Mer受体酪氨酸激酶与SD大鼠糖尿病周围神经病变的相关性

doi:10.12307/2025.327

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (8): 1593-1599.doi: 10.12307/2025.327

• 神经组织构建 nerve tissue construction • 上一篇下一篇

Mer受体酪氨酸激酶与SD大鼠糖尿病周围神经病变的相关性

苏晓杨1，陈文婷1，付怡丹1，赵燕1，兰丹凤2，杨秋萍1

1昆明医科大学第一附属医院云南省代谢性疾病临床医学研究中心，云南省昆明市 650032；2云南省第一人民医院，云南省昆明市 650100

收稿日期:2024-02-27 接受日期:2024-04-03 出版日期:2025-03-18 发布日期:2024-07-05
通讯作者: 杨秋萍，硕士，主任医师，教授，昆明医科大学第一附属医院云南省代谢性疾病临床医学研究中心，云南省昆明市 650032
作者简介:苏晓杨，女，1994年生，云南省昆明市人，汉族，硕士，医师，主要从事内分泌急危重症，尤其是糖尿病慢性并发症的研究。并列第一作者：陈文婷，女，1997年生，江苏省淮安市人，汉族，昆明医科大学在读硕士，主要从事老年内分泌相关研究。
基金资助:
云南省科技厅科技计划项目(202001AY070001-159)，项目负责人：杨秋萍

Correlation between Mer receptor tyrosine kinase and diabetic peripheral neuropathy in Sprague-Dawley rats

Su Xiaoyang1, Chen Wenting1, Fu Yidan1, Zhao Yan1, Lan Danfeng2, Yang Qiuping1

1Yunnan Province Clinical Research Center for Metabolic diseases, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China; 2The First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650100, Yunnan Province, China

Received:2024-02-27 Accepted:2024-04-03 Online:2025-03-18 Published:2024-07-05
Contact: Yang Qiuping, Master, Chief physician, Professor, Yunnan Province Clinical Research Center for Metabolic diseases, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China
About author:Su Xiaoyang, Master, Physician, Yunnan Province Clinical Research Center for Metabolic diseases, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China Chen Wenting, Master candidate, Yunnan Province Clinical Research Center for Metabolic diseases, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China Su Xiaoyang and Chen Wenting contributed equally to this work.
Supported by:
Science and Technology Program of Yunnan Provincial Science and Technology Department, No. 202001AY070001-159 (to YQP)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
Mer受体酪氨酸激酶 (mer receptor tyrosine kinase，MerTK)：是受体酪氨酸激酶家族TAM(Tyro3、Axl和Mertk)成员之一，广泛表达于神经细胞和神经胶质细胞等多种细胞中。通过与MerTK配体生长抑制特异性 6 (Gas6)或/和蛋白 S (Pros1)的结合，桥接凋亡细胞与吞噬细胞，促进了凋亡细胞的吞噬，它在凋亡细胞的清除、固有免疫应答以及炎症反应中有重要作用。
糖尿病性周围神经病(diabetic peripheral neuropathy，DPN)：是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是一组以感觉和自主神经症状为主要临床表现的周围神经病。它与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变共同构成糖尿病三联症。目前公认糖尿病周围神经病变的发生是高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常等多种代谢因素共同作用的结果。

背景：糖尿病周围神经病变的发病机制目前尚未明确，TAM(Tyro3、Axl和MerTK)受体酪氨酸激酶具有控制中枢神经系统凋亡细胞和抑制炎症反应的作用。
目的：探讨2型糖尿病及其周围神经病变SD大鼠血浆及坐骨神经组织Mer受体酪氨酸激酶水平的差异，研究Mer受体酪氨酸激酶与糖尿病周围神经病变的关联性。
方法：40只雄性SD大鼠随机分为对照组15只、2型糖尿病组10只及2型糖尿病周围神经病变组15只。对照组大鼠喂普通饲料，实验组大鼠行高脂高糖饮食6周，并腹腔内注射单剂量小剂量链脲佐菌素35 mg/kg，14 d尾静脉取血检测血糖≥16.7 mmol/L为2型糖尿病造模成功。周围神经病变组大鼠动物继续高糖、高脂喂养8周。麻醉后活体分离检测大鼠坐骨神经传导速度，腹主动脉取血，取坐骨神经组织。光镜下观察各组神经纤维组织学改变，确认糖尿病周围神经病变造模成功。ELISA检测大鼠外周血血糖、血脂及血清MerTK水平，苏木精-伊红染色观察坐骨神经组织学改变；免疫荧光、免疫组化及免疫蛋白印迹检测坐骨神经组织中MerTK的表达。
结果与结论：①实验成功构建SD大鼠2型糖尿病及2型糖尿病周围神经病变大鼠模型，糖尿病周围神经病变成模率80%；与对照组比较，2型糖尿病及糖尿病周围神经病变组大鼠血糖水平显著升高(P < 0.000 1)，糖尿病周围神经病变组高于2型糖尿病组；坐骨神经传导速度明显下降(P < 0.05)，糖尿病周围神经病变组低于2型糖尿病组。②组织学检查：与对照组相比，2型糖尿病组大鼠坐骨神经核减少，有部分空泡变性，出现吞噬细胞；糖尿病周围神经病变组胞体肿胀，核间距增大，出现空泡变性，髓鞘周围出现隔断、不平滑，轴索变为网格状。③血清中MerTK水平：糖尿病周围神经病变组显著高于对照组(P < 0.05)。④坐骨神经组织中MerTK的表达：与对照组比较，糖尿病周围神经病变组中明显上调(P < 0.05)。⑤结论：糖尿病周围神经病变大鼠血浆及坐骨神经组织中Mer受体酪氨酸激酶水平升高，推测与其抗炎及免疫调节作用有关。
https://orcid.org/0009-0009-9539-9141(苏晓杨)；https://orcid.org/0009-0008-8659-4271(陈文婷)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: Mer受体酪氨酸激酶, 糖尿病周围神经病变, 生物学标记物, 2型糖尿病, SD大鼠

Abstract: BACKGROUND: The pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy has not yet been clarified, and TAM (Tyro3, Axl, and MerTK) receptor tyrosine kinases can control apoptotic cells and suppress inflammatory responses in the central nervous system.
OBJECTIVE: To investigate the difference of Mer receptor tyrosine kinase (MerTK) levels in plasma and sciatic nerve tissue of Sprague-Dawley rats with type 2 diabetes and diabetic peripheral neuropathy, and to study the correlation between MerTK and diabetic peripheral neuropathy.
METHODS: Forty male Sprague-Dawley were randomly divided into control group with 15 rats, type 2 diabetes group with 10 rats, and diabetic peripheral neuropathy group with 15 rats. The control group was fed with ordinary diet, while the experimental groups were fed with high-fat and high-sugar diet. After 6 weeks, intraperitoneal injection of streptozotocin at the minimum dose of 35 mg/kg was administered in the two experimental groups. After 14 days, tail vein blood was collected to detect blood glucose. If blood glucose ≥ 16.7 mmol/L, the model of type 2 diabetes was successfully established. Rats in the diabetic peripheral neuropathy group continued to be fed with a high-sugar and high-fat diet for 8 weeks. The sciatic nerve conduction velocity of rats was detected through live isolation under anesthesia. Blood samples were collected from the abdominal aorta, and the sciatic nerve tissue was collected. Histological changes of nerve fibers in each group were observed under a light microscope to confirm the success of diabetic peripheral neuropathy modeling. ELISA was used to detect peripheral blood glucose, blood lipids and serum MerTK levels in rats; hematoxylin-eosin staining was used to observe the histological changes in the sciatic nerve; immunofluorescence, immunohistochemistry and western blot were used to detect the expression of MerTK in the sciatic nerve tissue.
RESULTS AND CONCLUSION: The Sprague-Dawley rat models of type 2 diabetes and type 2 diabetes peripheral neuropathy were successfully constructed, and the modeling rate of diabetic peripheral neuropathy was 80%. Compared with the control group, the blood glucose levels of rats in the type 2 diabetes and diabetic peripheral neuropathy groups were significantly higher (P < 0.000 1), while the blood glucose level in the diabetic peripheral neuropathy group was higher than that in the type 2 diabetes group; and the sciatic nerve conduction velocity was significantly decreased (P < 0.05), which was lower in the diabetic peripheral neuropathy group than the type 2 diabetes group. Histological examination: Compared with the control group, the sciatic nerve nuclei were reduced in the type 2 diabetes group, with some vacuolar degeneration and phagocytosis; in the diabetic peripheral neuropathy group, the cell body was swollen, the nuclear spacing was increased, vacuolar degeneration was observed, and the myelin sheath was partitioned and unsmooth, and lattice-like axons appeared. Serum MerTK levels were significantly higher in the diabetic peripheral neuropathy group than the control group. Expression of MerTK in the sciatic nerve tissue was significantly upregulated in the diabetic peripheral neuropathy group compared with the control group (P < 0.05). To conclude, elevated levels of MerTK in plasma and sciatic nerve tissue of rats with diabetic peripheral neuropathy are presumably related to its anti-inflammatory and immunomodulatory effects.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Mer receptor tyrosine kinase, diabetic peripheral neuropathy, biological marker, type 2 diabetes, Sprague-Dawley rat

中图分类号:

苏晓杨, 陈文婷, 付怡丹, 赵燕, 兰丹凤, 杨秋萍. Mer受体酪氨酸激酶与SD大鼠糖尿病周围神经病变的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1593-1599.

Su Xiaoyang, Chen Wenting, Fu Yidan, Zhao Yan, Lan Danfeng, Yang Qiuping. Correlation between Mer receptor tyrosine kinase and diabetic peripheral neuropathy in Sprague-Dawley rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(8): 1593-1599.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析实验共选用大鼠40只，造模过程死亡3只，剩余37只进入结果分析。
2.2 2型糖尿病与糖尿病周围神经病变大鼠模型的建立
2.2.1 各组喂养情况及运动神经传导速度比较见图1。高脂高糖喂养联合注射小剂量链脲佐菌素后(35 mg/kg)，大鼠出现多尿、多饮、多食、体质量下降症状，同时伴血糖升高[对照组(5.69±0.52) mmol/L vs. 2型糖尿病组(22.65±5.31) mmol/L vs.糖尿病周围神经病变组(26.26±3.90) mmol/L，P < 0.000 1，见图1A，B]，提示糖尿病造模成功。糖尿病周围神经病变组继续高脂高糖喂养8周，与2型糖尿病及对照组比较，神经传导速度减慢，分别为[(26.61±3.38)，(48.47±2.14 )，(60.97±1.99) m/s，P < 0.05，见图1C]。糖尿病周围神经病变组死亡3只，造模成功率12/15=80%。
2.2.2 光镜下各组坐骨神经组织学改变见图2。苏木精-伊红染色显示，对照组核是卵圆形的为施万细胞，横线部分为神经元细胞的凸起，外部为髓鞘的构成；2型糖尿病组核减少，有部分空泡变性，出现吞噬细胞；糖尿病周围

神经病变组组织水肿，胞体肿胀，核与核之间的间距变大，出现空泡变性，核没有明显减少，髓鞘周围出现隔断，不平滑，轴索变为网格状。
2.3 大鼠血清血糖、血脂及MerTK水平见表1。

糖尿病周围神经病变组与对照组及2型糖尿病组比，血糖、血脂及MerTK水平均差异有显著性意义(P < 0.05)；协方差分析校正空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇及胰岛素的影响后，MerTK与对照组比较的差异仍然存在(P < 0.05)，但与2型糖尿病组比差异无显著性意义(P > 0.05)。
2.4 MerTK坐骨神经组织中的表达见图3。
2.4.1 免疫组化及免疫荧光染色见图3A，B。MerTK在3组中均有表达，糖尿病周围神经病变组中MerTK的表达明显上调。
2.4.2 Western blot检测见图3C。与正常对照相比，2型糖尿病组中MerTK上调但差异无显著性意义(P > 0.05)，糖尿病周围神经病变组中明显上调，差异有显著性意义 (P < 0.05)。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验，多组间比较采用方差分析，组间比较进行LSD检验。
1.2 时间及地点实验于2022年7月至2023年10月在昆明医科大学无特定病原体级别(SPF)实验动物中心、昆明医科大学科技成果孵化中心完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物 SPF级8周龄雄性SD大鼠40只，体质量(330±20) g，购自湖南斯莱克景达实验有限公司，生产许可证号：SCXK(湘)2019-0004。饲养于昆明医科大学无特定病原体级实验动物楼，给予自由饮水和进食，室温(22±2) ℃，湿度(55±10)%，光照与黑暗每12 h交替，所有大鼠用普通标准饲料适应性喂养1周。采用随机数字表法将40只大鼠随机分为对照组15只、2型糖尿病组10只、2型糖尿病周围神经病变组(周围神经病变组)15只。
实验方案经昆明医科大学动物实验伦理委员会批准，批准号kmmu20221595。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。实验动物在麻醉下进行所有的手术，并尽一切努力最大限度地减少其疼痛、痛苦和死亡。
1.3.2 饲料、试剂及仪器普通饲料(北京科澳协力饲料有限公司)；高脂高糖饲料(配方：Research Diets-12451，碳水化合物的热量占比35%，脂肪的热量占比45%，由江苏省协同医药生物工程有限责任公司定制)；链脲佐菌素(STZ，35 mg/kg，Sigma公司)；酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(BioSharp Inc.)；MerTK抗体一抗(Affinity，DF4785)；MerTK一抗(Abcam，EFR26359-12)；抗β-actin抗体(Proteintech，66009-1-Ig)；抗兔二抗(Affinity，S0001)；ECL化学发光试剂盒(Biological Industries)；RIPA缓冲液(Beyotime Biotechnology，China)；聚偏氟乙烯(PVDF)膜(Millipore ISEQ00010)。
1.4 实验方法
1.4.1 大鼠2型糖尿病及糖尿病周围神经病变模型的建立对照组大鼠喂饲普通饲料，2型糖尿病组和周围神经病变组大鼠高脂高糖喂养，6周后，腹腔内单剂量注射小剂量链脲佐菌素35 mg/kg，对照组只注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。注射后恢复自由饮水和进食，给药后第3，7，14天尾静脉针刺取血测定随机血糖值，以链脲佐菌素注射第14天随机血糖值≥16.7 mmol/L作为2型糖尿病造模成功标准。糖尿病周围神经病变组继续给予高脂高糖喂养8周，坐骨神经传导速度< 40 m/s为糖尿病周围神经病变[8]。
所有大鼠每周监测体质量、随机血糖，观察动物进食及活动情况，血糖≥28.0 mmol/L，临时腹腔内注射短效胰岛素2 u。实验过程中糖尿病周围神经病变组死亡动物3只，其中因高血糖死亡2只大鼠，因呼吸困难喘息死亡1只大鼠。
1.4.2 坐骨神经传导速度检测 2型糖尿病组大鼠于链脲佐菌素注射2周后、其余2组大鼠于造模后8周进行检测。腹腔注射0.9%戊巴比妥钠30 mg/kg麻醉，俯卧位固定于鼠台备皮，手术暴露坐骨神经，玻璃分针小心分离出坐骨神经，全程使用台式液保护神经活性，将间距为固定长度的刺激电极与第一对参考电极、第二对参考电极一端按照由近端到远端的顺序连于神经，另一端连接到BL-420E生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司)。参数设定为细电压模式、强度为1.0 V、延时为5.0的单刺激，给予电刺激后，记录两个参考电极之间的动作电位潜伏期(Δt)与电极间距(Δs)，则NCV=Δs/Δt，重复3次实验取平均值。

1.4.3 样本采集 ①禁食12 h检测坐骨神经传导速度后，于大鼠腹腔注射5%戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉采集血样，装于5 mL真空采样管中，室温放置30 min，2 500 r/min，

4 ℃，离心10-15 min，收集上层血清，用大鼠酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒测定空腹血糖、三酰甘油和总胆固醇、血浆胰岛素和糖化血红蛋白水平。②取材：时间分别为2型糖尿病组8周，对照组及糖尿病周围神经病变组16周。麻醉后处死大鼠，分离双侧坐骨神经，一侧坐骨神经截取1 cm神经，固定于体积分数10%的缓冲甲醛中，用梯度浓度的乙醇脱水，石蜡包埋制成组织蜡块，用转轮式切片机制作2.0-3.0 μm厚的切片，苏木精-伊红染色，光镜下观察组织学改变；另一侧坐骨神经用于免疫蛋白印迹检测坐骨神经组织中MerTK的表达量。

1.4.4 MerTK检测
(1)ELISA检测大鼠血清 MerTK水平：采用双抗体夹心法检测各组大鼠血清MerTK水平。
(2)免疫组化检测坐骨神经组织中MerTK水平：坐骨神经蜡块，用转轮式切片机制作2.0-3.0 μm厚的切片。将切片浸入柠檬酸盐缓冲液(pH 6.0)进行修复，后用PBS清洗。切片用缓冲阻断溶液(体积分数5%山羊血清)处理。滴加山羊血清封闭液，后滴加MerTK一抗，4 ℃过夜后，PBS清洗，再滴加抗兔二抗，配制新鲜的DAB显色液，滴加到组织上，显微镜下控制显色时间，阳性为棕黄色，蒸馏水洗涤切片终止显色。苏木素复染3 min，复染细胞核，后自来水洗，中性树胶封固，光镜下观察。
(3)免疫荧光检测坐骨神经中MerTK水平：组织蜡块切片，将切片浸入柠檬酸盐缓冲液(pH 6.0)进行修复。滴加山羊血清封闭液进行血清封闭。滴加MerTK一抗， 4 ℃过夜。PBS洗3次后滴加相应二抗，37 ℃ 30 min；PBS洗3次。滴加DAPI，室温孵育10 min，PBS洗3次，使用抗荧光衰减封片剂封固，荧光显微镜下观察。
(4)免疫蛋白印迹检测坐骨神经MerTK含量：RIPA缓冲液提取的总蛋白通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离，然后转移到聚偏氟乙烯(PVDF)膜上。用一抗和二抗孵育膜，抗MerTK(1∶1 000)、抗β-actin抗体(1∶3 000)、二抗(1∶5 000)。使用ECL化学发光试剂盒检测蛋白质信号，使用BioRad发光成像系统显示发光。
1.5 主要观察指标 ①各组大鼠喂养情况及运动神经传导速度；②坐骨神经组织学改变；③血糖、血脂及血清MerTK水平；④坐骨神经组织中MerTK的表达。
1.6 统计学分析数据统计及分析使用统计软件SPSS 22.0，数据进行正态分布及方差齐性检验。正态分布资料以x±s表示。多组间比较采用方差分析(ANOVA)，组间比较LSD，协方差分析校正组间差异对MerTK影响。P < 0.05为差异有显著性意义。文章的统计学方法已经昆明医科大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学系专家审核。

讨论

3.1 SD大鼠2型糖尿病周围神经病变模型建立此次研究采用高脂高糖喂养6周联合小剂量链脲佐菌素(35 mg/kg)建立2型糖尿病模型，继续高脂高糖喂养8周建立糖尿病周围神经病变模型。实验结果显示2型糖尿病组及糖尿病周围神经病变组大鼠的血糖、血脂及胰岛素水平均高于对照组，糖尿病周围神经病变组大鼠坐骨神经传导速度减慢，< 40 m/s，提示大鼠糖尿病周围神经病变造模成功，其结果与相关研究一致[8-9]。糖尿病周围神经病变组大鼠坐骨神经光镜下组织学检查胞体肿胀，核没有明显减少，但核间距增大，出现空泡变性，髓鞘周围出现隔断、不平滑，轴索变为网格状，证实糖尿病周围神经病变组病理改变。糖尿病周围神经病变是2型糖尿病最常见的慢性并发症，糖尿病患者致死、致残的主要原因，也是糖尿病足、非创伤性截肢及心血管自主神经病变导致糖尿病患者心血管事件和心血管死亡的重要险因素。目前尚无国际认可的生物学标志物及有效可逆转糖尿病周围神经病变的治疗方法，实验动物模型的成功建立，便于进一步的研究。此次实验采用高糖、高脂饮食喂养+小剂量链脲佐菌素诱导的SD大鼠2型糖尿病周围神经病变模型，方法简单，成功率达80%，值得推广。经坐骨神经传导速度测定及光镜组织学检查，从功能及组织形态学证实了SD大鼠糖尿病周围神经病变的成立。
3.2 糖尿病周围神经病变与TAM TAM受体酪氨酸激酶由Tyro3、Axl 和 MerTK三种受体酪氨酸激酶 (RTK)组成，具有同源糖蛋白配体生长抑制特异性 6 (Gas6) 和蛋白 S (Pros1)。 TAM通过Gas6或 Pros1桥接凋亡细胞与吞噬细胞，促进了凋亡细胞的吞噬[10]。TAM在凋亡细胞的清除、固有免疫应答以及炎症反应中有重要作用。TAM受体酪氨酸激酶具有控制中枢神经系统凋亡细胞的吞噬和炎症反应的抑制作用[11-12]。
糖尿病周围神经病变的发病机制目前尚未明确，近期临床和流行病学研究发现，氧化应激和炎症过程是糖尿病性神经病的重要发病机制[13-15]。HERDER等[16]的研究报告了炎症的血清生物标志物和糖尿病周围神经病变之间的关联[17]。此次研究显示糖尿病周围神经病变大鼠血清、坐骨神经组织中MerTK均升高，与对照组比较具有统计学差异，血清MerTK协方差分析校正空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇及胰岛素的影响后差异仍然存在。MINER等[18]的研究发现神经损伤后施万细胞中AXL和Mer表达上调，缺乏AXL和Mer的施万细胞髓鞘吞噬明显受损。目前的研究认为TAM介导胞吞和抑制免疫反应，是有效的炎症抑制剂，可促进组织修复[19-20]。体液中局部或全身sTAM检测的增加通常与疾病的严重程度相关，系统性红斑狼疮、干燥综合征及类风湿患者血浆中MerTK较高，与疾病活动性、炎症过程和肾炎正相关[21-23]，糖尿病周围病变患者与MerTK的相关研究未见报道。
3.3 型糖尿病周围神经病变SD大鼠MerTK升高的可能机制目前公认糖尿病周围神经病变的发生是高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常等多种代谢因素共同作用的结果。涉及神经元细胞、神经胶质细胞以及血管内皮细胞中多元醇通路、糖酵解通路、糖基化终末产物通路等通路的异常，导致细胞线粒体功能障碍、内质网应激增加、炎症信号增强、神经营养因子缺乏并促进细胞功能异常或凋亡[2，24]。炎症是机体一个积极防御功能，但是过度且不受控制的炎症递质会加剧组织的损害。炎症的消退是机体一个严格控制的主动过程，涉及多种递质和细胞事件的激活，以确保组织稳态的快速成功恢复[25]。DU等[26]的研究显示：MerTK通过自噬诱导抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)炎症小体的激活，从而抑制神经炎症并促进蛛网膜下腔出血后神经功能恢复来发挥保护作用。炎症小体是炎症的重要调节剂，炎症小体的失调会增加对神经退行性疾病、自身炎症性疾病和代谢紊乱等疾病的脆弱性。在各种炎症小体中，核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列和含有吡啶结构域的蛋白3(NLRP3)是与炎症和神经退行性疾病相关的最具有特征的炎症小体[27-28]。VAN DEN BRAND等[10]和VAGO等[25]研究提示：Gas6和Pros1蛋白质氨基末端与 PtdSer结合，羧基末端与TAM受体的胞外域结合，这种桥接促进了免疫细胞吞噬细胞内的抗炎反应。TAM受体激活有利于急性炎症的消退和促消退介质的产生，Pros1和Gas6激活TAM可通过胞吞作用增强凋亡细胞的清除；同时Gas6 或Pros1与TAM结合会抑制M1样巨噬细胞标记物(CD86、白细胞介素1β、白细胞介素6 和肿瘤坏死因子α)，从而促进M2样极化表型(增加CD206和白细胞介素10)[25]。细胞因子和趋化因子是协调全身免疫反应的蛋白质，细胞因子和趋化因子的失调是中枢和周围神经系统以及神经病理性疼痛的神经炎症、神经变性和脱髓鞘发展的核心特征[29]。DENG等[30]的研究Toll样受体介导的Gas6 和ProS 表达抑制促进小鼠巨噬细胞炎症细胞因子的产生。由此，推测SD大鼠糖尿病周围神经病变中血及组织中MerTK水平升高，应该是一种抗炎保护性作用。
此外，细胞焦亡在糖尿病及其并发症发生发展中具有重要调控作用[31]。研究发现，过度焦亡导致质膜迅速破裂，促炎细胞因子和趋化因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6等过度释放，导致神经炎症[29，32]。高血糖可激活含有NLRP3的PYD炎性体，促进前体-caspase-1向caspase-1的转化，从而加速焦亡的发生[28]。
综上所述，糖尿病周围神经病变早期诊治是降低患者病残程度、提高生活质量的关键。临床和流行病学研究发现，氧化应激和炎症过程是糖尿病性神经病的重要发病机制。TAM受体家族成员已被证明在不同的炎症环境中发挥重要的抗炎作用，使其成为炎症性疾病的关键调节因子。TAM是表达于细胞表面的RTK，MerTK局部或血液组织中可检测，有可能是糖尿病周围神经病变病诊断标志物和干预治疗的一个有益的靶点，值得进一步研究。对肝纤维化进展和肝细胞癌发展的研究中认为MerTK可作为肝病进展的遗传生物标志物[33]。
此次研究的不足之处：①未设置干预组或MerTK基因敲除大鼠MerTK水平及组织形态学的变化；②观察指标中未检测炎症因子。下一步将使用MerTK抑制剂及激动剂干预观察大鼠MerTK水平及组织形态学的改变，进一步检测炎症因子如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、白细胞介素10、核因子κB及超敏C-反应蛋白等的变化。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Mer受体酪氨酸激酶与SD大鼠糖尿病周围神经病变的相关性

Correlation between Mer receptor tyrosine kinase and diabetic peripheral neuropathy in Sprague-Dawley rats

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