高眼压动物模型的造模时间

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.46.011

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (46): 8043-8048.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.46.011

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高眼压动物模型的造模时间

张昆亚，钱秀清，刘志成

首都医科大学生物医学工程学院，北京市 100069

出版日期:2013-11-12 发布日期:2013-11-30
通讯作者: 刘志成，教授，博士生导师，首都医科大学生物医学工程学院，北京市 100069 zcliu@ccmu.edu.cn
作者简介:张昆亚★，女，1979年生，北京市人，汉族，2010年首都医科大学毕业，硕士，实验师，主要从事生物力学实验技术研究。 kunyazhang@163.com
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(11102123，31070840)**；北京市教育委员会科技计划面上项目(KM 2011100 25009)*；北京市属市管高校人才强教计划资助项目(PHR201110506)*；北京市自然科学基金资助项目(3122010)*

Time for establishing an animal model of acute high intraocular pressure

Zhang Kun-ya, Qian Xiu-qing, Liu Zhi-cheng

School of Biomedical Engineering, Capital Medical University, Beijing 100069, China

Online:2013-11-12 Published:2013-11-30
Contact: Liu Zhi-cheng, Professor, Doctoral supervisor, School of Biomedical Engineering, Capital Medical University, Beijing 100069, China zcliu@ccmu.edu.cn
About author:Zhang Kun-ya★, Master, Experimentalist, School of Biomedical Engineering, Capital Medical University, Beijing 100069, China kunyazhang@163.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 11102123*, 31070840*; the General Program of Science and Technology Plan of Beijing Educational Committee, No. KM 2011100 25009*; Beijing Funding Plan for Talent Teaching in Municipal Colleges, No. PHR201110506*; the Natural Science Foundation of Beijing, No. 3122010*

摘要/Abstract

摘要：

背景：急性高眼压动物模型为研究青光眼提供了简单有效的途径，模型成功与否直接影响研究结果，目前对造模成功的判据多为观察性指标。
目的：为前房穿刺所致的急性高眼压动物模型提供准确、可行的造模成功判定方法，观察特定高眼压下急性高眼压动物模型的成模时间。
方法：利用连通器原理，将加压装置与内充2 mm水银球的玻璃管相连，通过读取水银球的流动，计算眼内液体流入量。采用前房灌注法，成功建立10只兔眼眼内压为4.9 kPa的急性高眼压动物模型，监测眼内液体流入量随造模时间的变化至液体不再流动30 min后结束实验。拟合眼内压液体流入量随造模时间的变化规律，计算急性高眼压动物模型造模成功的时间。
结果与结论：兔眼眼球进水量(y)与加压时间(t)呈Logistic变化规律，即，其中参数U，b0和b1分别为957.44±313.22，0.023±0.008和0.980±0.003。当注水时间达到(282.93±42.68) min后，眼内压等于外界施加的高压，兔急性高眼压模型造模成功。

关键词: 组织构建, 组织构建实验造模, 兔眼, 急性高眼压模型, 连通器, Logistic函数, 造模时间, 眼球进水量, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: An animal model of acute high intraocular pressure offers an easy and effective method to glaucoma research. Research results will be distorted if the animal model is not induced successfully. Nowadays, a successful animal model can only be identified by observational indexes.
OBJECTIVE: To observe the induction time for an animal model of acute high intraocular pressure, and thereby to provide accurate and feasible method for identifying whether the animal model is induced successfully.
METHODS: Acute high intraocular pressure animal models were induced by anterior chamber perfusion using communicating vessels-based device with a glass vessel filled with normal saline and 2-mm-long mercury. Liquid volume was perfused to rabbit eyes. A total of 10 animal models were prepared successfully at an intraocular pressure of 4.9 kPa. The experiment was complete till 30 minutes after the perfused liquid was not moved. At the certain intraocular pressure, the variation of fluid inflow over time was recorded, and the induction time for successful modeling was calculated.
RESULTS AND CONCLUSION: The curve between fluid inflow into rabbit eyes (y) and induction time (t) could be fitted to logistic function, while U, b0 and b1 are 957.44±313.22, 0.023±0.008 and 0.980±0.003, respectively. The fluid inflow to the eye ball did not change when the induction time was over (282.93±42.68) minutes, and the animal model of acute high intraocular pressure was established successfully.

Key words: ocular hypertension, glaucoma, intraocular pressure, Logistic models, models, animal

中图分类号:

R318

张昆亚，钱秀清，刘志成. 高眼压动物模型的造模时间[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(46): 8043-8048.

Zhang Kun-ya, Qian Xiu-qing, Liu Zhi-cheng. Time for establishing an animal model of acute high intraocular pressure[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(46): 8043-8048.

图/表（结果） 7

3.1 实验动物数量分析 对15眼行前房穿刺，诱发高眼压动物模型，共获得10例有效样本，5例失败样本。失败原因主要包括，2例样本的前房穿刺针于实验中脱出，2例样本眼内出现气泡及1例样本麻醉过量致死。

3.2 眼球进水量随加压时间的变化曲线见图2，3。

如图2所示的眼球进水量随加压时间的变化曲线，在加压初期，进水速度较平缓；加压约120 min时，眼球进水速度开始变快；到200 min时，进水速度达到最大，之后速度逐渐变小；约260 min时，速度逐渐稳定；加压 370 min后，速度几乎趋于稳定，表示此时眼球不再进水，此时，眼内压达到了外界施加的压力，急性高眼压动物模型造模成功。图3所示为所有样本的数据曲线图。

如图3所示，10条曲线走势均为拉伸的S型，造模时间低于100 min时，10样本的曲线趋势和数值比较接近，造模时间存在显著差异，从 250-400 min不等。

3.3 拟合结果通过对眼球进水量随加压时间变化关系进行分析，二者可用公式(3)所示的Logistic函数进行拟合^[36-38]，拟合结果如图4所示。

上述3个点是Logistic函数的3个关键点^[36]。

表1为Logistic函数的拟合参数，U为眼球最大进水量。由表1可见，各样本间的拟合参数b₁和b₀ 比较接近，而U则差异较大。兔眼眼球进水量与加压时间变化曲线Logistic函数3个关键点见表2。

当眼球进水量大于95%U时，认为进水速度已趋近于0，此时实验兔眼内压基本达到外界施加的高压，表明急性高眼压动物模型建模成功，对应的时间t₄为造模成功所用的最短时间，结果如表3所示。

由表3可知，眼球进水量从539.60-1 370.85 mm³，但是对应的加压时间差异较小，除了样本2的181.71min外，其他样本的加压时间均稳定在263.49-330.13 min。

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引言

青光眼是由高眼压、年龄及遗传等因素联合作用产生的以特征性视盘结构、视神经纤维结构及视功能缺损为共同特征的疾病^[1] 。它是目前全球除白内障外的第二大致盲眼病，所致的视觉缺损不可修复。据估计，到2020年青光眼患者将接近八千万，双盲患者将达一千万^[2] 。高眼压被公认为是最主要的致病因素之一^[3] ，高眼压导致视网膜神经节细胞凋亡，但作用机制尚不清楚。机械压迫和血管缺血假说同时存在，目前研究者更倾向于二者联合作用。
前房灌注法构建的急性高眼压动物模型可使眼压升高，压迫视网膜，也可使眼底血管在高压作用下产生进行性缺血，因此，该模型可以用于研究2种假说的作用机制。此外，由于前房灌注操作简单，易于控制，可通过调整液面高度准确制作出不同高眼压模型等特点^[4] ，也使其成为目前应用较多的造模方法。
前房灌注法构建高眼压模型主要用于急性高眼压导致的视网膜损伤、药物对视网膜损伤的修复和保护等及高眼压致眼内某些物质发生改变等方面的研究^[5-33] 。由于研究结果的可靠性与高眼压模型的造模时间关系密切，所以液瓶内的液体不再向眼内滴注、虹膜苍白和视网膜苍白水肿等作为动物眼达到外界给定压强的判断依据^{[5-13,25-29,31,34]} 。虽然上述3项指标目前应用较多，但均为观测获得，所以，利用这些指标对急性高眼压动物模型造模成功进行判断稍显粗糙。各研究的目标高眼压幅度从6.65-15.96 kPa不等，造成的虹膜苍白和视网膜苍白水肿存在差异，将该指作为模型造模成功的判断标准，难免误判。眼内压达到造模眼压时，通过观察眼内液体的流入情况，可以对急性高眼压动物模型的造模成功情况进行判断，管路中液体流入眼内的流量如能进行准确监测，势必可以提高动物模型的成功率。
基于上述考虑，文章利用前房灌注法对在体兔眼进行加压，自行设计实验装置，量化眼内进水情况，获得眼球进水量随加压时间变化的数据集，对眼球进水量与加压时间的关系进行量化，为急性高眼压动物模型的造模成功时间提供更准确的判定方法和基础实验数据。

材料方法

利用前房灌注方法，观察并记录眼球进水量即眼球体积变化随加压时间的变化，实验设计主要包括2部分：加压装置和眼球体积变化监测装置。见图1。

1.1 加压装置 加压装置依据连通器原理，装置示意管路内充满生理盐水，通过改变吊瓶与前房的高度差h，对在体兔眼眼球施加特定高压。施加于兔眼的压强P为：

其中，p为管路中的液体密度。

1.2 眼球体积变化监测装置 实验中，假设眼球体积变化量与眼球进水量相等。将装有生理盐水的玻璃管内注入水银，水银两端的压强差使其向压强低的方向移动，由于水银相对玻璃内壁具有非浸润性，因此水银的流动可以反映出管内液体体积的流出量。预实验结果表明29.4 Pa的压差可以推动2 mm水银柱移动，实验中对兔眼施加4.9 kPa压强，因此，2 mm水银柱与生理盐水界面的移动完全可以反映出流入兔眼前房的生理盐水量。

由于4.9 kPa压强远远大于初始在体兔眼眼压，所以吊瓶内的生理盐水逐步注入在体兔眼，玻璃管内水银球也会随之移动，直至连通器两端压强相等，生理盐水不再流入兔眼，此时表明急性高眼压动物模型建模成功。造模过程中，流入在体兔眼的生理盐水体积为：

其中，r为玻璃管内半径；为对眼施加高压前水银生理盐水界面刻度；为加压t时刻对应的水银生理盐水界面刻度。

2.1 实验动物 实验中选用体质量约为2 kg、三四月龄的普通级新西兰白兔，雌雄不拘，由首都医科大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(京)2005-0009。实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。

2.2 实验步骤 首先对实验兔称质量，用浓度为20%的乌拉坦溶液以7.5 mL/kg的剂量沿耳缘静脉注射，对实验兔进行麻醉，后将兔固定于兔台。取密闭式静脉留置针于角巩膜缘，以水平向上30°左右进针。针尖于虹膜上方进入前房，到达瞳孔中央上方时，保持外层套管位置不变，将针芯退出0.5 cm^[35]。调整加压装置与前房高度差，对眼球持续施加4.9 kPa压强。

在入针并调节加压装置使液面和前房高度差为 500 mm时，记录水银-生理盐水界面刻度。加压过程中，每5 min记录一次水银生理盐水界面刻度，直至界面刻度基本不变后半小时实验结束。

讨论

4.1 为急性高眼压动物模型造模成功提供准确判据 急性高眼压动物模型造模成功与否直接影响研究结果，通常通过观察虹膜苍白、视网膜苍白、眼球不再进水3个指标中的一个或多个对造模成功与否进行判断。相对虹膜苍白和视网膜苍白的观察，眼球进水的观察更加客观。人眼的粗略观察和管路尺寸都会造成误判，而利用文章中自行设计的实验装置，通过读取玻璃管内水银柱的流动情况，可对眼球进水情况进行量化，准确判断高眼压动物模型造模的成功时间。
由于自行设计的装置只是在传统实验装置管路中增加一段充满水银(或不溶于水、与玻璃内壁不亲润的液体)的玻璃管，即可准确获得眼球进水量的准确数值。该装置简单、方便、易实现、易操作，推广后，势必对前房灌注法构建急性高眼压动物模型的造模成功与否给出准确判断，为后续研究结果的可信性提供基础。
4.2 眼球进水量随加压时间的变化趋势 如图3眼球进水量随加压时间的变化曲线和图4实验曲线拟合结果所示，当加压时间小于50 min时，所有实验曲线比较接近，原因如下，第一，所有样本的外界施加压强与初始眼内压差无显著差异，其次，用于前房穿刺术的静脉留置针是液体流入眼内的主要阻力，实验装置的管径和初始眼内压是影响液体流入的主要因素，由于装置和初始眼内压的差异较小，因此各样本的液体流入量接近。当加压时间为50 min至100 min时，第一拐点出现，此时眼球进水的加速度为零，各曲线间出现明显差异，说明房水外排速度发生变化，随后眼内液体流入速度增加。加压时间在100-200 min时，眼球进水速度达到最大，可以推断房水流出速度也达到最大。加压200 min后，出现第二拐点，眼球进水的加速度再次降至零点，房水外排速度稳定，眼球进水速度随后降低，至进水量稳定，说明眼内压与外界给定高压接近。
4.3 曲线拟合参数 由表1曲线拟合参数表可见，各样本间的b0和b1基本一致，说明二者的变化与动物个体差异关系不大，由于实验中采用同一实验装置，前房穿刺术所用的套管针均为24 G静脉留置针，充有水银柱的玻璃管内半径为1 mm，因此可以推断，拟合参数b0和b1与实验装置关系更密切。
拟合参数U表示眼内压达到外界给定压强时对应的眼球进水量，10个样本间差异较大。不考虑房水外排速度变化的情况下，眼内压与眼球进水量呈线性变化趋势^[39-43] ，进入眼球的液体体积只与最终眼内压和初始眼内压的差值有关。由于所有样本的眼内压初值与最终值差异不大，因此，使得眼内压升高到目标眼内压所需要流入的眼内液体量基本一致。而U值稳定对应的加压时间从250-400 min不等，表明房水外排速度会随着眼内液体流入量的变化而发生变化。
4.4 误差分析 由于眼球进水量是通过读取生理盐水水银界面刻度变化获取的，人眼读数会产生0.5 mm误差，合计流量为1.57 mm³。后续需要设计自动读数装置避免上述误差。
4.5 注意事项 本文的实验装置包括特定留置针和连接管路，二者均具有特定管径和尺寸，针对兔前房特点设计制作而成。由于前房灌注法诱发急性高眼压动物模型可应用于多种动物，比如大鼠、兔和猫等，因此装置中留置针的选择要根据实验动物的特点进行针对性的选择，以期得到最有效的实验结果。
此外，实验过程中，对实验动物麻醉不深等会使动物发生抖动、呼吸急促等，这些均会对生理盐水-水银界面的移动产生影响，从而影响实验结果。为了获得可靠的实验结果，作者于正式实验前，对动物进行耳缘静脉注射麻药及眼表麻醉，在实验过程中，根据动物的麻醉状态对其补充麻药，已达到最好的实验效果。
4.6 结论 文章对前房灌注法所致的急性高眼压动物模型的造模成功时间进行了研究，利用自行设计的实验装置准确获得眼球进水量的变化，为动物模型的成功造模提供了准确判据。通过分析，得到眼球进水量y与加压时间t 呈Logistic变化规律，，其中，U，b0和 b1分别为957.44±313.22，0.023±0.008和0.980± 0.003。此外，4.9 kPa急性高眼压动物模型造模成功所需的时间约为(282.93±42.68) min。

高眼压动物模型的造模时间

Time for establishing an animal model of acute high intraocular pressure

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