瓜蒌-薤白调节肠道菌群治疗冠心病模型大鼠的作用及机制

doi:10.12307/2025.236

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (5): 917-927.doi: 10.12307/2025.236

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瓜蒌-薤白调节肠道菌群治疗冠心病模型大鼠的作用及机制

孙广瀚1，谢珍聪1，孙咪2，徐洋3，郭栋2

1山东中医药大学第一临床医学院，山东省济南市 250014；山东中医药大学，2教师发展中心，3药物研究院，山东省济南市 250355

收稿日期:2024-01-16 接受日期:2024-02-08 出版日期:2025-02-18 发布日期:2024-06-01
通讯作者: 郭栋，博士，教授，主任医师，博士生导师，山东中医药大学教师发展中心，山东省济南市 250355 并列通讯作者：徐洋，博士，讲师，山东中医药大学药物研究院，山东省济南市 250355
作者简介:孙广瀚，男，1995年生，江苏省宝应县人，汉族，山东中医药大学第一临床医学院在读博士，主要从事慢病中医药健康管理的研究。
基金资助:
国家中医药管理局中医全科医学重点学科项目(220254)，项目负责人：郭栋

Therapeutic effect and mechanism by which Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus regulates gut microbiota in a rat model of coronary heart disease #br#
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Sun Guanghan1, Xie Zhencong1, Sun Mi2, Xu Yang3, Guo Dong2

1The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China; 2Teacher Development Center, 3Institute of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, Shandong Province, China

Received:2024-01-16 Accepted:2024-02-08 Online:2025-02-18 Published:2024-06-01
Contact: Guo Dong, MD, Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Teacher Development Center, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, Shandong Province, China Co-corresponding author: Xu Yang, MD, Lecturer, Institute of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, Shandong Province, China
About author:Sun Guanghan, MD candidate, The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China
Supported by:
Key Discipline Program of the National Administration of Traditional Chinese Medicine, No. 220254 (to GD)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
瓜蒌-薤白：通过相互依赖、相互制约，以增强治疗痰瘀互结心血管疾病效果的经典药对。在瓜蒌-薤白白酒汤、瓜蒌-薤白半夏汤、枳实薤白桂枝汤等经典方剂中处于核心地位，反映所治病证的病机特点、治疗大法和配伍原则。
心合小肠：这一理论始载于《灵枢·本输》，认为心与小肠不仅在经络上相互属络而成表里关系，而且在生理与病理上也有密切的联系。现代医学提出肠心轴学说，即肠道菌群可以通过影响脂质代谢、自主神经系统等多个机制影响心血管系统，诠释了中医“心合小肠”的科学性。

背景：基于网络药理学方法发现瓜蒌-薤白药对中主要生物活性化合物对冠心病有多功能作用；然而其治疗冠心病的机制尚未得到充分阐释。
目的：探讨瓜蒌-薤白通过调节肠道微生物的组成改善冠心病的作用及机制。
方法：40只SD大鼠按随机数字表法分为空白组、模型组、阳性药组、药对组，除空白组外，其余大鼠连续灌胃脂肪乳剂和注射垂体后叶素制备冠心病大鼠模型。造模后模型组大鼠灌胃蒸馏水(10 mL/kg)进行对照，阳性药组大鼠每日灌胃辛伐他汀4 mg/kg，药对组每日灌胃瓜蒌-薤白7.56 g/kg，各组大鼠给药均为14 d。观察大鼠心电图、心肌病理及血脂变化，并通过16S rDNA测序技术研究大鼠经干预后肠道微生物结构。
结果与结论：①心电图结果显示模型组ST抬高；阳性药组与药对组心电图无明显问题。②与空白组相比，模型组总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著增高(P < 0.05)；与模型组相比，阳性药组、药对组总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著下降(P < 0.05)。③与空白组相比，模型组局灶心肌细胞坏死；阳性药组、药对组部分心肌细胞走行紊乱。④与空白组比较，模型组、药对组及阳性药组的Ace、Shannon、Chao指数升高(P < 0.05)，Simpson指数降低(P < 0.05)；与模型组比较，阳性药组、药对组的Ace、Chao指数降低(P < 0.05)，Shannon指数无差异(P > 0.05)，Simpson指数降低(P < 0.05)。⑤与空白组相比，模型组Desulfovibrionia、Muribaculaceae_norank等相对丰度升高，Clostridia、[Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank等相对丰度降低；与模型组相比，药对组WPS-2_norank、Muribaculaceae_norank等相对丰度升高，Clostridia、[Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank等相对丰度降低；阳性药组Desulfobacterota、[Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank等相对丰度升高，Firmicutes、Muribaculaceae_norank等相对丰度降低；与阳性药相比，药对组Desulfobacterota、Bacteroides等相对丰度升高，Firmicutes、[Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank等相对丰度降低；LEfSe结果发现差异显著的种群富集于药对组最多，其次是空白组、阳性药组，模型组最少。⑥结论：瓜蒌-薤白可以通过调节肠道菌群改善冠心病的发生发展，为进一步研发瓜蒌-薤白提供新的启示。
https://orcid.org/0000-0002-0809-2291(孙广瀚)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: “瓜蒌-薤白”药对, 16S rDNA, 冠心病, 肠道菌群, 大鼠

Abstract: BACKGROUND: A network-based pharmacological approach has identified multifunctional effects of the main bioactive compounds in the Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus on coronary heart disease; however, the mechanism of its therapeutic effect on coronary heart disease has not been fully elucidated.
OBJECTIVE: To investigate the role and mechanism of Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus in improving coronary heart disease by regulating the composition of gut microbiota.
METHODS: Forty Sprague-Dawley rats were randomly divided into four groups: blank control group (n=10), model group (n=10), positive drug group (n=10), and medicine pair group (n=10). A rat model of coronary heart disease was established by continuous gastric perfusion of fat emulsion and injection of pituitrin. After modeling, rats in the model group were gavaged with distilled water (10 mL/kg) for control, rats in the positive drug group were gavaged with simvastatin 4 mg/kg per day, and rats in the medicine pair group were gavaged with Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus pairs 7.56 g/kg per day. All interventions lasted for 14 days. Electrocardiograms and myocardial pathology were observed, and blood lipid levels were measured. The structure of gut microbiota was analyzed using 16S rDNA sequencing technology.
RESULTS AND CONCLUSION: Electrocardiogram results showed ST segment elevation in the model group. There were no significant abnormalities in the electrocardiograms of the positive drug group and medicine pair group. Compared with the blank control group, the levels of total cholesterol, triacylglycerol, and low-density lipoprotein cholesterol were significantly higher in the model group (P < 0.05). Compared with the model group, the levels of total cholesterol, triacylglycerol, and low-density lipoprotein cholesterol were significantly lower in the positive drug group and medicine pair group (P < 0.05). Compared with the blank control group, focal myocardial cell necrosis was observed in the model group, while partial myocardial cell disarray was observed in the positive drug group and medicine pair group. Compared with the blank control group, the Ace, Shannon, and Chao indices were increased (P < 0.05) and the Simpson index was decreased (P < 0.05) in the model group, positive drug group and medicine pair group. Compared with the model group, the Ace and Chao indices were decreased (P < 0.05), while the Shannon index showed no significant difference (P > 0.05) and the Simpson index was also decreased (P < 0.05) in the positive drug group and medicine pair group. Compared with the blank control group, the relative abundances of Desulfovibrionia, Muribaculaceae_norank, etc. were increased in the model group, while those of Clostridia, [Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank, etc. were decreased. Compared with the model group, the relative abundances of WPS-2_norank, Muribaculaceae_norank, etc. were increased in the medicine pair group, while those of Clostridia, [Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank, etc. were decreased; the relative abundances of Desulfobacterota, [Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank, etc. were increased in the positive drug group, while those of Firmicutes, Muribaculaceae_norank, etc. were decreased. Compared with the positive drug group, the relative abundances of Desulfobacterota, Bacteroides, etc. were increased in the medicine pair group, while those of Firmicutes, [Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank, etc. were decreased. The LEfSe results showed that the medicine pair group had the highest microbial enrichment, followed by the blank control group and positive drug group, with the model group having the lowest microbial enrichment. To conclude, Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus pairs can improve the development of coronary heart disease by regulating gut microbiota composition, providing new insights for further research and development of Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus pairs.

Key words: Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus, 16S rDNA, coronary heart disease, gut microbiota, rat

中图分类号:

孙广瀚, 谢珍聪, 孙咪, 徐洋, 郭栋. 瓜蒌-薤白调节肠道菌群治疗冠心病模型大鼠的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(5): 917-927.

Sun Guanghan, Xie Zhencong, Sun Mi, Xu Yang, Guo Dong. Therapeutic effect and mechanism by which Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus regulates gut microbiota in a rat model of coronary heart disease #br#

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[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(5): 917-927.

图/表（结果） 20

2.1 实验动物数量分析选取SD大鼠40只进行实验，造模过程共死亡4只，其中2只死于麻醉意外，2只死于肠胀气，进入结果分析共36只。
2.2 各组大鼠一般状况及心电图监测结果空白组大鼠状态良好，毛色洁白有光泽；与空白组比较，模型组大鼠精神萎靡、毛发黯淡、食欲不振；与模型组比较，阳性药组和药对组大鼠精神状态显著改善，毛色略有光泽，食欲增加，较为活跃。心电图监测，发现模型组ST抬高，说明大鼠有心肌梗死的倾向；阳性药组与药对组心电图无明显问题。见图1。
2.3 各组大鼠血脂水平与空白组相比，模型组总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著增高(P < 0.05)；与模型组相比，阳性药组、药对组总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著下降(P < 0.05)；阳性药组与药对组各指标相比差异不显著。见表1。
2.4 大鼠心肌组织病理形态空白组心肌细胞排列整齐，边界清楚，细胞呈细长的圆柱形，横纹清晰，胞浆红染均质，细胞核居中，圆形或椭圆形；模型组心肌细胞走行紊乱，边界欠清晰，间质见淋巴细胞浸润，局灶心肌细胞坏死，细胞核固缩，胞浆嗜酸性；阳性药组、药对组部分心肌细胞走行紊乱，边界欠清晰，间质见少量淋巴细

胞浸润，细胞呈细长的圆柱形，横纹清晰，胞浆红染均质，细胞核圆形或椭圆形，各细胞形态较模型组排列整齐，边界清楚。见图2。
2.5 Alpha多样性分析各组稀释曲线逐渐趋于平缓，说明测序数据量合理，更多的数据量只会产生少量新的OUT，见图3。Alpha多样性主要评价肠道菌群丰富度和多样性。此次研究采用Ace指数、Shannon指数和Chao指数综合评价各组肠道菌群丰富度和多样性。
分别对 Alpha diversity 的各个指数进行参数检验和非参数检验分析(样品比较则分别使用R中的 kruskal.test 函数和anova函数)，通过参数检验和非参数检验筛选不同条件下的显著差异的Alpha Diversity指数。与空白组比较，模型组、药对组的Ace、Shannon、Chao指数升高
(P < 0.05)，Simpson指数降低(P < 0.05)，见图4A；与空白组比较，模型组、阳性药组的Ace、Shannon、Chao指数升高(P < 0.05)，Simpson指数降低(P < 0.05)，见图4B。与模型组比较，阳性药组、药对组的Ace、Chao指数降低
(P < 0.05)，Shannon指数无差异(P > 0.05)，Simpson指数降低(P < 0.05)，见图4C。
2.6 Beta多样性分析通过分析不同样本OTU(97%相似性)组成可以反映样本间的差异和距离，PCA运用方差分解，将多组数据的差异反映在二维坐标图上，坐标轴取能够最大反映方差值的两个特征值。如样本组成越相似，反映在PCA图中的距离越近。
PCOA分析，用来研究样本群落组成的相似性或差异性，各组内样本相对聚集，表明组内差异较小，而各组间样本距离较远，表明各组间菌群构成具有明显差异，见图5。
2.7 肠道菌群落结构分析在分类学分析结果中，包含样本中含有何种微生物和各微生物的相对丰度。在门水平包括梭状芽孢杆菌门(Clostridia)、Bacilli、γ-变形菌门(Gammaproteobacteria)、Negativicutes、放线菌门(Actinobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)、疣微菌门(Verrucomicrobiota)、WPS-2、脱硫杆菌门(Desulfobacterota)、螺旋菌门(Spirochaetota)、变形菌门(Proteobacteria)、拟杆菌门(Bacteroidota)12种优势菌门。与空白组相比，模型组Desulfovibrionia、Spirochaetia、Gammaproteobacteria、Negativicutes、Bacteroidia、Proteobacteria相对丰度升高，Clostridia、Verrucomicrobiae、Bacilli、WPS-2_norank、Firmicutes、Actinobacteria相对丰度降低。与模型组相比，药对组WPS-2_norank、Desulfovibrionia、Actinobacteria、Spirochaetia、Bacteroidia、Bacilli相对丰度升高，Clostridia、Gammaproteobacteria、Negativicutes、Verrucomicrobiae相对丰度降低。与模型组相比，阳性药组Desulfobacterota、Spirochaetota、Verrucomicrobiota、Bacteroidota相对丰度升高，Firmicutes、Proteobacteria、WPS-2相对丰度降低。与阳性药相比，药对组Desulfobacterota、Actinobacteriota、Proteobacteria、Spirochaetota、Bacteroidota相对丰度升高，Firmicutes、Verrucomicrobiota相对丰度降低。见图6。
粪杆菌真核菌群([Eubacterium]_coprostanoligenes_group)、Muribaculaceae_norank、拟杆菌属(Bacteroides)、未分类的毛螺菌属(Lachnospiraceae_unclassified)、
Ruminococcus、Clostridia_UCG-014_norank(相对丰度值> 4%)为空白组肠道菌群在属水平上的主要构成。与空白组相比，模型组Muribaculaceae_norank相对丰度升高，[Eubacterium]_coprostanoligenes_gro成up_norank、Bacteroides相对丰度降低。与模型组相比，药对组Muribaculaceae_norank、Bacteroides相对丰度升高，[Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank相对丰度降低。与模型组相比，阳性药组[Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank相对丰度升高，Muribaculaceae_norank相对丰度降低。与阳性药组相比，药对组Bacteroides、Clostridia_UCG-014_norank、Muribaculaceae_norank相对丰度升高，[Eubacterium]_coprostanoligenes_group_norank、Ruminococcus、Lachnospiraceae_unclassified相对丰度降低，见图7。
2.8 肠道菌群组间差异分析 LEfSe采用线性判别分析(LDA)来估算每个组分(物种)丰度对差异效果影响的大小。结果发现：共29条差异显著的种群(LDA值> 4)，其中12条富集于空白组，15条富集于药对组，2条富集于模型组，见图8A；共16条差异显著的种群(LDA值> 4)，其中10条富集于空白组，7条富集于阳性药组，4条富集于模型组，见图8B；共18条差异显著的种群(LDA值> 4)，其中6条富集于阳性药组，10条富集于药对组，2条富集于模型组，见图8C。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验，多组间数据比较进行单因素方差分析。
1.2 时间及地点 2023年3-5月在山东中医药大学动物实验中心完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物清洁级SD大鼠40只，雄性，体质量180-200 g，由济南朋悦实验动物繁殖有限公司提供，生产许可证号为SCXK(鲁)20220006，合格证号为11401300031620。动物适应性喂养1周，饲养条件为室温(25±4) ℃、相对湿度60%-70%，分笼饲养，自由饮食饮水。该研究所涉及的动物实验经山东中医药大学研究伦理委员会审查批准(No.SDUTCM20230224003)。
1.3.2 药物及制备方法瓜蒌3 000 g、薤白1 500 g(瓜蒌∶薤白=2∶1[10])采购于建联中药店。将购买的瓜蒌、薤白放置于烧瓶中，加适量体积分数95%乙醇制备成50%的乙醇溶液，浸没药材，加热回流提取3次，从开始回流时计时2 h，此步骤重复3次，分别回收3次的滤液。冷却后合并3次滤液，用旋转蒸发器回收瓜蒌-薤白溶液中的乙醇溶液并浓缩。该方法共得到瓜蒌-薤白提取液2 500 mL。将上述提取溶剂混合，置于-20 ℃冷冻保存。使用时，将上述溶剂用水稀释，配置成含1.6 g/mL药物的溶液。
1.3.3 主要试剂与仪器脂肪乳剂(胆固醇∶猪油∶甲基丙硫氧嘧啶∶胆酸钠∶吐温-80∶水=10∶20∶1∶2∶20∶100的比例配制)与高脂饲料(胆固醇∶猪油∶丙硫氧嘧啶∶基础饲料=4∶10∶0.2∶86的比例配制)是由睿迪生物科技(深圳)有限公司生产，脂肪乳剂生产批号为23031002，高脂饲料生产批号为23030303；普通饲料(江苏美迪森生物医药有限公司，生产许可证号：201810030)；垂体后叶激素(哈尔滨三马兽药业有限公司，批号：20220304)；辛伐他汀(浙江京新药业股份有限公司，批号：A22101903)；氨苄西林98%(批号：C14521691)、盐酸万古霉素(批号：C14689930)；硫酸新霉素(批号：C14550308)、甲硝唑99%(批号：C14841099)均为上海麦克林生化科技有限公司产品；总胆固醇含量检测试剂盒(批号：2304001)、低密度脂蛋白胆固醇含量检测试剂盒(批号：2304001)、三酰甘油含量检测试剂盒(批号：2304001)均为北京索莱宝科技有限公司产品。
1.4 实验方法
1.4.1 动物分组及造模将40只雄性SD大鼠，按随机数字表法分为空白组、模型组、阳性药组、药对组，每组10只。各组大鼠做好标记后，其中空白组大鼠每日灌胃同等剂量的水，模型组、阳性药组和药对组大鼠作为实验组进行冠心病模型造模，采用每日灌胃脂肪乳剂的方法，脂肪乳剂灌胃剂量为10 mL/kg，造模6周。6周结束后，使用垂体后叶素腹腔注射(10 U/kg)，连续注射3 d，进行心电图检测确认建立大鼠冠心病模型。大鼠存活率为90%，造模成功率为100%。对冠心病造模成功的大鼠分别进行药物灌胃治疗，并继续按照脂肪乳剂5 mL/kg的剂量进行灌胃。模型组灌胃蒸馏水进行对照，剂量为10 mL/kg；

阳性药组大鼠每日灌胃辛伐他汀4 mg/kg[11]；药对组每日

红进行染色。最后用显微镜观察大鼠心肌组织的病理变化，细胞核为蓝色，细胞质为红色。
1.4.5 肠道菌群DNA提取与测序肠道内容物样本的肠道菌群多样性测序由上海元莘生物医药科技有限公司完成。首先对大鼠粪便样本DNA进行抽提，按指定测序区域，合成带有barcode的特异引物，进行PCR扩增与荧光定量，再构建Illumina PE250文库，最后进行Illumina PE250测序。区分样本后进行OTU聚类和物种注释，基于OTU聚类分析结果，进行Alpha多样性分析、物种组成分析、Beta多样性比较分析等。利用R语言工具作图，图中分组标记为空白组(C-n，n为样本号)、模型组(M-n，n为样本号)、药对组(H-n，n为样本号)、阳性药组(Y- n，n为样本号)。
1.5 主要观察指标 ①大鼠一般状况及心电图监测结果；②血脂水平；③心肌组织病理形态；④肠道菌群Alpha、Beta多样性分析；⑤肠道菌群落结构分析；⑥肠道菌群组间差异分析。
1.6 统计学分析采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，数据以x±s表示，多组间数据比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)检测。肠道菌群数据采用上海元莘生物医药科技有限公司生物云平台进行统计分析。P < 0.05为差异有显著性意义。该文章的统计学方法已经山东中医药大学史周华教授审核。

讨论

基于“心与小肠相表里”探讨肠道菌群与心血管疾病的关系及中药防治理论为实验研究奠定坚实的基础[13-14]。
中医学认为，心与小肠通过经脉互相络属，故二者在功能上存在密切的联系。心被视为“五脏之大主”，是主导全身血液和精神思维活动；小肠是六腑之一，它的主要功能是吸收和分泌。小肠的吸收功能可以使得食物中的营养物质进入人体内部，为生命活动提供必要的能量；而心系疾病的发生不仅局限于循环系统，与肠道微生态也有密切关系[15]。这正符合“心合小肠”理论。历代对于“心合小肠”皆有论述，并对该理论的经脉络属、生理与病理联系、病机与临床诊治等进行探析[16]。现代医学研究表明冠心病患者肠道中特定菌群可能通过调节胆汁酸、芳香类化合物的代谢活性，激活炎症细胞因子风暴，进而影响冠心病的进展。

经典药对瓜蒌-薤白在临床应用广泛[17]。在分析近30年中医药治疗冠心病痰瘀互结证用药概况后，瓜蒌、薤白为高频次药物，常与血府逐瘀汤、养心汤等合方运用[18]。瓜蒌以别名“栝楼”与薤白都始载于《神农本草
经》[19-20]。瓜蒌除以完整果实入药外，皮、子、茎等也可分别入药，即瓜蒌皮、瓜蒌仁、天花粉。《金匮要略》瓜蒌薤白半夏汤和枳实薤白桂枝汤中所用瓜蒌实具有宽胸散结的功效，《医学统旨》清金化痰汤中所用瓜蒌仁具有清热涤痰的功效；《温病条辨》沙参麦冬汤、《医学心悟》二冬汤和《外科大成》凉血地黄汤中所用天花粉具有清热泻火、生津止渴、消肿排脓的功效。薤白用药部位稳定，一直都是干燥鳞茎。《伤寒论》中治少阴病，兼泄利下重者，加薤白行气通阳。系统评价结果显示，瓜蒌-薤白可能在一定程度上改善心绞痛、心电图和血脂，但由于方法学质量差、偏倚风险高和临床数据报告不充分，还需要进行更严格、多中心、足够样本和双盲随机临床试验[21]。
现阶段通过现代科学技术研究瓜蒌-薤白也取得突破性进展，如分子网络建模、代谢组学和转录组学等[22-23]。基于网络药理学方法发现瓜蒌-薤白中主要生物活性化合物芹菜素和25S-macrostemonoside P通过雌激素受体α (ERα)和丝裂原活化蛋白激酶 14(MAPK14)对冠心病有多功能作用[24]；而且其治疗冠心病通过抑制DNA甲基化介导的PI3K-AKT信号通路，表明瓜蒌-薤白是一种新型的基于甲基化的药物[25]。
此次研究采用16S rDNA高通量测序方法分析瓜蒌-薤白对冠心病大鼠肠道菌群的影响，从调节肠道菌群平衡的角度探讨瓜蒌-薤白对心肌保护的作用机制。通过单样本的多样性分析(Alpha多样性)可以反映微生物群落的丰度和多样性，包括Ace 和Chao指数估计样本中所含OTU数目的指数、Shannon和 Simpson指数估计菌群多样性。计算后结果显示空白组的群落多样性低，模型组、阳性药组和药对组群落多样性高，说明肠道微生物群可能通过其代谢物参与介导胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激和炎症反应等过程，从而诱发冠心病的发展[26]。辛伐他汀具有降血脂、抗炎等作用，应用于冠心病可取得较好疗效，但部分患者在使用时会出现肝肾损害[27]。虽然有研究表明瓜蒌薤白半夏汤在改善冠心病部分指标与辛伐他汀片疗效相当，但此次研究发现阳性药组比瓜蒌-薤白(药对组)下调冠心病引起的菌群丰富度和多样性的更多。通过观测样本在不同分类水平上的群落结构，群落结构图直观展示瓜蒌-薤白可显著调节大鼠肠道中Clostridia，Bacilli，Gammaproteobacteria，Negativicutes，Actinobacteria，Firmicutes，Verrucomicrobiota，WPS-2，
Desulfobacterota，Spirochaetota，Proteobacteria，Bacteroidota的相对丰度水平，其对心肌的保护作用可能与调节上述菌群有关。其中Firmicutes，Bacteroidota，Proteobacteria，Actinobacteria在冠心病的发生发展中起重要作用，这些微生物群的改变可能会影响肠道通透性随后损害肠道屏障并刺激肠道炎症，并能导致细胞凋亡并进一步影响肠道屏障[28]。而且Firmicutes/Bacteroidetes与年龄、性别、冠心病状态、胆固醇浓度和他汀类药物治疗无关，与磷脂酰胆碱浓度改变有关[29]。进一步说明瓜蒌-薤白通过提高有益菌(Bacteroidota等)，抑制有害菌(Firmicutes等)，可能通过调节宿主的代谢途径，如丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢和氨基酸相关酶发挥作用。
综上，此次研究表明瓜蒌-薤白可以有效改善冠心病大鼠症状和体征，其良好作用可能与改善肠道菌群相关，这为今后研究瓜蒌-薤白防治冠心病提供新启示。然而肠道微生物种类复杂多样，其与药物之间的反应以及心肠之间的相互作用机制亦复杂多变，此次研究只是从肠道菌群多样性和血脂角度出发，通过分析临床理化指标，并结合临床指标、理化结果、微生物结果，说明瓜蒌-薤白改善冠心病与肠道菌群结构变化具有相关性，但并未明确肠道菌群结构变化改善冠心病症状的详细机制。课题组将进一步聚焦威胁人类健康的冠心病，改善冠心病病证结合大鼠模型，结合分子生物学等技术方法开展体内体外研究，阐明瓜蒌-薤白调节肠道菌群改善冠心病核心内涵，以提升中医药防治疾病临床价值[30-31]。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

瓜蒌-薤白调节肠道菌群治疗冠心病模型大鼠的作用及机制

Therapeutic effect and mechanism by which Trichosanthis Fructus-Allii Macrostemonis Bulbus regulates gut microbiota in a rat model of coronary heart disease #br#
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