年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成：全基因组关联数据分析

doi:10.12307/2026.596

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (6): 1602-1608.doi: 10.12307/2026.596

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年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成：全基因组关联数据分析

刘鸿涛，武欣，姜鑫雨，沙斐，安琪，李高彪

中国中医科学院附属望京医院，北京市 100102

收稿日期:2024-12-04 接受日期:2025-03-01 出版日期:2026-02-28 发布日期:2025-07-19
通讯作者: 武欣，博士，主任医师，中国中医科学院附属望京医院，北京市 100102
作者简介:刘鸿涛，男，1993年生，在读硕士，主要从事中医药防治周围血管疾病方面的研究。
基金资助:
中国中医科学院科技创新工程(CI2021A01905)，项目负责人：武欣

Causal relationship between age-related macular degeneration and deep vein thrombosis: analysis based on genome-wide association study data

Liu Hongtao, Wu Xin, Jiang Xinyu, Sha Fei, An Qi, Li Gaobiao

Wangjing Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China

Received:2024-12-04 Accepted:2025-03-01 Online:2026-02-28 Published:2025-07-19
Contact: Wu Xin, MD, Chief physician, Wangjing Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China
About author:Liu Hongtao, MS candidate, Wangjing Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China
Supported by:
Science and Technology Innovation Project of China Academy of Chinese Medical Sciences, No. CI2021A01905 (to WX)]]
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摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
全基因组关联数据：是指在全基因组范围内对大量个体进行基因分型，以检测基因变异(如单核苷酸多态性)与特定性状或疾病之间关联的数据集。该研究对欧洲人群进行全基因组关联研究，获取了年龄相关性黄斑和深静脉血栓形成相关的大量基因变异信息，这些数据涵盖了众多基因位点，为后续孟德尔随机化分析提供了丰富的基础数据，以探究两种疾病的潜在因果关系。
孟德尔随机化：是一种利用遗传变异作为工具变量来推断暴露因素与结局之间因果关系的流行病学方法。该研究基于全基因组关联数据筛选出与年龄相关性黄斑变性和深静脉血栓形成相关的单核苷酸多态性作为工具变量，这些遗传变异在配子形成过程中随机分配，从而模拟了随机对照试验的效果，能够有效避免传统观察性研究中常见的混杂因素和反向因果关系的干扰，进而更可靠地剖析两种疾病之间可能存在的因果联系。

背景：年龄相关性黄斑变性和深静脉血栓形成可能存在共同的病理生理机制，但缺乏直接关系证据，传统研究受混杂因素和反向因果干扰。
目的：基于孟德尔随机化设计方法探讨年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成的因果关系。
方法：通过双向两样本孟德尔随机化分析，使用公开的全基因组关联研究获取暴露与结局的单核苷酸多态性，其中从FinnGen数据库获取深静脉血栓形成数据，样本为欧洲人群，样本量为363 612例，单核苷酸多态性数量为1 048 575个；从IEU OpenGWAS项目获取年龄相关性黄斑变性数据，样本为欧洲人群，样本量为105 248例，单核苷酸多态性数量为11 304 110个。使用R 4.4.1软件Two Sample MR包(版本号：0.6.8)，采用逆方差加权法评估暴露因素对结局的因果效应，以MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模式法和简单模式法进行敏感性分析评估结果的稳健性；使用“heterogeneity”函数进行异质性检验，使用“horizontal pleiotropy”函数和MR-PRESSO评估水平多效性。采用Cochran’s Q检验判断单核苷酸多态性间是否存在统计学异质性，运用留一法分析单个单核苷酸多态性是否对孟德尔随机化分析结果产生过度影响，绘制漏斗图评估单核苷酸多态性的潜在偏倚，绘制森林图展示单核苷酸多态性对暴露和结果的效应估计以及它们的置信区间，绘制散点图评估单核苷酸多态性的效力与它们对结果估计的因果效应大小之间的关系。
结果与结论：正向研究和反向研究均表明年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成之间没有因果关联(P > 0.05)。敏感性分析确证结果可靠稳健，无离群值、异质性和水平多效性，单个单核苷酸多态性未明显影响总体效应估计值。虽基于欧洲人群数据，但对中国生物医学探究复杂疾病关联有方法学借鉴价值。未来应开展多中心大样本研究，精准解析中国人群相关疾病内在联系，为防治策略与临床实践提供依据。

https://orcid.org/0009-0003-3582-144X(刘鸿涛)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Abstract: BACKGROUND: Age-related macular degeneration and deep vein thrombosis may share common pathophysiological mechanisms, but there is a lack of direct evidence regarding their relationship. Traditional studies are confounded by confounding factors and reverse causation.
OBJECTIVE: To investigate the causal relationship between age-related macular degeneration and deep vein thrombosis based on Mendelian randomization design.
METHODS: Through a two-way Mendelian randomization analysis, single nucleotide polymorphisms of exposure and outcomes were obtained from publicly available genome-wide association studies, with deep vein thrombosis data from the FinnGen database in a European population with a sample size of 363 612 and 1 048 575 single nucleotide polymorphisms. In addition, we obtained data on age-related macular degeneration from the IEUOpenGWAS project, also from a European population sample of 105 248 cases covering 11 304 110 single nucleotide polymorphisms. In R4.4.1, we used the TwoSampleMR package (version 0.6.8) to explore the causal effects of exposure factors on outcomes. At the same time, we also conducted a sensitivity analysis via MR-Egger regression, weighted median, weighted model and simple model methods to ensure that the assessment results were robust and reliable. In addition, we used the “heterogeneity” function to test for heterogeneity, and the “horizontal pleiotropy” function and the MR-PRESSO test to further assess horizontal pleotropy. The Cochran’s Q test was used to determine whether there was statistical heterogeneity between single nucleotide polymorphisms, and the leave-one-out method was used to assess whether single nucleotide polymorphisms would significantly interfere with Mendelian randomization analysis. Funnel plots were drawn to assess the potential bias of single nucleotide polymorphisms. Forest plots were plotted to show the effect estimates of single nucleotide polymorphisms on exposure and outcomes, and their confidence intervals were plotted. Scatter plots were plotted to evaluate the relationship between the potency of single nucleotide polymorphisms and their causal effect size on outcome estimates.
RESULTS AND CONCLUSION: Both forward and reverse studies showed that there was no causal association between age-related macular degeneration and the occurrence of deep vein thrombosis (P > 0.05). Sensitivity analysis showed that the main analysis results were reliable and robust, with no outliers, heterogeneity, and horizontal pleiotropy, and no single nucleotide polymorphism significantly affected the overall effect estimate. Although it is based on European population data, it has methodological reference value for Chinese biomedical research on complex disease associations. In this field, China can carry out multi-center large-sample studies, accurately analyze the internal links between Chinese population-related diseases, and provide a basis for prevention and treatment strategies and clinical practice.

Key words: age-related macular degeneration, deep vein thrombosis, Mendelian randomization, causal association, genome-wide association study data, FinnGen database, European population

中图分类号:

刘鸿涛, 武欣, 姜鑫雨, 沙斐, 安琪, 李高彪. 年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成：全基因组关联数据分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(6): 1602-1608.

Liu Hongtao, Wu Xin, Jiang Xinyu, Sha Fei, An Qi, Li Gaobiao. Causal relationship between age-related macular degeneration and deep vein thrombosis: analysis based on genome-wide association study data[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(6): 1602-1608.

图/表（结果） 4

2.1 用于孟德尔随机化分析的工具变量
2.1.1 正向孟德尔随机化分析从深静脉血栓形成GWAS 汇总数据中筛选出15个显著相关且相互独立的单核苷酸多态性，其中1个单核苷酸多态性未在年龄相关性黄斑变性的GWAS 汇总数据中找到，1个具有中等等位基因频率的单核苷酸多态性被排除在外，共14个单核苷酸多态性用于因果分析，见表1。
2.1.2 反向孟德尔随机化分析从年龄相关性黄斑变性GWAS 汇总数据中筛选出8个显著相关且相互独立的单核苷酸多态性，均用于因果分析，见表1。
2.2 双样本孟德尔随机化分析采用逆方差加权法作为主要分析方法，正向分析显示深静脉血栓形成与年龄相关性黄斑变性之间不存在明显的统计学关联(逆方差加权法：OR=1.017，95%CI=0.972-1.064，P=0.444)。其余4种孟德尔随机化分析结果显示了相同的因果估计方向，但未能达到统计学意义(加权中位数法：OR=1.045，95%CI=0.981-1.113，P=0.163；MR

Egger法：OR=1.021，95%CI=0.950-1.096，P=0.575；简单模式法：OR=1.107，95%CI=0.986-1.242，P=0.110；加权模式法：OR=1.058，95%CI=0.981-1.143，P=0.167)，支持逆方差加权法的结论，进一步验证了结果的可靠性。反向分析显示年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成之间无因果关系(逆方差加权法：OR=1.097，95%CI=0.981-1.226，P=0.101)，其余4种方法(加权中位数法：OR=1.122，95%CI=1.001-1.257，P=0.046；MR Egger法：OR=1.005，95%CI=0.829-1.219，P=0.954；简单模式法：OR=1.163，95%CI=0.897-1.508，P=0.290；加权模式法：OR=1.051，95%CI=0.953-1.158，P=0.347)，虽然加权中位数法的P=0.046 < 0.05，但加权中位数对异常值和极端值的敏感性较低，该反向分析中可能存在异常值或者极端值，但在反向分析中其余方法均支持逆方差加权法的结论。
2.3 分析结果可视化采用Cochran’s Q检测异质性，MR Egger截距检测水平多效性，均没有发现异质性和水平多效性的存在(P > 0.05)，见表2；MR-PRESSO全局检验也未发现任何异常值。所有单核苷酸多态性的F > 10，表明孟德尔随机化分析结果没有受到弱工具变量偏倚的影响。采用留一法进行敏感性分析，表明孟德尔随机化分析结果并非单个单核苷酸多态性的影响，所得结果呈现出较高的一致性，验证了两样本孟德尔随机化分析结果的稳健性(图1)。此外，研究还分析了每个单核苷酸多态性作为工具变量对结局(如深静脉血栓形成或年龄相关性黄斑变性)风险的因

果效应。散点图显示每个单核苷酸多态性对暴露和结局的点估计值及区间估计值，逆方差加权法、加权中位数法及MR-Egger法的曲线均呈现一致的斜率，表明遗传工具变量对暴露和结果的影响是一致的，增强了因果关系估计的可信度(图2)。森林图显示
MR-Egger法和逆方差加权法的结果均与虚线相交，表明暴露与结局间在统计学上都没有显著效应，且两种方法的结果具有一致性(图3)。漏斗图中以MR-Egger法和逆方差加权法的中线为基准，图中两侧散点分布基本均匀，表明结果没有显著的发表偏倚，两种方法的结果一致，增强了因果推断的可信度(图4)。

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引言

静脉血栓栓塞是静脉内形成病理性血栓造成静脉不完全堵塞或完全堵塞的疾病，在不同部位、不同阶段分为深静脉血栓形成和肺栓塞[1-6]。年龄相关性黄斑变性是导致老年人失明的主要慢性病症之一其研究调查显示，随着人口老龄化进展其患病率也呈逐年上升趋势[7-9]。年龄相关性黄斑变性分为干性与湿性两种类型，其中湿性年龄相关性黄斑变性的核心病理特征是脉络膜新生血管形成和血管通透性改变，说明这种疾病与血管病变有关[10]。年龄相关性黄斑变性和深静脉血栓形成都涉及到血管，但它们是两种不同的病理过程，年龄相关性黄斑变性主要影响视网膜的血管，而深静脉血栓形成涉及的是身体深部的静脉系统。目前没有证据表明年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成之间有直接的关系，然而有研究发现年龄相关性黄斑变性和血栓形成之间关系的初步证据，两者之间可能存在某些共同的病理生理机制[11-13]，需要更多的研究来进一步探索这两种疾病之间的联系，并评估这些联系的临床意义。
孟德尔随机化是一种基于全基因组关联研究(genome wide association study，GWAS)数据，利用单核苷酸多态作为变量工具，来探究暴露因素与结局之间因果关系的新型流行病学方法[14-15]。孟德尔随机化利用了遗传学中的自然随机分配特性，特别是单核苷酸多态性的随机分布来模拟随机对照试验的环境，其结果能有效避免反向因果关系、混杂因素和异质性的影响[16-17]。该实验利用孟德尔随机化双样本分析方法探讨年龄相关性黄斑与深静脉血栓形成的潜在因果关系。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

资料和方法 Data and methods
1.1 设计以年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成互为暴露与结局，采用双样本孟德尔随机化分析探讨两者的因果关系，当采用单核苷酸多态性作为工具变量进行孟德尔随机化评估暴露与结局之间的因果关系时，要确保有效性，就应该符合3个基本假设：①关联性假设：工具变量必须与研究的暴露因素显著相关；②独立性假设：遗传变异不能与任何可能的混淆因素相关；③排他性假设：工具变量只能通过暴露因素对结局产生作用[18-19]。
1.2 时间及地点该研究于2024年12月在中国中医科学院望京医院运用R软件完成。
1.3 资料年龄相关性黄斑变性数据来自IEU GWAS数据库(https: //gwas.mrcieu.ac.uk/)，ID是ebi-a-GCST010723，PMID：32843070，样本量为105 248，单核苷酸多态性数量为11 304 110个。深静脉血栓形成数据取自芬兰样本库(FINNGEN GWAS)，包括6 501例深静脉血栓患者和357 111例对照，单核苷酸多态性数量为11 292 251个，以上两组数据的遗传背景均是欧洲人种，可以避免种族因素造成的偏差。
1.4 工具变量的选择工具变量的选择除了应满足以上3个基本假设外，获取的GWAS数据还应该达到全基因组水平的显著性关联阈值，即P < 5×10-8；为确保单核苷酸多态性之间彼此独立，设置r2 < 0.001、kb=10 000剔除连锁不平衡；在进行结局数据提取时，仅筛选与暴露因素相关联的数据，剔除不兼容的单核苷酸多态性和回文结构；为了排除潜在的混杂因素，该研究检索了PhenoScanner V2平台(http://www.PhenoScanner. medschl.cam.ac.uk/)[20-21]，通过计算F值来评估每个工具变量的强度，目的是排除弱工具变量引发的偏差，计算公式如下：F=R2 (n−k−1)/k(1−R2)，其中R2为单核苷酸多态性所阐释的工具变量的变异比例，k为研究纳入的工具变量数，n 为样本量[22]。F > 10时，提示存在弱工具变量偏倚的可能性较小[23-24]。
1.5 孟德尔随机化分析孟德尔随机化分析主要采用逆方差加权法、MR-Egger 法与加权中位数法。首先，以逆方差加权法为主要方法，假设所有单核苷酸多态性都作为有效工具变量，计算每个单核苷酸多态性的估计值并进行逆方差加权，最后合并得到总体估计值，给出最精确的因果关联效应估算[25]。但逆方差加权法易忽略基因水平多效性，可能干扰最终结论[26]。为弥补不足，引入MR-Egger 法与加权中位数法。MR-Egger 法构建含截距项的回归模型，以结局变量对单核苷酸多态性的效应估计值为因变量，暴露变量对单核苷酸多态性的效应估计值为自变量进行回归。如此，既能通过观察截距项判断基因水平多效性是否存在，又能在存在该问题时依靠修正模型给出稳健效应估计值，准确阐释因果关联，规避偏差误导[27]。同时，加权中位数法在研究数据出现异常值时，对所有效应估计值排序、依序加权并取中位数合并，可降低异常值影响，保障结果稳定[28]。此外，敏感性分析采用简单中位数法与加权模式法。简单中位数法类似加权中位数法简化版，聚焦效应估计值中位数，处理异常值有一定鲁棒性，能快速反映中心趋势，提供基础参考。加权模式法虽加权精准，但对异常值敏感。在敏感性分析中将这些方法与逆方差加权法、MR-Egger法、加权中位数法对比验证，能全面评估结果可靠性，判断方法适用性，确保孟德尔随机化分析结论可靠 [29]。
此研究数据的异质性和多效性采用逆方差加权法和MR Egger回归法，通过计算Cochran’s Q统计量以量化异质性大小，当P < 0.05时判定存在显著的异质性，选择随机效应模型进行孟德尔随机化分析，反之则选择固定效应模型进行孟德尔随机化分析[30]。通过计算MR Egger回归的截距检测水平多效性，当P < 0.05时判定存在水平多效性，需排除异常单核苷酸多态性后重新评估孟德尔随机化分析的稳健性。使用MR-PRESSO检测离群值，并用MR-PRESSO检验矫正前和矫正后的结果是否存在差异，当P < 0.05时判定去除离群值后结果可能存在差异，应将其剔除并再次进行孟德尔随机化分析[31]。此外，还使用留一分析法(Leave-one-out sensitivity test)评估对孟德尔随机化结果影响显著的单个单核苷酸多态性。通过绘制漏斗图、孟德尔随机化森林图、散点图可视化评估暴露与结局之间的效应。
1.6 统计学分析使用在线mRnd 统计功效计算器(http://cnsgenomics. com/shiny/mRnd/)进行统计功效计算。应用R(4.4.1 版)的“TwoSampleMR”“Mendelian Randomization”“ggplot2”“plyr”“PhenoScanner”“forestplot”进行孟德尔随机化分析。P < 0.05为差异有显著性意义。文章统计学方法已经通过中国中医科学院望京医院统计学专家审核。

讨论

该研究整合了FinnGen与IEU OpenGWAS project 的大规模 GWAS 数据，样本量充足，研究对象为欧洲人群，规避了种族差异对研究结果的潜在干扰，采用双样本、双向孟德尔随机化设计来研究深静脉血栓形成与年龄相关性黄斑变性的因果效应，这一发现为理解这两种疾病的关系提供了新的视角，也为后续研究指明了方向。通过5种孟德尔随机化分析方法进行佐证，均未发现两者之间的因果关系。此外，为了对数据进行严格的质量控制，采用逆方差加权法和MR-Egger 回归进行异质性检验，结果显示无异质性(P > 0.05)。MR-Egger 截距也未发现多效性(P > 0.05)，这几种方法的一致性增强了结果的可信度。采用留一法进行敏感性分析，没发现对结局产生显著影响的单个单核苷酸多态性，确保了结果的稳健性。综上所述，所有方法均支持此次研究结论(正向逆方差加权法：OR=1.017，95%CI= 0.972-1.064，P=0.444；反向逆方差加权法：OR=1.097，95%CI=0.981-1.226，P=0.101)，虽加权中位数法 P 值为 0.046，但考虑到其对异常值和极端值敏感性较低，且其他方法均支持逆方差加权法结论，故整体仍表明两者无因果关系。年龄相关性黄斑变性的发病机制尚未明晰，可能与氧化应激反应、炎症反应、免疫以及血液成分变化等多种因素密切相关[32]。深静脉血栓形成也与上述因素关系密切[33]。
THOMSON等[34]研究发现年龄相关性黄斑变性与心血管疾病显著相关(P=0.001)。在中成药治疗年龄相关性黄斑变性(湿性)临床应用指南(2020 年)中指出具有活血化瘀和止血功效的中成药值得推荐[35]，这也很可能说明湿性年龄相关性黄斑变性与血栓形成之间存在相关关系。多项随机对照试验和一项网状Meta分析表明，通过改善血液流变学指标，降低血清中血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子水平，抑制血栓的形成，能有效治疗湿性年龄相关性黄斑变性[36-38]。以上均强调了控制血栓形成对于降低湿性年龄相关性黄斑变性风险的重要性，同时提示改善血液流变学、抑制血栓的药物或生活方式干预在预防年龄相关性黄斑变性中可能具有潜在的益处。通过孟德尔随机化方法进行的遗传学分析并未发现年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成之间有直接的因果联系，这种差异可能源于多个因素。首先，可能是不同人群中两者的因果关系不完全相同，该研究只选择欧洲人群，未区分人群分层的影响，可能是血栓在疾病的发展过程中发挥了中介作用，影响血栓形成的因素可能由遗传和环境因素的复杂相互作用所调节，而单纯的遗传变异可能无法完全揭示这些相互作用的细节，或者这些因素可能与遗传易感性有交互作用，影响疾病的临床表现。
综上所述，该研究基于欧洲人种数据，正向研究和反向研究均表明年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成之间没有因果关联，为未来深入探索这些复杂疾病间的生物学机制提供了新的视角和方向。在基础医学研究方面，严谨的孟德尔随机化设计、数据质量控制及敏感性分析流程，为中国研究复杂疾病遗传关联提供了方法学范例，提示中国研究应重视多因素综合考量及高质量数据库建设，深入解析疾病遗传机制。在临床医学研究方面，可借鉴对疾病相关因素的分析思路，如关注氧化应激、炎症等在年龄相关性黄斑变性及血栓形成中的作用，在临床实践中可尝试通过改善血液流变学、抑制血栓形成等手段预防疾病，同时注重中成药等特色疗法的应用探索。但鉴于种族差异，中国研究需扩大样本量，开展本土人群 GWAS 研究，以全面阐释疾病关系，为精准医疗提供依据，推动医学研究向纵深发展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成：全基因组关联数据分析

Causal relationship between age-related macular degeneration and deep vein thrombosis: analysis based on genome-wide association study data

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