不同运动强度与骨关节炎发病风险的效应分析

doi:10.12307/2025.317

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
骨关节炎：是由年龄增长、肥胖、劳损、创伤、先天性畸形、关节畸形等因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，属于退行性病变的一种，多见于中老年人，好发于负重关节和活动量较多的关节(如颈椎、腰椎、膝关节、髋关节等)。
孟德尔随机化：是一种用于病因推断的流行病学数据分析方法。在非实验数据中，孟德尔随机化使用遗传变异作为工具变量来估计感兴趣的暴露因素与所关注的结果之间的因果关系。

背景：越来越多的证据表明不同运动强度与骨关节炎风险之间存在关联，但这可能受到混杂和反向因果关系的影响，结论尚未统一。
目的：应用孟德尔随机化探索不同运动强度与骨关节炎的因果关联。
方法：选取与不同运动强度相关联的全基因组关联研究数据，以阈值P < 5×10-8筛选工具变量，采用孟德尔随机化5种分析方法评估暴露与结局风险的因果关系，以逆方差加权法作为主要分析方法。使用选定的工具变量来评估不同运动强度与骨关节炎的因果关联，并进行敏感性分析与反向孟德尔随机化分析。
结果与结论：①逆方差加权法分析结果显示，低强度运动对膝骨关节炎的保护效应显著(OR=0.14，95%CI：0.06-0.32，P < 0.001)，久坐行为(例如电视观看)是膝骨关节炎和髋骨关节炎的危险因素(OR=2.24，95%CI：1.74-2.88，P < 0.001；OR=1.34，95%CI：1.01-1.78，P=0.04)。对于骨关节炎与不同运动强度的反向孟德尔随机化分析发现，骨关节炎与低强度运动呈负相关性，与电视观看呈正相关。②分析结果显示，不同运动强度与骨关节炎风险存在双向因果关系。

https://orcid.org/0009-0000-8676-4287(马浩宇)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 运动强度, 骨关节炎, 孟德尔随机化, 因果关联, 膝骨关节炎, 髋骨关节炎

Abstract:
BACKGROUND: Increasing evidence supports the association between different exercise intensities and the risk of osteoarthritis, but this may be affected by confounding and reverse causality, and the conclusions have not been unified.
OBJECTIVE: To explore the causal association between different exercise intensities and osteoarthritis using Mendelian randomization method.
METHODS: Data from genome-wide association studies associated with different exercise intensities were selected, and instrumental variables were screened with a threshold of P < 5×10-8. Causal associations between exposure and risk of outcome were assessed using five analysis methods of Mendelian randomization with inverse variance weighting as the primary analysis method. Selected instrumental variables were used to assess causal associations between different exercise intensities and osteoarthritis, and sensitivity analyses with inverse Mendelian randomization were performed.
RESULTS AND CONCLUSION: In the analysis results of the inverse variance weighting method, low-intensity exercise showed a significant protective effect on knee osteoarthritis [odds ratio (OR)=0.14, 95% confidence interval (CI): 0.06-0.32, P < 0.001], while sedentary behavior without exercise intensity, such as watching TV, was confirmed to be a risk factor for knee osteoarthritis and hip osteoarthritis (OR=2.24, 95% CI: 1.74-2.88, P < 0.001; OR=1.34, 95% CI: 1.01-1.78, P=0.04). Through the reverse Mendelian randomization analysis of osteoarthritis to different exercise intensities, it was found that osteoarthritis was negatively correlated with low-intensity exercise and positively correlated with watching TV. The analysis results show that there is a two-way causal relationship between different exercise intensity and osteoarthritis risk.

Key words: exercise intensity, osteoarthritis, Mendelian randomization, causal association, knee osteoarthritis, hip osteoarthritis

中图分类号:

马浩宇, 乔鸿超, 郝茜茜, 史冬博. 不同运动强度与骨关节炎发病风险的效应分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1305-1311.

Ma Haoyu, Qiao Hongchao, Hao Qianqian, Shi Dongbo. Causal effects of different exercise intensities on the risk of osteoarthritis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(6): 1305-1311.

图/表（结果） 8

2.1 工具变量经过初步筛选，选出了与运动强度相关的4个表型作为工具变量，分别提取出112，20，18和11个单核苷酸多态性，涉及到久坐行为(例如电视观看)、低强度运动(例如为娱乐而步行)、中强度运动(每周中的每天进行10 min以上运动)和高强度运动(每周中的每天进行10 min以上运动)。在匹配和去除离群值的基础上，最终确定了工具变量数量，并对其有效性进行了评估。结果显示，各工具变量的F统计量均超过10，表明不存在弱工具变量偏倚。此外，Q检验和PRESSO全局异质性检验的P > 0.05，暗示不存在异质性工具变量。MR-Egger截距项对应的P > 0.05，提示不存在方向多效性。
2.2 不同运动强度与膝骨关节炎的因果关系图2展示了不同强度运动与膝骨关节炎的分析结果，逆方差加权法结果表明，以散步为代表的低强度运动是膝骨关节炎的保护因素(OR=0.14，95%CI：0.06-0.32，P < 0.001)，而电视观看这种久坐行为是膝骨关节炎的危险因素(OR=2.24，95%CI：1.74-2.88，P < 0.001)。不同运动强度与膝骨关节炎的MR分析结果散点图，见图3，显示散点图回归线无明显偏移。
2.3 不同运动强度与髋骨关节炎的因果关系逆方差加权法分析结果显示，久坐行为是髋骨关节炎的危险因素(OR=1.34，95%CI：1.01-1.78，P=0.04)，5种方法因果效应方向一致(OR值均> 1)，见图4。不同强度运动与髋骨关节炎的MR分析结果散点图，见图5，显示回归线无明显偏移，故提示久坐行为与髋骨关节炎有正向因果关系，久坐行为时间增长是髋骨关节炎发生的风险因素。在低、中、高强度运动与髋骨关节炎的分析中所有结果P均> 0.05，无因果关联。
2.4 敏感性分析结果如表2所示，根据MR-Egger截距检验，所有P >

0.05，因此表明不存在水平多向性。通过Q检验分析发现，电视观看与髋骨关节炎之间存在异质性(P < 0.001)，故使用逆方差加权法作为金标准，MR-PRESSO的全局检验消除了水平多向性，表明MR估计值在异质性情况下没有偏差。
此外，根据留一检验(图6)，估算结果未受到任何单核苷酸多态性的影响。
2.5 反向MR分析结果通过对骨关节炎对不同强度运动进行反向MR分析，共得到了3个骨关节炎对不同强度运动间存在反向因果关系，见表3，结果显示膝、髋骨关节炎与电视观看呈正相关，与低强度运动呈负相关，

见图7。反向MR敏感性分析结果显示，均未发现存在异质性或水平多效性。

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引言

骨关节炎是一种退行性疾病，是导致关节疼痛的主要原因之一[1]。流行病学调查发现，超过50%的65岁以上膝痛患者患有骨关节炎，75岁及以上患者则达到了80%[2-3]。骨关节炎病理变化范围广泛且多样，包括关节软骨的退化和破坏、软骨下骨的改变(如硬化或囊变)及关节边缘骨质增生的形成和韧带张力变化等。肌肉萎缩和无力也是骨关节炎发展过程中的显著特征[4]。随着病情日趋严重，骨关节炎患者会出现关节骨质增生、畸形和活动受限等明显症状，对其日常活动造成极大影响，严重者会导致死亡[5]。虽然骨关节炎目前尚无根治性治疗方法，但了解其危险因素、发病机制并探索潜在的治疗方法、预防其发作以及缓解疼痛等都至关重要。运动作为一种可由患者自主掌控的生活方式可能是影响骨关节炎的重要因素。
一直以来，运动被认为是身体整体健康的重要组成部分，运动可以降低代谢性疾病和心血管疾病的风险[6]。在既往研究中揭示了运动与骨关节炎密切相关，运动是骨关节炎患者的重要治疗途径。通过科学的肌力训练、身心运动以及有氧运动锻炼[7]，能有效改善骨关节炎患者的关节功能及症状、提高生活质量、减轻患者经济负担[8]。此外，太极拳、易筋经和八段锦等传统运动具有低强度、低冲击、全身性的运动特点，在增强灵活性、协调性和心理健康方面发挥着关键作用[9]。而缺乏运动会加重关节疼痛和功能衰退，严重者可能导致残疾[10]。虽有大量证据表明运动与骨关节炎之间存在联系，但由于大多数研究是观察性研究，有不可避免的混杂因素和反向因果关系，存在潜在的偏倚，所以运动在骨关节炎病因学中的作用有待进一步证实。
孟德尔随机化(mendelian randomization，MR)是一种利用遗传变异来确定暴露因素与结局之间是否存在因果关系的方法[11]。遗传变异在受孕时是随机分配的，MR分析可以消除潜在的不可测量混杂因素和反向因果关系，这是观察性研究证据的一大缺陷[12]。广泛可用性使得MR成为一种省时、经济有效的方法，弥补了随机对照试验的受限因素，促使MR在评估和筛选潜在因果关联方面越来越受欢迎[13]。
此次研究使用两样本双向MR分析揭示不同运动强度与骨关节炎之间的潜在相关性，为制定新型方案与预防策略提供了新见解，并为更科学合理的干预策略提供了新依据，以提高大众骨关节健康水平。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计为了探究不同运动强度与骨关节炎的因果效应，研究在暴露因素与结局的全基因组关联研究汇总数据相互独立的前提下采用了两样本MR方法。该研究的目的是探讨不同运动强度与骨关节炎之间的因果关系，必须满足3个核心假设：①关联性假设：即工具变量与暴露因素相关(P < 5×10-8)，表明单核苷酸多态性与不同强度运动之间存在很强的相关性；②独立性假设：工具变量独立于可能影响不同运动强度和骨关节炎的混杂因素；③排他性假设：即工具变量仅通过暴露因素影响结果，意味着单核苷酸多态仅通过不同强度运动影响骨关节炎水平[14]。这种工具变量分析类似于随机对照试验，模拟了单核苷酸多态在后代中的随机分布[15]。
只有满足这些严格标准的基因变异才被视为工具变量。MR研究设计见图1，该图由Figdraw绘制，ID：
TOARW6bb8b。
1.2 时间及地点实验于2024年1-3月在山西省晋中市太原理工大学明向校区完成。
1.3 资料暴露因素与结局的遗传数据均来自英国生物样本库IEU Open GWAS(https://gwas.mrcieu.ac.uk)。

1.3.1 暴露数据使用英国生物库的GWAS数据来构建不同运动强度的工具变量[16-17]，来自英国生物库，包括50万名英国志愿参与者，年龄在40-69岁之间。入组时，使用国际身体活动问卷(IPAQ)收集了不同运动强度的数据，包含每种指定身体活动的参与情况、频率和时长。根据运动低、中、高强度划分，选取了数据库中3种运动强度的表型：休闲步行、每天进行10 min以上中强度身体活动和

每天进行10 min以上高强度运动，分别将460 376、440 512和440 266名参与者纳入研究。久坐行为的遗传数据来自英国生物库最新422 218名参与者的GWAS中[18]。参与者需要回答“您在一般情况下每天花多少时间看电视/开车/使用电脑(不包括在工作中使用电脑)？”用于计算参与者在每种行为上的时间。选取电视观看这种无强度身体活动的工具变量。最后，分别将151，20，6和15个单核苷酸多态性作为电视观看、休闲步行、中等强度运动和高强度运动的工具变量。
1.3.2 结局数据膝骨关节炎和髋骨关节炎的遗传数据同样来自IEU Open GWAS，数据来自骨关节炎遗传学联盟最新公开可用的总结统计数据，该数据汇编了多达403 124和393 873名参与者膝、髋骨关节炎的数据[19]。根据骨关节炎治疗联盟的定义，骨关节炎病例是根据自我报告、医院诊断、ICD10编码或放射学检查结果确定的。根据其与哪个关节炎位点相关联对变异进行分组，见表1。
1.4 方法
1.4.1 工具变量的筛选为确保纳入准确适当的工具变量，研究采用了如下步骤：①从现有运动(暴露)的全基因组关联研究数据库中挑选了与不同运动强度相关的单核苷酸多态性，以P < 5×10-8为阈值[20]，以提高双样本MR分析的准确性和检验能力。②为了确保工具变量的独立性，使用“TwoSampleMR”软件包中的“clump_data”功能，筛选独立的单核苷酸多态性。以“1000基因组计划”中欧洲个体的基因构成作为参考基因组，设定连锁不平衡阈值(r2 < 0.05)。此外，还将单核苷酸多态性之间距离限制在500 kb以内，以减轻连锁不平衡的影响[21]。③将不同强度运动的单核苷酸多态性与骨关节炎的GWAS数据库进行匹配，提取相应的统计参数。④使用“harmonise_data”函数合并数据集，根据不同运动强度和骨关节炎相同位点的GWAS结果中一致的统计参数对数据进行标准化和组织。在整个过程中消除了回文序列，回文序列指的是DNA正向链和反向链上碱基顺序相同但方向相反的单核苷酸多态性序列，这一过程产生了一个新的数据框架，将暴露和结果整合在一起[22]。

1.4.2 MR研究采用R软件(版本4.2.2)中的Two-sample MR(版本 0.5.6)[23]和MR-PRESSO(版本1.0)包进行MR分析。使用逆方差加权法作为主要的MR分析方法[24]，估计了基因预测的暴露对结果的因果效应。此外除逆方差加权方法外，还实施了MR-Egger回归和加权中位数法[25-26]，这些方法可以提供更全面的估计。最后，当暴露(运动)对结局(骨关节炎)存在显著的正向因果效应时，进行反向MR分析，进一步探索骨关节炎对不同强度运动是否也存在因果关联。文章的统计学方法已经由太原理工大学生物医学工程学院生物统计学专家审核。

1.4.3 质量控制为确保研究结果的可靠性和稳定性，研究实施了一系列质量控制措施，这些措施包括敏感性分析、异质性检验及基因水平的多效性检验。在敏感性分析中，采用了留一法(LOO)逐一剔除每个工具变量，并计算剩余工具变量结果，以评估其对结果的影响。同时，使用Cochran Q检验评估工具变量的异质性[27]。若P > 0.05且没有异质性证据，将采用固定效应逆方差加权法作为主要分析方法。当P < 0.05且存在显著异质性时，转而使用随机效应逆方差加权方法。此外，为了评估水平多效性，引入了MR-Egger方法。最终，通过MR-PRESSO分析排除了显著异常值，以进一步消除水平多效性的影响[28]。
1.5 主要观察指标不同强度运动对骨关节炎的因果效应；骨关节炎对不同强度运动的因果效应；MR结果的质量控制指标。

讨论

此次研究采用公开GWAS汇总数据，应用两样本MR分析不同运动强度对骨关节炎的影响，结果表明：代表低强度运动的散步与膝骨关节炎之间存在双向因果联系，电视观看久坐行为也与结局存在双向因果关联，电视观看久坐行为是导致膝骨关节炎和髋骨关节炎的风险因素之一，这些发现为骨关节炎的预测和诊断提供了新的证据，对公共卫生预防策略和临床治疗效果具有重要意义。
过往的观察性研究已经证实运动和骨关节炎之间存在关联，在膝、髋关节骨关节炎患者中，定期进行体育锻炼有利于保持身体功能和减轻疼痛症状。具体而言，一项12 796人参与的队列研究表明，膝骨关节炎患者在接受指导性运动疗法后疼痛都能得到长期且持续的缓解[29]。另一项研究结果表明，适度低强度运动可以降低患膝骨关节炎的风险。JAKIELA等[30]向患有膝骨关节炎的成年人提供建议：“无论是室内还是室外，努力每天至少步行10 min”，该研究考虑了骨关节炎患者的可忍受疼痛极限、强度当量以及运动的剂量反应益处，得出每天至少步行10 min对于减轻与非活动相关的损伤很重要。尽管其他强度的运动也呈现出相似的趋势，如定期进行中等强度运动和高强度运动有助于维持身体功能，通过增强患者局部肌肉力量来缓解疼痛[31]，但此次研究中未观察到显著的因果关系，需要进一步验证。
电视观看通常被认为是主要的久坐行为，这种休闲活动经常被用于久坐行为的研究中[32]。与健康人群相比，关节炎患者因疼痛运动量更少[33]，久坐时间增长，是导致膝、髋关节骨关节炎的风险因素之一[34-35]。过去的观察性研究已经表明，久坐行为会造成肌肉无力，增加患膝骨关节炎风险[36]，因此减少久坐时间对于缓解骨关节炎患者的疼痛和疲劳、减少功能障碍、提高生活质量至关重要。
此次研究还对生物学机制进行了初步探索。已有的研究表明，体育运动可通过诱导肌肉组织中鸢尾素的表达和释放而发挥作用[37]，通过减少软骨细胞中的炎症因子和基质金属蛋白酶表达来抑制软骨细胞的凋亡[38]，从而对骨关节起到保护性作用。运动还可能通过调节炎症反应调节骨关节炎发病机制，一项对于膝关节骨关节炎患者的运动干预试验发现，运动可通过调节白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1s受体和C-反应蛋白水平使患者关节功能和疼痛得到显著改善[39]。然而，久坐行为可能会导致骨关节炎的发生，可能是因为长时间静止不动会导致关节的压力分布不均匀，从而损害关节组织。
该研究有几项显著的优点：①采用了MR因果推断方法，探索了不同运动强度和骨关节炎的双向关系，有效减少了混杂因素和反向因果测量误差影响。相较于传统观察性研究，MR分析使得研究结果更加可靠。②利用了来自2个不同欧洲人群大规模基因组学分析数据集，有助于减少人群分层的影响，提升确定因果推论的统计能力[40]。③进行了多重敏感性分析，进一步验证了结果的稳健性，为研究增添了可信度和可靠性。
虽然研究结果提供了新的证据，但仍存在一些局限性：一方面，年龄和性别是骨关节炎的重要危险因素，然而使用GWAS汇总层面的数据很难建立任何非线性关系或分层效应；其次，研究的人群只包括欧洲人群，因果关系是否可以在其他种族人群中应证有待考察；最后，研究中的单核苷酸多态性之间存在显著的异质性，可能导致研究结果存在一定程度的偏倚。然而，由于此次研究采用了随机效应模型，异质性被认为是可以接受的。
综上所述，研究结果表明，适度低强度运动可以降低患膝骨关节炎的风险，久坐行为则与膝、髋关节骨关节炎存在双向因果关系，这一发现为预测和诊断骨关节炎提供了新的证据，对公共卫生预防和临床护理预后具有重要意义，并指导人们健康的生活方式，减少久坐行为并鼓励适当的体育锻炼，以减轻骨关节炎的发病率并提高患者的生活质量。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程