基质细胞衍生因子1/ CXC族细胞因子受体4信号轴对大鼠牙齿移动速率的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.36.004

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (36): 5757-5762.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.36.004

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基质细胞衍生因子1/ CXC族细胞因子受体4信号轴对大鼠牙齿移动速率的影响

程钎1，林富伟1，谢乙加1，黄跃1，王军2

1西南医科大学附属口腔医院正畸科，四川省泸州市 646000；2四川大学华西口腔医学院正畸科，四川省成都市 610000

收稿日期:2017-07-09 出版日期:2017-12-28 发布日期:2018-01-04
通讯作者: 黄跃，副教授，硕士生导师，西南医科大学附属口腔医院正畸科，四川省泸州市 646000 并列通讯作者：王军，教授，博士生导师，四川大学华西口腔医学院正畸科，四川省成都市 610000
作者简介:程钎，男，1987年生，四川省泸州市人，汉族，2013年四川大学毕业，硕士，医师，主要从事口腔正畸临床与基础研究。
基金资助:
泸州医学院青年基金(2014QN-050)

Role of stromal cell-derived factor 1/CXC chemokine receptor axis in rat tooth movement

Cheng Qian1, Lin Fu-wei1, Xie Yi-jia1, Huang Yue1, Wang Jun2

1Department of Orthodontics, Stomatological Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; 2Department of Orthodontics, Hospital of Stomatology of West China School, Sichuan University, Chengdu 610000, Sichuan Province, China

Received:2017-07-09 Online:2017-12-28 Published:2018-01-04
Contact: Huang Yue, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Orthodontics, Stomatological Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China Corresponding author: Wang Jun, Professor, Doctoral supervisor, Department of Orthodontics, Hospital of Stomatology of West China School, Sichuan University, Chengdu 610000, Sichuan Province, China
About author:Cheng Qian, Master, Physician, Department of Orthodontics, Stomatological Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
Supported by:
Youth Foundation of Luzhou Medical College, No. 2014QN-050

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
基质细胞衍生因子1：又称CXCL12或前B细胞刺激因子，基质细胞衍生因子1α主要在骨髓基质细胞表达，在骨髓内皮细胞及CD34+ CD38+ 造血前体细胞中也有连续表达。基质细胞衍生因子1对造血干/前体细胞、前B 细胞、T细胞、树突状细胞等都能有效地起到趋化作用。
趋化因子受体CXCR4：是趋化因子基质细胞衍生因子1(CXCL12)的特异受体。CXCL12对淋巴细胞有强烈的趋化作用。该受体是用来提取纯化艾滋病毒的几个趋化因子受体之一。现在还不清楚是否出现使用CXCR4的人类免疫缺乏病毒是免疫缺乏的原因还是后果。

摘要
背景：正畸治疗的疗程长，复诊间隔时间过长，一直是困扰正畸临床医师及患者的一个重要问题，如何加快正畸牙移动是目前研究的难点。
目的：验证能否通过局部注射CXC族细胞因子受体4抑制剂AMD3100获得加速牙移动速率的效果，探索基质细胞衍生因子1/ CXC族细胞因子受体信号轴在牙移动的作用。
方法：选择8-10周龄的大鼠90只，构建正畸牙移动动物模型。将实验分为3组，分别注射基质细胞衍生因子1、CXC族细胞因子受体4抑制剂AMD3100、PBS，均在观察1，3，5，7，10，14 d时分批处死，测量牙移动距离。
结果与结论：①分析测量显示基质细胞衍生因子1组、AMD3100组与PBS组之间牙移动距离有差别，CXC族细胞因子受体4抑制剂AMD3100可在一定程度上加速正畸牙齿的移动，而基质细胞衍生因子1则表现出对牙移动的抑制作用；②实验初步证实了基质细胞衍生因子1/ CXC族细胞因子受体信号轴在正畸牙移动中的重要作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-3833-1545(程钎)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 正畸牙移动, 基质细胞衍生因子1, CXCR4 , AMD3100

Abstract:

BACKGROUND: Orthodontic treatment has a long course and referral interval, which is an important difficulty. How to accelerate orthodontic tooth movement is an issue of concern.
OBJECTIVE: To testify whether the local injection of AMD3100 (CXCR4 antagonist) can accelerate the tooth movement or not, and to explore the role of stromal cell-derived factor 1/CXC chemokine receptor axis in tooth movement.
METHODS: Ninety Sprague-Dawley rats aged 8-10 weeks old were selected and the models of orthodontic tooth movement were established. The model rats were randomized into three groups, and then given the injection of stromal cell-derived factor 1, AMD3100 or PBS. The rats were killed at 1, 3, 5, 7, 10 and 14 days to measure the tooth movement distance.
RESULTS AND CONCLUSION: The tooth movement distance showed difference among three groups; AMD3100 could facilitate the tooth movement, while stromal cell-derived factor 1 exerted inhibitory effect on the tooth movement. To conclude, stromal cell-derived factor 1/CXC chemokine receptor axis plays an important role in tooth movement.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Receptors, CXCR4, Tooth Movement, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

程钎，林富伟，谢乙加，黄跃，王军. 基质细胞衍生因子1/ CXC族细胞因子受体4信号轴对大鼠牙齿移动速率的影响[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(36): 5757-5762.

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图/表（结果） 1

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引言

正畸治疗是通过应力作用下牙周组织的塑建与重建实现的，而牙周组织的改建速率是制约牙移动快慢的主要因素。正畸治疗疗程长，复诊间隔时间较长，一直是困扰正畸临床医生及患者的一个重要问题。如何加快正畸牙移动，加速牙周组织改建速度，是国内外正畸学者研究的热点与难点。　　

牙周组织在机械应力的刺激下形成两个应力分布区：压应力侧牙周膜受压，破骨细胞分化使牙槽骨吸收；张应力侧牙周膜受牵拉，成骨细胞活跃使牙槽骨形成，二者共同作用最终实现正畸牙移动。牙周组织的修复重建与应力刺激关系密切，外在机械应力的加载使牙周组织发生轻微的创伤，使牙周组织局部产生炎症反应，而炎症是矫治牙移动过程中牙周组织改建的重要因素，牙周局部微环境发生变化，诱导牙周膜内有关细胞发生增殖与分化，从而调节牙周组织的修复重建和平衡。

因此，影响骨改建及炎症反应的药物将对正畸牙移动速率产生重要的影响。近年来国内外正畸学者们研究了大量生物分子及相关药物对正畸牙移动速率的影响。Kanzaki等^[1]通过牙周组织局部转入核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)基因，达到了加速牙移动的效果。另外一些学者则研究证实局部应用维生素D3可以有效加速正畸牙移动^[2-4]；前列腺素E2及其类似物亦被证实通过局部注射可以在一定程度上提高牙移动的速率^[5]。Liu等^[6]发现人类松弛素可能在牙移动的早期起到加速作用。侯艳蓉等^[7]通过兔牙移动模型发现白细胞介素1能够加速正畸牙齿移动，增加牙周组织中的破骨细胞，并能加速牙槽骨的改建。Kohno等^[8]发现血管内皮生长因子可以通过增加破骨细胞数量而达到加快牙移动的目的。另外一些中医药亦发现可以促进正畸牙移动，如复方灯盏花^[9]、川续断水煎液等^[10]。

基质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor，SDF-1)是由骨髓基质细胞产生的CXC型趋化因子，而CXC族细胞因子受体4(CXCR4) 是目前所知的基质细胞衍生因子1的主要受体。CXCR4在多种细胞类型中都有表达，包括CD34⁺造血祖/干细胞，单核细胞等，这些细胞在一定的条件下都可以生成破骨细胞。CXCR4是目前已知的在单核细胞前体细胞、发育中和成熟的单核/巨噬细胞、单核-破骨细胞和离体的破骨细胞中表达最高的CXCR因子，这表明CXCR4在调节这些细胞的生理学功能中发挥着重要的作用。近年来，研究发现了SDF-1/CXCR4信号轴在骨代谢中的重要作用，Zhu等^[11]学者通过选择性敲除骨前体细胞上的CXCR4，发现基因敲除小鼠在骨量，骨密度等方面均显著减小，并发现与成骨细胞成熟相关的Ⅰ型胶原与骨钙素表达降低。Hirbe等^[12]学者发现CXCR4的缺失将显著增强破骨活性。

AMD3100是基质细胞衍生因子1受体CXCR4的非肽类阻断剂。AMD3100能特异性与CXCR4结合，阻断SDF-1/CXCR4轴参与的生理过程。目前发现，AMD3100能快速有效地动员造血干/祖细胞并在炎症反应中发挥重要作用。干细胞迁移分化和炎症反应都是正畸牙移动的重要生物学基础，但是关于SDF-1/CXCR4信号轴在正畸牙移动中的作用以及与正畸牙移动速率的影响目前未见相关报道。

实验通过构建大鼠正畸牙移动模型，局部注射基质细胞衍生因子1以及AMD3100，观察研究了SDF-1/CXCR4信号轴在正畸牙移动中的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2012年6月至2013年6月在四川大学华西实验动物中心完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物雄性SD大鼠90只，年龄8-10周，体质量200-250 g，四川大学华西实验动物中心提供。

1.3.2 试剂及设备 AMD3100 5 mg(A5602 sigma，Inc. San Diego)；基质细胞衍生因子1 ALPHAhuman 10 μg (SRP3276 sigma，Inc. San Diego)；加力装置：Ni-Ti螺旋拉簧(杭州新亚口腔器械公司)，测力计(UNITEK公司)， 0.25 mm不锈钢结扎丝；固定装置：牙科用涡轮机及涡轮机头(中国西北齿科公司)。

1.4 方法

1.4.1 实验分组把90只大鼠随机分成3组，A组：注射基质细胞衍生因子1组；B组：注射AMD3100组；C组：注射PBS组，均建立正畸牙移动模型。

1.4.2 处理方法

麻醉及固定：腹腔注射水合氯醛 (3.3 mL/kg)全身麻醉，在大鼠腹白线两侧，约45°方向进针，以避免腹腔脏器受损。于木制板上将大鼠置于头仰卧位并将大鼠的四肢及头部固定，用线将大鼠的上颌拉向后上方，下颌拉向下前方，使大鼠的口腔尽量打开以利于安装正畸加力装置；

安放牙移动装置：用齿科涡轮机在大鼠上颌第1磨牙近中面及颊面近中轴角处、上颌中切牙唇面靠近龈沟位置打磨浅沟。将不锈钢结扎丝穿过大鼠上颌第1磨牙与第2磨牙邻间隙，并放置于打磨好的浅沟内，在磨牙近中扎紧。在磨牙近中通过已栓扎的结扎丝固定镍钛拉簧的一端，用测力计测量镍钛拉簧力值，当力值为40 g时记录拉簧拉伸长度，再用结扎丝将镍钛拉簧按记录的长度固定于上中切牙所备的浅沟内，以达到以上中切牙为支抗近中牵引上颌第1磨牙(图1)。术后每天观察大鼠的生命体征，检查口内牙移动装置器是否破坏或者脱落，若出现破坏或脱落则及时按上述方法修复重新加力。

注射药物：①基质细胞衍生因子1组：4 μg/kg于第1磨牙近中腭侧粘骨膜下注射，每48 h注射1次；②AMD3100组：2.5 mg/kg于第1磨牙近中腭侧粘骨膜下注射，每24 h注射1次；③PBS组：给予等体积的PBS注射。

1.4.3 制取标本 3组均在加力后1，3，5，7，10，14 d时分别处死5只大鼠，迅速分离大鼠上颌骨，去除皮毛及其周围的肌肉组织，修整上颌基底与磨牙牙合平面相平行。

1.4.4 数据测量宾得k-r数码相机拍摄基质细胞衍生因子1组、AMD3100组、PBS组大鼠上颌标本，垂直角度拍摄，使上颌后牙合平面平行于拍摄台面(图2)。用CorelDRAW X3图像分析软件对数码相片进行分析测量。通过该软件在图像上定点，测量上颌第1，2磨牙间距离，由同一人测量3次，计算平均值，即第1磨牙近中移动距离。

1.5 主要观察指标大鼠牙移动距离。

1.6 统计学分析用SPSS 16.0 统计分析软件对牙移动距离数据进行统计学分析，对每个时间点基质细胞衍生因子1组、AMD3100组、PBS组大鼠上颌右侧第1磨牙的近中移动量采用方差分析进行比较。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

3.1 大鼠正畸牙移动模型的建立实验采用大鼠上颌中切牙为支抗牙，通过安装镍钛拉簧的方法对上颌第1磨牙进行加力，以观察第1磨牙的近中移动量。由于双侧加力对大鼠进食影响较大，故本实验仅采用了单侧加力的方法。镍钛拉簧的固定采用了在大鼠上颌第1磨牙及中切牙的唇面的靠近龈沟的位置打磨浅沟后再用不锈钢丝结扎的方法，此方法操作方便、简单，固位作用良好，可以较好的达到实验要求。

3.2 基质细胞衍生因子1及AMD3100对牙移动速率的影响正畸治疗疗程过长是困扰临床医生和患者的一大难题，如何加速正畸牙移动一直是国内外正畸学者的研究热点。目前，对于加速牙移动的方法主要集中在：①外科辅助加速正畸牙移动，主要通过骨皮质切开术^[13]、牵张成骨术^[14]等方法进行，其加速正畸牙移动的主要原理可能与牙槽骨的“局部加速修复现象”(regional acceleration phenomenon，RAP)有关。RAP由Frost^[15]提出，是一种机体的生理“应激”机制，在组织经受损伤刺激后，其重生或重建过程中的修复速度较正常情况要更快，起到加速伤口愈合的作用。RAP在骨愈合中的主要特征包括局部骨密度减低和骨转化加快^[16]，其主要机制可能是手术创伤引起的炎症反应，增加了炎症因子的释放，从而促使多种前体细胞分化为成熟破骨细胞，增加骨吸收率，使骨中矿物质减少、骨改建增加^[17]，但是外科辅助正畸牙移动存在手术创伤、加速时间有限等缺点；②物理刺激辅助加速正畸牙移动，如激光照射，采用低水平激光照射能加速正畸牙齿的移动，缩短正畸治疗的疗程，其原理可能与激光可以促进牙齿移动牙周组织中转化生长因子β1、碱性成纤维细胞生长因子与骨形成蛋白的表达，从而提高了碱性磷酸酶的活性，促进牙周组织和牙槽骨的改建有关^[18-24]；脉冲电磁场可以加速正畸牙移动，可能与磁场可促进血管再生，改善骨组织微循环从而加快牙槽骨的改建有关^[25-27]；③应用生物分子辅助加速正畸牙移动，如RANKL^[1]、白细胞介素1^[28]、巨细胞集落刺激因子^[29]、前列腺素E2^[5^，^30] 、维生素D3^[4]、甲状旁腺激素^[31-32]、骨钙素^[33]、皮质类固醇^[34]、血管内皮细胞生长因子^[35-36]、人类松弛素以及中医药如复方灯盏花^[6^，^9]、川续断^[10]、丹参^[37]、骨碎补^[38]、复方威丹合剂等均在不同程度上证实了可以加速正畸牙齿移动速率^[39]；④通过基因转染的方法加速正畸牙移动，Iglesias-Linares等^[40]将其和骨皮质切开术相比较，表明基因治疗效率更高。但基因治疗技术目前尚未成熟，效果持续时间也不确定，并可能存在免疫排斥及安全性问题，都值得进一步深入研究。

RANK/RANKL/OPG系统被证实了在调控骨改建中发挥重要作用，通过这一环路能够控制破骨细胞的形成及骨吸收功能，从而调控骨改建及牙移动^[41-43]。Kanzaki等^[1]证实了局部的RANKL基因导入能提高RANKL表达和促进牙周组织中破骨细胞的形成，从而促进了正畸牙移动。Matthew等^[44]通过在大鼠上颌第1磨牙近中腭侧黏膜处局部注射破骨细胞抑制因子重组融合蛋白，证实破骨细胞抑制因子可使破骨细胞数量减少，抑制正畸牙的移动。

基质细胞衍生因子1又称CXCL12或前B细胞刺激因子，基质细胞衍生因子1α主要在骨髓基质细胞表达，在骨髓内皮细胞及CD34⁺CD38⁺造血前体细胞中也有连续表达。基质细胞衍生因子1对造血干/前体细胞、前B细胞、T细胞、树突状细胞等都能有效地起到趋化作用。Masahito等^[45]通过在小鼠牵张成骨模型中局部应用基质细胞衍生因子1 ，发现基质细胞衍生因子1可通过募集血管内皮前体细胞，促进新生血管的形成，从而促进新骨形成。Zhu等^[11]学者则通过选择性敲除骨前体细胞上的CXCR4后，发现基因敲除小鼠在骨量，骨密度等方面均显著减小，并发现与成骨细胞成熟相关的Ⅰ型胶原与骨钙素表达降低。Hirbe 等^[12]学者发现CXCR4的缺失将显著增强破骨活性，增加溶骨性肿瘤的风险。

AMD3100是一种人工合成的大环类的基质细胞衍生因子1受体CXCR4非肽类的特效阻断剂，其能特异性的与CXCR4结合从而阻断SDF-1/CXCR4之间的信号传导，进

而阻断其参与的生理过程，但不能对CXCR4产生激动作用。AMD3100通过阻断基质细胞衍生因子1与CXCR4的结合，抑制不同细胞内基质细胞衍生因子1引起的细胞内钙信号传递和趋化反应，从而可逆性地竞争和抑制基质细胞衍生因子1与CXCR4的相互作用^[46]，使造血干/祖细胞的归巢受到了抑制，同时下调黏附分子的表达，使得骨髓微环境中高度表达的基质细胞衍生因子1对造血干/祖细胞失去了趋化性，直接切断造血干/祖细胞顺着基质细胞衍生因子1的浓度梯度对骨髓血管内皮细胞的锚定，跨内皮细胞的移行等一系列重要的归巢途径，达到了动员骨髓造血干/祖细胞进入外周血循环的效果^[47]。

实验通过对正畸加力注射基质细胞衍生因子1组，AMD3100组，PBS组进行对比后发现，AMD3100组牙移动速率明显快于PBS组及基质细胞衍生因子1组，其中又以基质细胞衍生因子1组移动速率最慢，差别具有统计学意义。推测可能的原因为：大鼠的牙齿在接受正畸力的作用后，产生了正畸牙的移动，在牙周膜的局部形成了微创伤。基质细胞衍生因子1的局部应用增加局部组织中的基质细胞衍生因子1浓度，使血管内皮前体细胞向创伤部位募集，促进新生血管的形成，从而使新骨形成增加，促进了组织修复，抑制了牙移动。而AMD3100则与成骨细胞表面受体结合，使成骨细胞活性降低，新骨形成减少，破骨活动增强，达到加速牙移动的效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

基质细胞衍生因子1/ CXC族细胞因子受体4信号轴对大鼠牙齿移动速率的影响

Role of stromal cell-derived factor 1/CXC chemokine receptor axis in rat tooth movement

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