血浆蛋白与肺动脉高压的关系及潜在治疗靶点

doi:10.12307/2026.015

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (5): 1331-1340.doi: 10.12307/2026.015

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血浆蛋白与肺动脉高压的关系及潜在治疗靶点

张翠翠1，陈欢语1，于俏2，黄宇轩1，姚耿圳2，邹旭2

1广州中医药大学，广东省广州市 510000；2广东省中医院，广东省广州市 510000

收稿日期:2024-12-16 接受日期:2025-02-20 出版日期:2026-02-18 发布日期:2025-06-28
通讯作者: 邹旭，硕士，主任医师，教授，广东省中医院，广东省广州市 510000
作者简介:张翠翠，女，2000年生，广西壮族自治区贵港市人，汉族，广州中医药大学中医内科学专业在读硕士，主要从事心血管疾病研究。
基金资助:
国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目-中医药人才培养重点学科建设项目“中医心病学”(国中医药人教函[2023]85号zyyzdxk-2023160)，项目负责人：邹旭；国家中医药管理局重点研究室建设项目(国中医药科技发[2012]27号)，项目参与人：邹旭；广东省中医药局项目(粤中医办函[2020]1号)，项目负责人：邹旭；广东省中医药局项目(20223011)，项目负责人：邹旭；广州市科技计划项目(202201020290)，项目负责人：邹旭；广州市科技计划项目(2023A03J0230)，项目参与人：邹旭；广州市科技计划项目(2024A03J0040)，项目负责人：姚耿圳；广东省中医院中医学术流派传承工作室建设项目(中医二院[2013]233号)，项目参与人：邹旭

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Relationship between plasma proteins and pulmonary arterial hypertension and potential therapeutic targets

Zhang Cuicui1, Chen Huanyu1, Yu Qiao2, Huang Yuxuan1, Yao Gengzhen2, Zou Xu2

1Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; 2Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China

Received:2024-12-16 Accepted:2025-02-20 Online:2026-02-18 Published:2025-06-28
Contact: Zou Xu, MS, Chief physician, Professor, Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China
About author:Zhang Cuicui, MS candidate, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China
Supported by:
State Administration of Traditional Chinese Medicine High-level Key Discipline Construction Project of Traditional Chinese Medicine – Key Discipline Construction Project of Traditional Chinese Medicine Talent Cultivation “Cardiology of Traditional Chinese Medicine,” No. [2023]85 zyyzdxk-2023160 (to ZX); State Administration of Traditional Chinese Medicine Key Research Laboratory Construction Project, No. [2012]27 (to ZX [project participant]); Guangdong Provincial Chinese Medicine Bureau Project, No. [2020]1 (to ZX); Guangdong Provincial Chinese Medicine Bureau Project, No. 20223011 (to ZX); Guangzhou Science and Technology Program, Nos. 202201020290 (to ZX), 2023A03J0230 (to ZX [project participant]), and 2024A03J0040 (to YGZ); Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine TCM Academic Schools Inheritance Workshop Construction Project, No. [2013]233 (to ZX [project participant])

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
孟德尔随机化：是一种新的流行病学研究方法，通过使用遗传决定因素(暴露的工具变量)评估风险因素与疾病关联的因果关系。该方法与临床随机对照试验中的随机分组相似，并且最大限度地减少了因为环境混杂因素和反向因果关系干扰而导致的结果偏倚。
肺动脉高压：以肺血管阻力增加导致肺动脉压力升高为特征，是一种危及生命的肺循环疾病。

背景：动脉型肺动脉高压是一种破坏性心肺疾病，尚无法根治。有研究表明血浆蛋白与动脉型肺动脉高压之间存在关联，但其中的因果关系未得到具体阐明。
目的：运用两样本孟德尔随机化方法，阐明血浆蛋白质组与动脉型肺动脉高压之间的因果关系，寻找动脉型肺动脉高压的潜在治疗靶点。
方法：从冰岛数据库中获取35 559名冰岛人的4 907个适配体测量的血浆蛋白全基因组关联分析统计数据；从R9版Finn Gen数据库中获取动脉型肺动脉高压的全基因组关联分析统计数据，包括234例病例和265 626例对照。利用孟德尔随机化和贝叶斯共定位分析方法进行分析，使用敏感性分析对研究结果进行检验，并构建蛋白-蛋白互作网络图，探索血浆蛋白与动脉型肺动脉高压的因果关系。
结果与结论：①逆方差加权法、最大似然法和Wald比率法结果显示有19种蛋白与动脉型肺动脉高压存在因果关系(P < 0.05)，其中MFNG(OR=0.12，95%CI 0.02-0.61，P=0.01)、IFNAR1(OR=0.45，95%CI 0.24-0.84，P=0.012)等10种蛋白可能与动脉型肺动脉高压风险降低相关；GXYLT1(OR=3.48，95%CI 1.51-8.00，P=0.003)、PLG(OR=42.78，95%CI 2.49-734.31，P=0.01)等9种蛋白与动脉型肺动脉高压风险升高相关。运用错误发现率校正后，19种蛋白仍与动脉型肺动脉高压显著相关。②MR-Egger截距检验法、留一法等多项敏感性分析显示研究结果不存在水平多效性和异质性，说明研究结果的稳定性。③贝叶斯共定位分析结果显示，有PLG6(PPH4=1.0)、GXYLT1(PPH4=0.94)等6种血浆蛋白的PPH4 > 0.8，说明血浆蛋白和动脉型肺动脉高压全基因组关联研究在遗传关联方面具有相似的因果方差。④通过构建蛋白-蛋白互作网络图，发现PLG、Annexin A1、FGG、MMP7为核心蛋白。⑤文章采用孟德尔随机化的分析方法揭示了4 907种血浆蛋白与动脉型肺动脉高压之间潜在的因果关联，提示血浆蛋白可能是动脉型肺动脉高压的潜在治疗靶点，研究中发现的核心蛋白也为进一步深入研究动脉型肺动脉高压的病理生理机制提供了理论依据；其次使用冰岛和FinnGen大规模的国际数据库进行分析，为动脉型肺动脉高压在特定人群和环境中提供了新的研究方向与治疗思路，同时也为中国防治动脉型肺动脉高压提供了可借鉴的思路与方法。
https://orcid.org/0009-0002-0824-001X(张翠翠)；https://orcid.org/0000-0003-2419-5554(邹旭)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 动脉型肺动脉高压, 血浆蛋白, 蛋白质数量性状位点, 孟德尔随机化, 因果关系, 药物靶点, 蛋白互作

Abstract: BACKGROUND: Pulmonary arterial hypertension is a destructive cardiopulmonary disease for which there is no cure. An association between plasma proteins and pulmonary arterial hypertension has been suggested, but the causal relationship has not been specifically elucidated.
OBJECTIVE: To elucidate the causal relationship between plasma proteome and pulmonary arterial hypertension using a two-sample Mendelian randomization method, thereby searching for potential therapeutic targets for pulmonary arterial hypertension.
METHODS: Plasma Protein Gene-Wide Association Analysis Statistics for 4 907 Aptamer Measurements in 35 559 Icelanders from the Icelandic Database; Genome-wide association analysis statistics for pulmonary arterial hypertension were obtained from the Finn Gen database, version R9, including 234 cases and 265 626 controls. Analyses were performed using Mendelian randomization and Bayesian co-localization analysis, the findings were examined using sensitivity analyses, and protein-protein interaction network maps were constructed to explore the causal relationship between plasma proteins and pulmonary arterial hypertension.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The results of inverse variance weighting, maximum likelihood and Wald ratio methods showed 19 proteins causally associated with pulmonary arterial hypertension (P < 0.05). Among them, 10 plasma proteins, including Beta-1,3-N-acetylglucosaminyltransferase manic fringe (odds ratio [OR]=0.12, 95% confidence interval [CI] 0.02-0.61, P=0.01) and interferon alpha/beta receptor 1 (OR=0.45, 95% CI 0.24-0.84, P=0.012), might be associated with a reduced risk of pulmonary arterial hypertension. In contrast, nine plasma proteins, such as glucoside xylosyltransferase 1 (OR=3.48, 95% CI 1.51-8.00, P=0.003) and plasminogen (OR=42.78, 95% CI 2.49-734.31, P=0.01), might be associated with an increased risk of pulmonary arterial hypertension. After the false discovery rate was corrected, 19 proteins remained significantly associated with pulmonary arterial hypertension. (2) Multiple sensitivity analyses such as the MR-Egger intercept test and leave-one-out method showed no horizontal multiplicity or heterogeneity in the results of the study, indicating the stability of the study’s results. (3) Bayesian co-localization analysis showed that six plasma proteins, including plasminogen (PPH4=1.0) and glucoside xylosyltransferase 1 (PPH4=0.94), had PPH4 > 0.8, suggesting that plasma proteins and the genome-wide association study of pulmonary arterial hypertension had similar causal variance in terms of genetic association. (4) By constructing a protein-protein interaction network map, plasminogen, Annexin A1, fibrinogen gamma chain and matrix metalloproteinase 7 were found to be core proteins. (5) The article used Mendelian randomization analysis to reveal a potential causal association between 4 907 plasma proteins and pulmonary arterial hypertension, suggesting that plasma proteins may be potential therapeutic targets for pulmonary arterial hypertension. The core proteins identified in the study also provide a theoretical basis for further in-depth study of the pathophysiological mechanisms of pulmonary arterial hypertension. Secondly, analyses using the large-scale international databases of Iceland and FinnGen provide new research directions and treatment ideas for pulmonary arterial hypertension in specific populations and environments, as well as ideas and methods that can be used to prevent and treat pulmonary arterial hypertension in China.

Key words: pulmonary arterial hypertension, plasma proteins, protein quantitative trait loci, Mendelian randomization, causality, drug targets, protein interactions

中图分类号:

张翠翠, 陈欢语, 于俏, 黄宇轩, 姚耿圳, 邹旭. 血浆蛋白与肺动脉高压的关系及潜在治疗靶点[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1331-1340.

Zhang Cuicui, Chen Huanyu, Yu Qiao, Huang Yuxuan, Yao Gengzhen, Zou Xu. Relationship between plasma proteins and pulmonary arterial hypertension and potential therapeutic targets[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(5): 1331-1340.

图/表（结果） 6

2.1 工具变量选取结果根据研究采用的工具变量筛选标准，4 907种血浆蛋白共筛选出35 424个单核苷酸多态性，F值均> 10(F值最小为30)，表明研究出现弱工具变量偏倚的影响较小。
2.2 孟德尔随机化分析结果研究通过孟德尔随机化方法对血浆蛋白和动脉型肺动脉高压进行分析，结果显示，有19种血浆蛋白与动脉型肺动脉高压存在因果关系(P < 0.05)。共10种蛋白与动脉型肺动脉高压风险降低相关，分别为MFNG(OR=0.12，95%CI 0.02-0.61，P=0.01)，IFNAR1(OR=0.45，95%CI 0.24-0.84，P=0.012)， VWA2(OR=0.00，95%CI 0.00-0.33，P=0.025)，SCG3(OR=0.38，95%CI 0.16-0.92，P=0.032)，DAPK2(OR=0.34，95%CI 0.13-0.91，P=0.032)，PI3(OR=0.37，95%CI 0.15-0.94，P=0.036)，LCT(OR=0.02，95%CI 0.00-0.82，P=0.038)，ECI2(OR=0.40，95%CI 0.17-0.96，P=0.04)，GPC5 (OR=0.53，95%CI 0.28-0.98，P=0.044)，FGG(OR=0.15，95%CI 0.02-0.96，P=0.045)。共9种蛋白与动脉型肺动脉高压风险升高相关，分别为GXYLT1(OR=3.48，95%CI 1.51-8.00，P=0.003)，PLG(OR=42.78，95%CI 2.49-734.31，P=0.01)，MMP7(OR=3.11，95%CI 1.23-7.87，P=0.017)，CAT(OR=5.77，95%CI 1.35-24.68，P=0.018)， ANXA1 (OR=11.08，95%CI 1.44-85.37，P=0.021)，FGL1(OR=1.90，95%CI 1.05-3.43，P=0.033)，IL15RA(OR=2.0，95%CI 1.03-3.87，P=0.04)，FAIM(OR=3.33，95%CI 1.03-10.65，P=0.044)，SMPDL3A(OR=2.98，95%CI 1.02-8.73，P=0.046)，结果见表1和图3。
研究还使用加权中位数法、加权模式方法等对结果进行检验，结果显示其他4种方法结果与逆方差加权法一致，见图4。
2.3 敏感性分析结果文章采用敏感性分析对孟德尔随机化分析结果进行异质性和水平多效性检验，确保结果的稳健性。MR-Egger截距检验结果中P均> 0.05 ，表明不存在异质性和水平多效性。留一法分析显示，逐个剔除单核苷酸多态性后，结果未见异常(图5)。漏斗图可见因果关系分布具有一定的对称性，未发现明显偏倚(图6)。Steiger检验结果中P均< 0.05，为TRUE，说明血浆蛋白与动脉型肺动脉高压之间不存在反向的因果关系，即支持暴露-结局方法的因果关系。
2.4 贝叶斯共定位分析结果为了增强研究结果的可信度，排除混杂因素的影响，进行了贝叶斯共定位分析，结果显示，共有6种蛋白存在显著的遗传共定位(PPH4 > 0.8)。分别是PLG6(PPH4=1.0)、CAT(PPH4=0.87)、

SCG3(PPH4=1.0)、IL15RA (PPH4=1.0)、GPC5 (PPH4=1.0)、GXYLT1(PPH4=0.94)，表明这6种蛋白与动脉型肺动脉高压具有相同的因果变异，可能存在一些共同的病理生理机制。
2.5 蛋白-蛋白互作网络分析结果将String结果导入Cytoscape 3.8.0 软件后去除孤立节点，构建蛋白-蛋白互作网络图。该网络图由15个节点和18条边组成，平均节点为1.78，节点度值位于前3的核心蛋白是PLG，ANXA1，MMP7，FGL1，见图7。

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引言

动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)的一个亚型[1]，病理机制是肺中小动脉闭塞、血管重塑和收缩，引起肺血管阻力增加和肺动脉压力升高，导致右心衰竭或死亡[2]。动脉型肺动脉高压虽较为罕见，但病程进展迅速，预后较差，7年生存率仅为50% [3-4]。动脉型肺动脉高压的发病机制复杂，涉及遗传、血管内皮功能障碍、炎症、免疫异常、代谢异常、平滑肌细胞增殖与凋亡异常等多方面因素[5]，但具体作用机制还未完全阐明。随着动脉型肺动脉高压发病机制研究的不断深入，多种靶向药物运用于临床治疗，如前列环素类、磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂[2]。这些靶向药物通过促进血管舒张和抗细胞增殖发挥作用，仅针对肺血管内皮功能障碍，难以阻止肺血管重塑和丛状病变的进展[6]。因此，亟需寻找作用于肺血管重塑的治疗靶点，改变动脉型肺动脉高压的病程。
血浆蛋白是人体内分子通路的关键调节因子，在维持内外环境稳定、信号传导、物质运输、细胞生长与修复、免疫防御等生物过程中发挥重要作用，被认为是关键的药物靶点[7]。最近已有研究表明血浆蛋白与动脉型肺动脉高压有密切联系。例如一项孟德尔随机化研究揭示了白细胞介素6受体的信号传导与动脉型肺动脉高压风险相关[8]。TAN等[9]研究发现，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白酶可能有助于降低动脉型肺动脉高压的风险。然而由于血浆蛋白种类复杂多样，还需更全面和深入的研究去挖掘血浆蛋白在动脉型肺动脉中的临床价值。
孟德尔随机化是一种遗传流行病学研究方法，通过使用工具变量即单核苷酸多态性，来评估暴露因素与结局因素之间的因果关系，可以最大限度地减少因环境混杂因素和反向因果关系干扰产生的结果偏倚[10]。随着高通量蛋白质组学技术的发展，血浆蛋白的全基因组关联研究(genome-wide association studies ，GWAS)已经可以识别与蛋白质数量性状位点(protein quantitative trait loci，pQTL)相关的遗传变异。此外，pQTL通过识别位于基因型与表型之间的蛋白，可以为疾病的分子机制提供重要的见解[11]。
该研究使用两样本孟德尔随机化对血浆蛋白与动脉型肺动脉高压进行因果关系分析，并构建蛋白-蛋白互作网络明确核心蛋白，探讨其中可能的分子机制，这不仅有助于阐明动脉型肺动脉高压的病理生理机制，还为深入探索治疗动脉型肺动脉高压的药物靶点提供了基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计采用两样本孟德尔随机化方法来研究血浆蛋白与动脉型肺动脉高压的因果关系，进行敏感性分析保证结果的可靠性，并严格遵守孟德尔随机化的3个重要假设：①相关性假设，工具变量必须与暴露密切相关，即4 907血浆蛋白；②独立性假设，工具变量不与动脉型肺动脉高压相关性混杂变量相关；第三，工具变量与动脉型肺动脉高压没有直接关联，即仅通过暴露因素对结局变量产生影响[12]。研究流程图详见图1，假设图详见图2。
1.2 时间及地点实验于2023年12月至2024年2月在广州中医药大学附属第二临床医学院完成。

1.3 数据来源研究中的血浆蛋白数据来自2021年FERKINGSTAD等[13]发表于《Nature Genetics》的研究成果。该研究对SomaScan平台中35 559个样本测量的4 907种血浆蛋白进行GWAS，发现与血浆蛋白相关的

18 084个pQTL。该数据由Decode公司提供(https://www.decode.com/summarydata/)。动脉型肺动脉高压的GWAS数据来自FinnGen数据库(https://www.finngen.fi/en)R9版，数据编号为finngen_R9_M13_ANKYLOSPON，包括234例病例和265 626例对照[14]。这项研究涉及对先前收集和披露的数据的重新审查，因此不需要进一步的伦理审批。

1.4 方法
1.4.1 工具变量挑选 ①根据单核苷酸多态性在蛋白质编码基因所处的位置将pQTL分为顺式pQLT(距离基因起始位点的1 Mb以内)和反式pQTL(距离基因起始位点的1 Mb以上) [15]。由于顺式pQTL位于蛋白质编码基因附近，相比于反式pQTL更容易影响基因，并且不容易发生水平多效性，因此，研究采用顺式pQTL。②R2是衡量两个单核苷酸多态性之间连锁不平衡(linkage disequilibrium，LD)程度的一个指标。R2 > 0.001意味着所选的单核苷酸多态性之间存在非常弱的连锁不平衡关系，可以减少由于连锁不平衡导致的多重共线性问题。遗传距离指在基因组上，考虑单核苷酸多态性物理位置的范围。
10 000 kb(10 Mb)是一个常用的大小[10]，可以减少因连锁不平衡导致的遗传变异之间的相关性[16-19]。因此研究挑选R2 > 0.001，遗传距离为10 000 kb的单核苷酸多态性。③在GWAS中，常用的显著性阈值是5×10-8。为了确保全面分析，研究将阈值调整为P < 5×10-6。④F统计值用于评估工具变量的强度，为了减少弱工具变量(F < 10)的偏差[20]，筛选F值≥10的单核苷酸多态性。
1.4.2 孟德尔随机化分析采用RStudio软件4.1.0版对数据进行处理与分析，运用“Two Sample MR”程序包进行孟德尔随机化分析。如果蛋白在分析中只有1个可用的pQTL，采用Wald比率法。对于具有2个或多个pQTL的蛋白，使用逆方差加权方法进行异质性分析[21]。由于逆方差加权法检验效能较高，可以提高效应估计的精确性，因此被认为是孟德尔随机化分析中最主要的分析方法[22]。为了解决不同水平的潜在多效性影响，研究还采用了加权模式分析方法、加权中位数法和MR-Egger截距检验。当一半工具变量无效时，加权中位数法和加权模式分析方法也作为因果关系估计值的参考 [23]，而MR-Egger截距检验则用于校正多效性。
1.4.3 敏感性分析首先使用MR-Egger截距检验水平多效性偏倚，MR-Egger的斜率系数提供了因果效应的估计值[24]。当截距偏移零(P < 0.05)，表明存在水平多效性。其次，运用留一法分析评估单个单核苷酸多态性是否会显著影响因果关系。为了避免反向因果关系对研究结果的潜在影响，文章使用Steiger检验，对暴露-结果的因果方向进行检验，当P < 0.05，结果为TRUE时，表明支持暴露-结果的因果方向。在敏感性分析中，基于以下考虑未进行异质性检验：首先逆方差加权法允许遗传工具变量效应量之间存在一定程度的变异，可以在异质性存在的情况下提供稳健的估计[22]；其次研究中使用MR-Egger截距检验法、加权中位数法来检验是否由水平多效性因素的干扰，确保结果的稳健性。
1.4.4 贝叶斯共定位分析为了验证血浆蛋白与动脉型肺动脉高压因果关系的可信度，文章使用 “coloc”包进行贝叶斯共定位分析，探究血浆蛋白与动脉型肺动脉高压在特定基因组区域共享遗传信号的可能性。共定位分析包括5个假设：①PPH0，与血浆蛋白、动脉型肺动脉高压风险均无关联；②PPH1，与血浆蛋白有关但与动脉型肺动脉高压风险无关；③PPH2，与动脉型肺动脉高压风险有关但与血浆蛋白无关；④PPH3，与血浆蛋白和动脉型肺动脉高压有关，具有不同的因果变异；⑤PPH4，与血浆蛋白和动脉型肺动脉高压有关，具有相同的因果变异[25]。如果共享因果变异PPH4的后验概率≥0.8，则认为血浆蛋白与动脉型肺动脉高压的共定位显著。2个GWAS表型共定位显著时，表明2个表型共享遗传基础，可能存在共同的生物学通路，并且可以排除水平多效性或混杂因素对孟德尔随机化分析结果的干扰，增强研究结果的可信度。
1.4.5 蛋白-蛋白互作网络分析将研究结果中的阳性蛋白上传至String12.0数据库(https://string-db.org/)，将蛋白类型设置为“Homo sapiens”，最低相互作用评分阈值设为0.15，最后将String结果导入Cytoscape 3.8.0 软件，构建蛋白-蛋白互作网络图，将度值位于前3的蛋白视为核心蛋白，研究蛋白之间潜在的相互作用。
1.5 主要观察指标两样本孟德尔随机化分析以效应值OR值和95%置信区间、P值作为主要观察指标，评估血浆蛋白与动脉型肺动脉高压之间的因果关系；协调性检验用于判断因果关系的方向；F值用于检测工具变量强度；敏感性分析用于验证结果的稳定性。
1.6 统计学分析研究中涉及的统计学分析采用RStudio软件4.1.0版的“Two Sample MR”和“coloc”程序包完成，P < 0.005、PPH4≥0.8表明结果具有统计学意义。应用错误发现率(P < 0.05)校正多重检验，控制假阳性错误率。

讨论

3.1 因果关系分析该研究采用两样本孟德尔随机化方法，分析4 907种血浆蛋白与动脉型肺动脉高压之间的因果关系。研究结果显示，共有19种蛋白与动脉型肺动脉高压存在因果关联，其中10种蛋白可能与动脉型肺动脉高压风险降低相关(OR < 1)，9种蛋白可能与动脉型肺动脉高压风险升高相关(OR > 1)。经FDR校正和敏感性分析验证后，未见明显异常，结果具有可信度。通过构建蛋白-蛋白网络互作图，明确了19种蛋白间的相互作用，并发现PLG、ANXA1、MMP7和FGL1是其中的核心蛋白。
PLG是纤溶系统的重要组成部分，在心血管疾病中发挥双向调节作用[26]。
一项前瞻性队列研究显示，动脉粥样硬化血栓性心肌梗死患者PLG活性较低，与血栓形成的风险增加相关[27]。此外，PLG可以激活MMP7，间接降解细胞外基质[28]。然而，过度降解会增加斑块破裂和血栓形成的风险。一项队列研究表明，MMP7与心血管疾病死亡率相关，但两者之间的因果关系尚未明确[29]。此研究首次揭示PLG和MMP7与动脉型肺动脉高压风险升高之间存在显著关联，并明确了两者之间的因果关系，提示MMP7和PLG可能通过增加血栓形成的风险，促进了动脉型肺动脉高压的发展。先前研究表明VWA2可以抑制 NK 细胞活化[30]。然而，NK细胞在动脉型肺动脉高压中的具体作用仍存在争议[31]。该研究结果表明VWA2可能与动脉型肺动脉高压风险降低有关，这一发现为深入探讨NK细胞在动脉型肺动脉高压中的病理作用机制提供了新的理论依据。
大量证据表明，炎症反应和免疫细胞在动脉型肺动脉高压的病程进展中发挥着重要作用，可能是潜在的治疗靶点[32-33]。ANXA1是具有抗炎作用的蛋白，在细胞凋亡、细胞分化和炎症反应的调节中发挥作用[34]。研究发现，ANXA1在动脉型肺动脉高压动物模型的重塑肺动脉中上调[35]。同样一项临床试验显示，血浆中 ANXA1水平较高的动脉型肺动脉高压患者预后较差[36]，说明ANXA1可能与动脉型肺动脉高压风险升高相关，与此研究结果一致。FGG是纤维蛋白原的一部分，纤维蛋白原在炎症和凝血中起着重要的作用。一项临床研究发现，动脉型肺动脉高压患者纤维蛋白原浓度升高[37]。此研究发现FGG是动脉型肺动脉高压的保护因素，可能是由于低纤维蛋白原减少了血栓形成和减缓血管重塑进程所致。PI3是一种重要的蛋白酶抑制因子，通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶和角蛋白酶的活性起到调节免疫反应、抗炎和抗氧化的作用[38]，可能因此对动脉型肺动脉高压起到保护作用。FGL1是与纤维蛋白类似的蛋白，可以与LAG-3受体结合抑制T细胞活化，调节免疫反应[39]，此研究发现FGL1是动脉型肺动脉高压的危险因素，可能是FGL1的免疫调节作用增强了肺动脉内的免疫细胞聚集和炎症反应。IFNAR1是Ⅰ型干扰素(包括IFN-α和IFN-β)的特异性结合位点 [40]，可能是通过启动JAK-STAT信号通路，发挥抗病毒、抗肿瘤作用以及调节细胞增殖、凋亡和自噬对动脉型肺动脉高压起保护作用[41]。IL15RA是白细胞介素15信号传导的关键受体亚单位[42]，与白细胞介素15结合后促进NK细胞和T细胞的活性、细胞的增殖和存活[43]，可能因此对动脉型肺动脉高压起保护作用。
FAIM与DAPK2是两种在细胞凋亡和信号转导中发挥重要作用的分子。FAIM作为Fas受体的抑制因子，主要通过抑制Fas受体介导的凋亡信号来阻止细胞死亡[44]；DAPK2是一种激酶，通过促进细胞凋亡信号的传导，推动细胞死亡[45]。此研究发现DAPK2是动脉型肺动脉高压的保护因素，FAIM是危险因素，可能是由于两者在细胞凋亡中的不同功能所致。GXYLT1和MFNG分别通过不同机制参与糖基化和Notch信号通路的调控，GXYLT1通过调控糖基化间接调控Notch信号传导，参与 Notch受体的糖基化过程，进而调控其成熟和稳定性，与Notch信号的激活密切相关[46-47]。而MFNG则通过O-岩藻糖基化修饰Notch受体，抑制Notch信号的传导[48]。这种机制上的差异使两者在细胞增殖、分化和疾病发展过程中发挥不同的生物学作用。根据此研究结果，GXYLT1与动脉型肺动脉高压风险升高相关，而MFNG与风险降低相关，可能由于它们在Notch信号调控上的不同作用所致。
CAT是一种抗氧化作用的酶，通过分解过氧化氢(H2O2)保护细胞免受氧化损伤 [49]。据研究结果，CAT可能因为活性不足导致氧化应激无法被有效清除，增加了动脉型肺动脉高压发生的风险。ECI2主要参与脂质代谢过程，尤其是脂肪酸代谢[50]。LCT主要功能是分解乳糖[51]。根据研究结果，ECI和LCT可能分别通过调节脂质代谢和糖代谢，影响肺动脉平滑肌细胞的增殖和血管重塑。SMPDL3A与胆固醇代谢密切[52]，可以通过调节胆固醇代谢影响cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING(Stimulator of Interferon Genes)通路的活性，进而参与免疫反应调节[53]。此研究发现SMPDL3A是动脉型肺动脉高压的危险因素，可能是由于它在脂质代谢和免疫反应中的作用导致。
SCG3是一种分泌颗粒蛋白，通过激活MEK/ERK信号通路，增强血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成[54]。文章发现SCG3是动脉型肺动脉高压的保护因素，可能是通过分泌功能促进血管重塑。GPC5是一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖，参与调控细胞的黏附、迁移、增殖和信号传导，一项转录组测序研究表明GPC5在肺腺癌中具有抑癌作用，可能与其调节细胞功能相关[55]。GUIGNABERT等[5]的研究指出动脉型肺动脉高压与癌症在多个机制上存在相似性，包括细胞增殖、代谢改变和免疫反应。此研究发现GPC5是动脉型肺动脉高压的保护因素，可能是GPC5抑癌作用所致。
此研究通过孟德尔随机化分析方法，揭示了19种血浆蛋白与动脉型肺动脉高压之间的因果关系，不仅验证了前人研究，如PLG、MMP7、VWA2、ANXA1、FGG蛋白与动脉型肺动脉高压之间的关系，还发现了FGL1、IFNAR1等14种可能与动脉型肺动脉高压相关的新蛋白。然而，蛋白与蛋白之间、蛋白与疾病之间的作用机制仍需进一步的研究验证。文章的创新性在于利用遗传学工具明确了血浆蛋白与动脉型肺动脉高压的因果关系，并且为疾病的精确治疗提供了新见解和新靶点，未来研究应针对机制阐释和临床治疗转化，进一步推进心血管疾病的研究进展。
3.2 文章局限性 ①研究使用的数据均来源于欧洲人群，基因背景和环境交互作用可能会对结果产生影响，因此限制了研究结果对其他种族人群的适用性。此外，工具变量效应也可能因为种族差异减弱或者失效。因此，未来需要纳入更多人群的数据对该研究结果进行验证。②虽然孟德尔随机化可以推断暴露与结局在统计学上的因果关系，但其中的生理机制可能尚未明确，限制了研究结果在临床的运用。③研究基于摘要级别的数据，在分析过程中可能会出现非特异性蛋白质结合风险，降低分析准确性；或者出现蛋白质测量技术变异的风险，影响低丰度蛋白测量的准确性，导致测量误差。此外，数据汇总过程中可能丢失部分数据或引入额外偏倚，加剧测量误差，影响研究结果的准确性。因此，未来研究应基于原始数据进行分析，通过控制非特异性蛋白结合和技术变异风险减少测量误差，并结合队列数据对结果进行验证性分析，确保研究结果的稳健性。
3.3 结论与展望此研究通过孟德尔随机化方法揭示了血浆蛋白与动脉型肺动脉高压间的关联，这种基于国际数据库的大样本分析方式为中国人群研究动脉型肺动脉高压提供了新思路。研究结果发现19种血浆蛋白与动脉型肺动脉高压风险相关。在查阅文献后推测：19种血浆蛋白可能通过对血管重塑、免疫机制、氧化应激等过程产生作用，这一发现为进一步阐明动脉型肺动脉高压的病理生理机制提供了依据，也为探索新的药物治疗靶点提供了新思路和新见解。未来需要通过功能实验和动物模型进一步验证，以明确因果关系和潜在机制。此外，不同蛋白在不同患者群体中的表现可能因遗传背景或环境因素而异，未来可以将孟德尔随机化与多组学分析结合，进一步推动精准医学的发展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

血浆蛋白与肺动脉高压的关系及潜在治疗靶点

Relationship between plasma proteins and pulmonary arterial hypertension and potential therapeutic targets

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