, et al. AR/PCC herb pair inhibits osteoblast pyroptosis to alleviate diabetes-related  osteoporosis by activating Nrf2/Keap1 pathway. J Cell Mol Med. 2023; 27(22):3601-3613. [76] BANDOPADHYAY S, ANAND U, GADEKAR VS, et al. Dioscin: A review on pharmacological properties and therapeutic values. Biofactors. 2022;48(1):22-55. [77] YIN W, LIU S, DONG M, et al. A New NLRP3 Inflammasome Inhibitor, Dioscin, Promotes Osteogenesis. Small. 2020;16(1):e1905977. [78] LI H, GUAN Y, LIANG B, et al. Therapeutic potential of MCC950, a specific inhibitor of NLRP3 inflammasome. Eur J Pharmacol. 2022;928:175091. [79] NI B, PEI W, QU Y, et al. MCC950, the NLRP3 Inhibitor, Protects against Cartilage Degradation in a Mouse  Model of Osteoarthritis. Oxid Med Cell Longev. 2021; 2021:4139048.

[1]	孙亚洁, 赵欣晨, 薄双玲. 骨形态发生蛋白7在小鼠肾发育中的时空表达[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1156-1161.
[2]	李郝静, 王 新, 宋成林, 张胜男, 陈云昕. 上斜方肌处体外冲击波与运动控制训练治疗慢性非特异性颈痛[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1162-1170.
[3]	刘 煜, 雷森林, 周锦涛, 刘 辉, 李先辉. 有氧和抗阻运动改善肥胖相关认知障碍的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1171-1183.
[4]	陶云飞, 彭 莉. 血流限制在急性抗阻运动中对内皮功能相关炎性因子的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1184-1195.
[5]	余慧芬, 莫李存, 程乐平. 5 -羟色胺在组织损伤修复中的地位与角色[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1196-1206.
[6]	王正业, 刘万林, 赵振群. miRNA在激素诱导股骨头坏死机制中的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1207-1214.
[7]	部洋洋, 宁新丽, 赵 琛. 关节腔注射治疗颞下颌关节骨关节炎：不同药物与多种联合治疗方案[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1215-1224.
[8]	文 凡, 向 阳, 朱 欢, 庹艳芳, 李 锋. 运动干预改善2型糖尿病患者的微血管功能[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1225-1235.
[9]	刘新月, 李春年, 李一卓, 徐世芳. 口腔牙槽骨缺损的再生修复[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1247-1259.
[10]	冷晓轩, 赵玉欣, 刘西花. 不同神经调控刺激方式改善帕金森病患者非运动症状的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1282-1293.
[11]	温小龙, 翁锡全, 冯 瑶, 曹文燕, 刘玉倩, 王海涛, . 炎症对2型糖尿病患者血清抗菌多肽及铁代谢相关参数影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1294-1301.
[12]	杨泽雨, 支 亮, 王 佳, 张婧欹, 张清芳, 王玉龙, 龙建军. 高频重复经颅磁刺激研究热点宏观角度的可视化分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1320-1330.
[13]	杨志杰, 赵 瑞, 杨昊霖, 李小韵, 李扬博, 黄佳纯, 林燕平, 万 雷, 黄宏兴. 绝经后骨质疏松症：肌肉质量、握力、四肢骨骼肌质量指数的预测价值[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1073-1080.
[14]	周 坚, 张 涛, 周威力, 赵星丞, 王 军, 沈 杰, 钱 丽, 陆 明. 抗阻训练对骨质疏松并肌少症患者股四头肌质量及膝关节功能的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1081-1088.
[15]	阴勇成, 赵相瑞, 杨志杰, 李 政, 李 芳, 宁 斌. 过氧化物还原酶1在脊髓损伤后小胶质细胞炎症反应中的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1106-1113.

骨质疏松症是一种众所周知的骨骼疾病，特征在于由于骨微结构破坏而导致的骨强度下降和骨折脆性增加[1-3]。骨质疏松症和骨质疏松症相关的骨折主要发生在老年人和绝经后妇女中，绝经后妇女主要倾向于遭受常见的骨折，如脊椎压缩性骨折和髋部骨折[4-5]。骨质疏松症分为原发性和继发性骨质疏松症两种类型[6]，其中最常见的一种骨质疏松症是绝经后骨质疏松症，它与绝经和衰老两种情况有关。统计数据显示，全球老年人口中1/3的女性和1/5的男性患有骨质疏松症[7-8]。然而，骨质疏松症的确切机制仍然没有得到充分了解，强调深入探讨骨质疏松症的发病机制和确定潜在的治疗靶点，旨在改善骨质疏松性骨丢失，以减轻骨折风险。所以，对骨质疏松症发病机制和预防措施进行深入探讨是十分迫切的。
近年来，细胞焦亡(一种新形式的调节性细胞死亡)与炎症密切相关，主要通过激活NLRP3、分泌成熟的白细胞介素1β和白细胞介素18参与骨质疏松症的发病机制[9]。炎症通常会导致骨质疏松症的发生[10]。一系列病理性刺激(包括氧化应激、高血糖和感染)可引起焦亡，目前可在多种细胞实体中观察到，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、成骨细胞和骨髓间充质干细胞[11]。焦亡过程通常与骨量减少有关，可能不直接参与骨质疏松的过程，而是通过与免疫细胞和其他相关细胞相互作用间接调节骨代谢。焦亡可表现在骨微环境内的免疫细胞和骨代谢细胞中，通过分泌炎性因子影响骨代谢，从而建立炎性免疫微环境，最终导致骨质疏松症。焦亡与各种炎症相关疾病的发生和进展有关，包括心血管疾病[12]、神经系统疾病[13]、肝脏疾病[12]、癌症[14-15]。骨关节炎[16]、类风湿性关节炎和骨质疏松症等骨骼疾病是导致慢性疼痛、行动障碍甚至残疾的常见疾病[17-18]，严重影响患者的生活质量并造成巨大的社会负担[19]。由于炎症和细胞焦亡是这些疾病的病理学核心，靶向焦亡提出了一种新的治疗策略。同时，细胞焦亡作为新型调节性细胞死亡方式，与传统细胞凋亡差异显著，极具创新性：细胞凋亡通常“安静”地维持组织稳态，不引发炎症，由特定基因调控，经内、外源性信号通路触发，主要涉及特定凋亡蛋白，在单个细胞内独立完成；细胞焦亡与炎症紧密相连，堪称细胞死亡中最具炎症性的形式，可被氧化应激等多种病理性刺激引发，能在免疫及骨代谢等多种细胞中发生，通过激活 NLRP3炎性小体分泌炎症因子营造炎症免疫微环境，影响骨代谢，导致骨质疏松等疾病。细胞焦亡在多种炎症相关疾病中均起作用，针对它提出的靶向治疗策略为疾病治疗提供了新方向，如抑制细胞焦亡可延缓骨质疏松的进展，为改善病情提供潜在靶点。该文就近年来有关骨质疏松症发病机制中的细胞焦亡的研究作一综述，旨在深入探讨细胞焦亡在骨质疏松症中的作用，为读者提供新的见解和启示的前景。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   由第一作者在 2024年8月进行检索。 
1.1.2   文献检索时限   各数据库建库至2024年8月。
1.1.3   检索数据库   PubMed、中国知网、万方数据库及维普数据库。 
1.1.4   检索词   英文检索词为“Pyroptosis，inflammatory factors，Osteoporosis，osteoblasts，osteoclasts，bone metabolism，Signaling pathways，review”，中文检索词为“细胞焦亡，炎症因子，骨质疏松，成骨细胞，破骨细胞，骨代谢，信号通路，综述”。 
1.1.5   检索文献类型   研究原著及综述。 
1.1.6   手工检索情况   手工查阅相关书籍。 
1.1.7   检索策略   以中国知网与PubMed数据库检索策略为例，见图1。 

1.1.8   检索文献量   初步检索得到文献800篇，包括英文文献 600篇、中文文献200篇，其中PubMed 数据库600篇、中国知网150篇、万方数据库30篇、维普数据库20篇。 
1.2   入组标准
纳入标准：①研究内容为细胞焦亡与炎症因子与骨质疏松症的发生机制；②文献质量、相关性、可靠性高，或创新性较为突出的文献；③优先选择最近15年内发表的文献。 
排除标准：①与研究主题无关的文献；②重复性文献；③观点陈旧或存在争议的文献。
1.3   文献质量评价和筛选   共检索到800篇文献，初筛剔除重复文献后，通过泛读对剩余文献的标题、摘要进行筛选，无法判别时精读全文，选取与主题更为相符的文献，最终纳入符合要求的文献79篇，包括英文文献77篇、中文文献2篇。文献筛选流程详见图2。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

骨质疏松症进展常与炎症相伴，细胞焦亡作为一种高度炎症性的细胞死亡形式在其中发挥关键作用。免疫细胞及其相关细胞通过典型和非典型凋亡途径引发焦亡，促使白细胞介素18、白细胞介素1β和NLRP3等炎症因子分泌，构建起炎症免疫微环境，这些炎症因子经复杂信号通路调节骨代谢，最终导致骨吸收增强、骨形成减少，引发骨质疏松。先前研究表明，抑制焦亡可通过抗炎作用减缓骨质疏松症的进展，并且体外和动物模型已证实抑制焦亡能改善炎症性骨质流失、缓解骨质疏松症。然而，目前该领域研究存在诸多局限：一方面，骨质疏松症的确切机制尚未完全明晰，细胞焦亡参与发病机制的研究不够深入，具体完整通路和精细调控机制尚不明确；另一方面，虽提出靶向细胞焦亡的新治疗策略，但仅停留在理论设想阶段，尚未经临床验证，潜在药物不良反应也有待进一步探究。展望未来，骨质疏松症的研究重点在于深入探究发病机制，尤其是细胞焦亡的具体作用机制，同时确定基于细胞焦亡机制的潜在治疗靶点，以改善骨质疏松性骨丢失、减轻骨折风险。该文将细胞焦亡与骨质疏松症相关联，为疾病研究引入新视角，提出靶向细胞焦亡这一区别于传统的治疗新策略，有望开辟治疗新途径。为此，需进一步研究阐明焦亡上下游特定信号通路，特别是对终点 Gasdermin蛋白进行深度分析，在此基础上开发新药物，这对改善骨质疏松症患者的治疗效果具有重大临床意义，有望为患者带来更好的治疗前景，减轻社会负担。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

#br#

文题释义：

骨质疏松症：是一种骨代谢性疾病，特征是骨量减少和骨组织微结构破坏，导致骨骼脆性和骨折易感性增加。骨质疏松症与骨代谢中的成骨及破骨分化稳态失衡致骨吸收增加有着紧密联系。
细胞焦亡：又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而激活强烈的炎症反应。#br# #br#

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程#br#

该文聚焦骨质疏松症(OP)与细胞焦亡的关联，系统地将细胞焦亡这一新兴的调节性细胞死亡形式，与骨质疏松症的发病机制紧密相连，打破传统研究局限，开拓了认知新视野。通过深入剖析细胞焦亡在成骨分化及破骨分化过程中的作用，揭示其通过激活 NLRP3、分泌白细胞介素1β和白细胞介素18 等炎性因子，间接调控骨代谢，为理解骨质疏松症发病增添关键细节。同时，研究敏锐捕捉到细胞焦亡在骨微环境内营造炎性免疫微环境，最终导致骨质疏松症的复杂机制。这些发现为未来骨质疏松症治疗指明方向，有望通过靶向细胞焦亡，开发创新疗法，改善患者骨丢失状况，降低骨折风险，为攻克骨质疏松症难题提供了极具潜力的新策略。#br# #br# #br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程#br#

	阅读次数
	全文
	摘要