神经生长因子、脑源性神经生长因子及其前体在神经系统中的效应

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0300

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (28): 4580-4586.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0300

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神经生长因子、脑源性神经生长因子及其前体在神经系统中的效应

代云飞1，王通通1，马微1，杨金伟1，2，王先斌1，张同2，苏平3，郭建辉2，李力燕1

1昆明医科大学神经科学研究所，云南省昆明市 650500；2云南省第一人民医院普外二科，云南省昆明市 650032；3昆明市第一人民医院，云南省昆明市 650011

收稿日期:2018-03-10
通讯作者: 李力燕，博士，教授，昆明医科大学神经科学研究所，云南省昆明市 650500 通讯作者：郭建辉，教授，云南省第一人民医院普外二科，云南省昆明市 650032 通讯作者：苏平，主任医师，昆明市第一人民医院，云南省昆明市 650011
作者简介:代云飞，女，1992年生，重庆市人，汉族，昆明医科大学在读硕士，主要从事神经系统发育、损伤及修复的研究。并列第一作者：王通通，男，1992年生，山东省临沂市人，汉族， 2017年昆明医科大学毕业，硕士，主要从事神经系统发育、损伤及修复的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(31560295)；云南省应用基础研究(昆医联合专项)(2015FB098)；云南省卫生科技计划项目(2014NS202)

Roles of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor and their precursors in nervous system

Dai Yun-fei1, Wang Tong-tong1, Ma Wei1, Yang Jin-wei1, 2, Wang Xian-bin1, Zhang Tong2, Su Ping3, Guo Jian-hui2, Li Li-yan1

1Institute for Neuroscience, Kunming Medical University, Kunming 650500, Yunnan Province, China; 2Second Department of General Surgery, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, Yunnan Province, China; 3the First People’s Hospital of Kunming, Kunming 650011, Yunnan Province, China

Received:2018-03-10
Contact: Li Li-yan, MD, Professor, Institute for Neuroscience, Kunming Medical University, Kunming 650500, Yunnan Province, China Corresponding author: Guo Jian-hui, Professor, Second Department of General Surgery, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, Yunnan Province, China Corresponding author: Su Ping, Chief physician, the First People’s Hospital of Kunming, Kunming 650011, Yunnan Province, China
About author:Dai Yun-fei, Master candidate, Institute for Neuroscience, Kunming Medical University, Kunming 650500, Yunnan Province, China Wang Tong-tong, Master, Institute for Neuroscience, Kunming Medical University, Kunming 650500, Yunnan Province, China Dai Yun-fei and Wang Tong-tong contributed equally to this work.
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 31560295; the Basic Applied Research of Yunnan Province (Combined Project of Kunming Medical University), No. 2015FB098; the Health Science and Technology Project of Yunnan Province, No. 2014NS202

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
神经生长因子：是最早被发现的神经营养因子，主要来源于中枢神经系统、胎盘组织、唾液腺、前列腺、蛇毒腺以及脑内胆碱能神经元支配区，能促进神经元的存活与生长，保护损伤神经元，促进受损神经元的修复，其受体可被分为高亲和力受体Trk A和低亲和力受体p75NTR。
脑源性神经生长因子：是神经营养因子家族中第2个被发现的因子，主要分布在中枢神经系统，在海马和大脑皮质组织中含量最高，通过与高亲和受体TrkB结合发挥促进中枢神经系统和外周神经系统的神经元与胶质细胞的分化和存活、髓鞘形成、神经元迁移和轴突伸缩，以及保护损伤后的神经元等生物学作用。

摘要
背景：神经营养因子目前已发现20余种，其中神经生长因子和脑源性神经营养因子作为中枢神经系统中分布最广泛的生长因子之一，对中枢神经系统甚至整个大脑的生长发育及神经元可塑性至关重要。
目的：为全面深入认识神经生长因子和脑源性神经营养因子，进一步了解其在神经系统损伤修复时发挥的作用，文章对神经生长因子和脑源性神经营养因子及其前体的研究进展进行综述。
方法：应用计算机检索PubMed、中国期刊网专题全文数据库等数据库有关神经营养因子、神经生长因子和脑源性神经营养因子等相关的文献，检索词为nerve growth factor(NGF)；proform of nerve growth factor(proNGF)；brain-derived neurotrophic factor(BDNF)；precursor for brain-derived neurotrophic factor(proBDNF)；神经营养因子，神经营养因子受体等。
结果与结论：周围神经损伤后神经生长因子具有保护神经元的生物学功能；神经生长因子前体则同时与受体p75NTR和Sortilin形成三聚体的信号传导物，诱导了神经损伤后的细胞凋亡和神经组织的死亡。脑源性神经生长因子优先结合TrkB产生促进突触生长或支持神经元存活、分化的生物学效应；脑源性神经营养因子前体则优先结合p75NTR及Sortilin，引发神经元凋亡。虽然随着研究的不断深入发现了神经生长因子前体和脑源性神经营养因子前体表现出与成熟神经生长因子和成熟脑源性神经营养因子相反的生物学作用，但具体的作用机制还不完全清楚。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-2411-4235(李力燕)

关键词: 神经生长因子, 神经生长因子前体, 脑源性神经营养因子, 脑源性神经营养因子前体, 神经元, TrkA, TrkB, p75NTR

Abstract:

BACKGROUND: More than 20 neurotrophic factors have been found. Among them, nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) are the most widely distributed growth factors in the central nervous system, and they are responsible for the growth, development and neuronal plasticity of the central nervous system and even of the entire brain.
OBJECTIVE: To fully understand NGF and BDNF, learn more about their role in the repair of nervous system damage, and to review the research progress in NGF and BDNF and their precursors.
METHODS: A computer-based online retrieval of PubMed and CNKI databases was performed to search relevant papers about neurotrophic factors, NGF and BDNF. The keywords were “nerve growth factor (NGF), proform of nerve growth factor (proNGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), precursor for brain-derived neurotrophic factor (proBDNF), neurotrophic factor, neurotrophin receptor” in English and Chinese, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: NGF has the biological function of protecting neurons after peripheral nerve injury. The precursor of NGF simultaneously forms trimers of signal transducers with receptors p75NTR and Sortilin and induces apoptosis and death of nerves post-nerve injury. PDNF preferentially binds to TrkB to produce biological effects that promote synaptic growth or support the survival and differentiation of neurons. The precursor of BDNF preferentially binds p75NTR and Sortilin to trigger neuronal apoptosis. With the deepening of the research, it has been found that the precursors of NGF and BDNF exhibit the opposite biological effects on the mature NGF and BDNF, but the specific mechanism of action remains unclear.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Neurturin, Nerve Growth Factor, Peripheral Nerves, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

代云飞，王通通，马微，杨金伟，王先斌，张同，苏平，郭建辉，李力燕 . 神经生长因子、脑源性神经生长因子及其前体在神经系统中的效应[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(28): 4580-4586.

Dai Yun-fei1, Wang Tong-tong1, Ma Wei1, Yang Jin-wei1, 2, Wang Xian-bin1, Zhang Tong2, Su Ping3, Guo Jian-hui2, Li Li-yan1. Roles of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor and their precursors in nervous system[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(28): 4580-4586.

图/表（结果） 3

2.1 纳入资料基本概况纳入与神经生长因子、神经生长因子前体、脑源性神经生长因子和脑源性神经营养因子前体等相关的具有代表性文献72篇作为研究对象。文章筛选流程见图1。

2.2 神经生长因子及前体成熟的神经生长因子由118个氨基酸残基组成，相对分子质量约为13 200(表1)，一级结构具有50%的相似性，主要来源于中枢神经系统、胎盘组织、唾液腺、前列腺、蛇毒腺以及脑内胆碱能神经元支配区。神经生长因子主要在海马和大脑皮质产生^[10]。生理状态下，神经生长因子在脑内的含量由低到高依次为纹状体、小脑、基底前脑、嗅球、大脑皮质和海马^[11]。研究发现神经生长因子在胚胎发育阶段可以维持神经元存活，促进神经元生长和发育，而在神经受损后能够阻止损伤神经元的死亡，同时可以促进神经元的分化^[12]。神经生长因子在体内首先以前体形式合成，神经生长因子前体的相对分子质量为30 000-35 000(表1)，其可通过多种蛋白酶的裂解作用合成成熟的神经生长因子^[13]。近年来研究发现在神经生长因子的合成过程中，其前体表现出了与神经生长因子相反的生物学作用^[12^，^14]。神经生长因子前体还是一种重要的凋亡因子，广泛分布于神经系统以及非神经系统的组织及细胞中^[14]，并且神经生长因子前体的前体区域有2个片段存在生物学活性^[15]。

实验证实神经生长因子前体可以在中枢神经系统和外周神经系统等部位检测到，而神经生长因子作为成熟的蛋白在中枢神经系统和外周神经系统等部位检测到的量却很少，说明神经元和星形胶质细胞可以分泌神经生长因子前体，而不分泌成熟的神经生长因子^[16]。研究发现神经生长因子前体在胞外的裂解主要是通过纤溶酶起作用^[17]，主要依赖基质金属蛋白酶3和7^[18]。因此推测，细胞内合成的神经生长因子前体可以发挥促神经元存活的生物学功能，也可以在胞外继续存在并产生促细胞凋亡的生物学作用。

2.3 脑源性神经营养因子及前体脑源性神经生长因子是由119个氨基酸组成的一类相对分子质量为12 000的分泌蛋白(表1)，其含有3对二硫键，可在体内以二聚体形式存在^[19]。脑源性神经生长因子主要分布在中枢神经系统，在海马和大脑皮质组织中含量最高。脑源性神经生长因子的表达水平在发育阶段中受到调控，在出生 15 d时表达量最高，而后逐渐降低至成体水平^[20]。脑区兴奋性刺激可以提高大脑中脑源性神经生长因子mRNA的表达水平^[21]。神经元的兴奋可以诱导脑源性神经生长因子在突起处聚集后释放进入到突出间隙^[22]。

脑源性神经营养因子前体是成熟脑源性神经生长因子的前体形式，肽链长度为249个氨基酸，氨基酸序列第57和58位点是酶切的识别位点，相对分子质量为 32 000-36 000(表1)。早期研究认为脑源性神经生长因子的基因先转录翻译成脑源性神经营养因子前体，之后在高尔基体和内质网中被丝氨酸蛋白酶裂解，释放出具有生物活性的羧基端成为成熟的脑脑源性神经生长因子蛋白被分泌到胞外从而发挥生物学功能，脑源性神经营养因子前体作为中间物质不发挥生物学功能^[23]。近来的研究认为脑源性神经营养因子前体不仅可以作为脑源性神经生长因子的前体形式存在，本身也可由神经元突触直接分泌到细胞外，发挥与脑源性神经生长因子不同的功能^[24]。

在细胞外，脑源性神经营养因子前体可以在纤维蛋白溶酶原活化物^[25]、丝氨酸蛋白纤溶酶^[26]、金属蛋白酶的作用下裂解为成熟的脑源性神经生长因子^[27]。胞外未裂解的脑源性神经营养因子前体可以被星形胶质细胞摄取，并在适当的时候释放，使脑源性神经营养因子前体能够循环利用^[28]。在细胞内，高尔基体内的内源性枯草杆菌蛋白酶可以将脑源性神经营养因子前体裂解成脑源性神经生长因子；在未成熟的分泌颗粒中可以通过蛋白前体转化酶的作用生成脑源性神经生长因子^[29]。

通过使用特异性的脑源性神经营养因子前体的前体结构域抗体研究发现，脑源性神经营养因子前体广泛存在于中枢神经系统包括脊髓背角、三叉神经核、孤束核、杏仁核、海马、下丘脑和大脑皮质等^[30]。通过对大鼠的各年龄段研究发现老龄大鼠的海马中大量聚集脑源性神经营养因子前体^[31]。除中枢神经系统外，大鼠外周组织的浅表神经末梢、人的唾液和成年海鲈的肝脏、肾脏以及肌肉上也有脑源性神经营养因子前体的分布^[32]。

2.4 神经生长因子和脑源性神经生长因子的受体神经生长因子通过与细胞膜表面的受体结合而发挥作用，根据神经生长因子表面糖蛋白与细胞膜上凝集素结合能力的不同，其受体可被分为高亲和力受体Trk A和低亲和力受体p75^NTR[33]。其中p75^NTR由于能以相同的亲和力与所有的神经营养素结合，而被称为神经营养素受体^[34]。这2种受体分别与神经生长因子相互作用，调控不同的信号通路，对神经元的存活、生长、分化和功能都有重要的调控作用^[35]。当Trk A与p75^NTR共表达时，p75^NTR能够增加Trk A受体对神经生长因子的结合力，从而促进神经突起的生长和存活，也能提升其后的信号传导速度^[36]；但是，如果神经生长因子仅与p75^NTR结合，则会诱导细胞凋亡^[37]。p75也能提高Trk A识别并增强与神经生长因子结合的特异性。如当成纤维细胞中p75和Trk A同时表达时，Trk A只能与神经生长因子结合从而自动磷酸化；而只表达Trk A时，神经生长因子、神经营养因子Ⅲ、神经营养因子Ⅳ、神经营养因子V均能导致Trk A的自动磷酸化^[38]。

脑源性神经生长因子的受体有p75^NTR和TrkB，其前体的受体有p75^NTR、TrkB和sortilin^[39]。其中，p75^NTR为脑源性神经生长因子的低亲和力受体^[40]，TrkB为脑源性神经生长因子的高亲和力受体，脑源性神经生长因子通过与高亲和受体TrkB结合发挥促进中枢神经系统和外周神经系统的神经元与胶质细胞的分化和存活、髓鞘形成、神经元迁移和轴突伸缩，以及保护损伤后的神经元等生物学作用^[41]。而sortilin是最近发现的vps10p-D (vacuolar protein sorting 10 domain)受体家族成员。

2.4.1 TrkA受体 TrkA受体含有790个氨基酸且相对分子质量为120 000-160 000(表2)，是由原癌基因Trk编码的酪氨酸蛋白激酶家族成员，有3个亚型，分别是TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子可分别与其特异结合，其中神经生长因子可优先结合TrkA，脑源性神经生长因子和神经营养因子Ⅳ优先结合TrkB，神经营养因子Ⅲ优先结合TrkC^[42]。Trk A是神经生长因子的特异性高亲和力受体，也是其功能性受体，神经生长因子只有与Trk A结合才能发挥出大多数生物学功能。Trk A的分子组成可以分为3个部分：细胞外结构域、跨膜结构域和胞内区。细胞外结构域具有识别并结合神经生长因子的功能；跨膜区和近膜结构域则负责信号的转导和活化；胞内区是Trk A的催化部位，也是Trk A发挥作用的关键部位^[43]。神经生长因子与Trk A受体结合主要是通过免疫球蛋白C2结构域，通过跨膜结构域的帮助，在胞内酪氨酸激酶的磷酸化作用下启动并介导下游信号转导通路^[44]。

2.4.2 p75^NTR受体低亲和力的p75^NTR受体是肿瘤坏死因子受体家族成员之一，是一种相对分子质量为 75 000的单链跨膜糖蛋白(表2)，具有与肿瘤坏死因子αp55受体完全相似的整体结构，却不具备与肿瘤坏死因子α结合的能力，由胞质区、跨膜区和细胞外区三部分组成^[45]。p75^NTR必须以单体形式存在，才能引发其促凋亡效应，而二聚体或多聚体就会完全抑制p75^NTR诱导的凋亡^[46]。先前的研究显示Trk A和p75是通过膜表面结构或细胞外结构与神经生长因子相互作用的^[47]。最进研究发现，Trk A和p75是通过细胞内结构与神经生长因子结合发挥作用的^[48]。p75的细胞内区域含有29个氨基酸能与Trk A相互作用增加神经生长因子与Trk A结合位点的形成^[49]。

2.4.3 Trk B受体 Trk B受体是一种受体酪氨酸激酶，其基因能产生若干不同的转录物，其中催化形式的Trk B受体相对分子质量为140 000左右(表2)，是脑源性神经生长因子的主要功能受体^[50]。脑源性神经生长因子与细胞表面的Trk B受体结合，激活Trk B受体胞内段的酪氨酸激酶，并使Trk B受体胞内的几个特定的酪氨酸残基发生自磷酸化而激活下有信号通路^[38]。脑源性神经生长因子与Trk B受体的结合参与了突触可塑性调节，脑源性神经生长因子与特异性Trk B受体结合后，发生受体的二聚或寡聚化，导致Trk B受体内在的酪氨酸激酶活性激活从而发挥作用^[51]。

2.4.4 Sortilin受体 Sortilin受体的相对分子质量 95 000(表2)，是新发现的Vps10p-D受体家族中的一员。sortilin的N 端有1个Vps10p-D结构域，通过Vps10p-D结构域能与转运蛋白结合介导蛋白质从高尔基体转运到次集内体。研究发现大部分sortilin存在于细胞内膜特别是高尔基复合体，这和sortilin的生物学功能相对应^[52]。研究发现sortilin能介导脂蛋白脂酶, 是神经生长因子前体通过胞吞作用进入细胞内诱导细胞凋亡的关键受体。在对海马、大脑皮质等部位的sortilin定位研究中发现sortilin与神经生长因子前体的定位存在相关性^[53]。通过对剔除了小鼠的sortilin基因的研究发现Sortilin的缺失不会对发育过程中神经元的调节性凋亡产生影响，说明sortilin没有神经营养的生物学功能。

2.5 神经生长因子对神经元的作用与未治疗坐骨神经损伤大鼠相比，注射神经生长因子的大鼠再生神经干粗大、轴突数目较多，且形成了较规整的神经束，同时电生理检测结果显示再生神经运动纤维传导速度明显加快，提示神经生长因子促进了周围神经运动纤维的再生^[54]。通过对坐骨神经切断大鼠模型连续注射神经生长因子，1个月后脊神经的存活率比注射生理盐水组有明显提高，说明在周围神经损伤后神经生长因子具有保护神经元的生物学功能^[55]。

有研究发现阿尔茨海默病患者海马区域检测到神经生长因子前体的水平上调而纤溶酶几乎消失，且随病情发展Trk A受体逐渐减少而p75^NTR却维持在固定水平，提示在阿尔茨海默病的发生发展中神经生长因子前体对p75^NTR的活化可能起重要作用^[56]。通过对p75^NTR基因剔除小鼠或特异性抗体干扰神经生长因子前体-p75^NTR的信号传递的研究证实了在神经损伤后可以提高神经元的存活率^[57]。实验发现神经生长因子前体与p75^NTR的亲和力高于神经生长因子与p75^NTR的亲和力，而神经生长因子前体与TrkA的结合则较神经生长因子弱^[58]。由于神经生长因子前体与p75^NTR的亲和力高，最直接后果是其启动了p75^NTR介导的细胞内反应引起细胞的凋亡。后来发现神经生长因子前体需另外一个受体sortilin共同发挥其生物学功能，而Sortilin与神经生长因子前体的亲和力很低，但在表达有p75^NTR的细胞中其亲和力大幅度提高^[59]。Sortilin无法与p75^NTR直接结合，神经生长因子前体通过前体结构域与sortilin结合，成熟蛋白段结合p75^NTR构成三聚体结构。神经生长因子前体同时与受体p75^NTR和Sortilin形成三聚体的信号传导物，诱导了神经损伤后的细胞凋亡和神经组织的死亡，Sortilin在神经生长因子前体诱导的凋亡前信号中起到了分子开关的作用^[60]。因此Sortilin及p75^NTR的表达水平在一定程度上决定了神经生长因子诱导产生凋亡信号还是生长信号^[61]。

2.6 脑源性神经营养因子对神经元的作用研究发现脑源性神经生长因子能促进其他因素调节海马神经元的再生；增强室管膜下区神经再生；缺失脑源性神经生长因子的转基因小鼠的神经再生能力降低。缺失神经营养因子Ⅳ的表达使大鼠海马区域神经元再生能力缺失；缺失神经营养因子Ⅲ的表达大鼠海马区神经元再生能力下降^[62]。还有研究发现脑源性神经生长因子通过与Wnt/β-catenin信号通路的相互作用促进体外神经元的生长，并且该相互作用可能由糖元合成酶激酶3β介导^[63]。坐骨神经结扎后背根神经节中大型神经元的脑源性神经生长因子表达上调，脑源性神经生长因子可以顺行转运至脊髓背角，且在脊髓背角的表达上调^[64]。

神经损伤后神经元的死亡及神经退行性变等神经系统疾病与脑源性神经营养因子前体有关^[65]，脑源性神经生长因子优先结合TrkB产生促进突触强化或支持神经元存活、分化的生物学效应；脑源性神经营养因子前体优先结合p75^NTR及Sortilin，引发神经元凋亡^[66]。通过对PC12细胞和颈上神经节神经元细胞进行研究，证明神经生长因子前体与p75^NTR或与p75^NTR-sortilin复合受体高亲和结合介导神经元细胞凋亡^[58]。有研究表明，脑源性神经营养因子前体通过p75^NTR通路引起小脑颗粒神经元、感觉神经元凋亡，抑制新生大鼠背根神经节神经元数量增加^[67]。有研究发现用脑源性神经营养因子前体抗体中和内源性脑源性神经营养因子前体之后，能够降低神经元的凋亡^[68]。有研究发现外源性的脑源性神经营养因子前体促进了受伤感觉神经元的死亡，内源性脑源性神经营养因子前体通过激活p75^NTR可以易化海马的长时程抑制^[69]。脑源性神经营养因子前体会导致培养的PC12细胞和颈上神经节神经元发生细胞凋亡^[70]，造成神经肌肉突出的消失^[71]。脑源性神经营养因子前体可以诱导轴突切除的感觉神经元的死亡，和抑制在新生大鼠完整背根节内的神经元增殖，并且内源性脑源性神经营养因子前体的抑制可以在神经损伤后保护神经元^[72]。

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引言

神经营养因子是一种分泌的多肽性生长因子家族，对中枢和外周神经元的存活有支撑作用，对神经元的再生以及分化有促进作用，调节突触可塑性，在学习与记忆过程中也发挥重要作用，临床上可用于治疗老年痴呆、脑萎缩、帕金森病等神经疾病^[1]。随着研究的不断深入，目前已经发现的神经营养因子可分为蛋白类、小分子类和多糖类3大类。蛋白类神经营养因子是神经营养物质被知道以来发现和研究较多的一类，包括神经生长家族、神经分裂素类和胶质源性神经营养因子家族。其中神经生长家族包含神经生长因子、脑源性神经生长因子、神经营养因子Ⅲ和神经营养因子Ⅳ；神经分裂素可分为睫状神经营养因子和胶质细胞源神经营养因子；胶质源性神经营养因子家族主要为神经营养因子抗体^[2]。

神经生长因子是最早被发现的神经营养因子，在1952年就以被Levi-Montalcini等发现^[3]。研究表明神经生长因子能促进神经元的存活与生长^[4]，保护损伤神经元，促进受损神经元的修复^[5]。后来研究又发现神经生长因子在体内是通过神经生长因子前体形式合成的，但其前体形式与神经生长因子相反的生物学作用^[6]。脑源性神经生长因子是神经营养因子家族中第2个被发现的因子，最早由德国科学家在猪脑中纯化所得，并发现其具有防止神经元死亡的功能^[7]。早期研究认为脑源性神经营养因子前体作为中间物质不发挥生物学功能^[8]，但后来研究发现其与脑源性神经生长因子具有相反的生物学作用，但对其具体作用的机制还不完全清楚^[9]。因此，全面深入认识神经生长因子和脑源性神经生长因子有助于进一步研究神经系统发生、发育及损伤修复的机制，为临床治疗提供更多的科学理论依据，为神经损伤等神经系统疾病提供新的治疗途径。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

神经生长因子、脑源性神经生长因子及其前体在神经系统中的效应

Roles of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor and their precursors in nervous system

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