盐酸氨基葡萄糖联合塞来昔布治疗膝骨性关节炎的随机对照

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.43.024

中国组织工程研究

• 骨与关节临床实践 clinical practice of the bone and joint • 上一篇

盐酸氨基葡萄糖联合塞来昔布治疗膝骨性关节炎的随机对照

李明辉，刘洋，王彩民，游浩，黄亮，孙凯

武汉市第五医院(江汉大学第二附属医院)骨科，湖北省武汉市 430050

收稿日期:2013-03-11 修回日期:2013-04-25 出版日期:2013-10-22 发布日期:2013-11-02
通讯作者: 刘洋，武汉市第五医院(江汉大学第二附属医院)骨科，湖北省武汉市 430050 liuyang19642000@163.com
作者简介:李明辉★，男，1976年生，湖南省邵阳市人，汉族，2008年华中科技大学同济医学院毕业，硕士，主治医师，主要从事四肢创伤、运动医学研究。 lmh061127@163.com

Glucosamine hydrochloride combined with celecoxib for the treatment of knee osteoarthritis: Randomized controlled trials

Li Ming-hui, Liu Yang, Wang Cai-min, You Hao, Huang Liang, Sun Kai

Department of Orthopedics, Fifth Hospital of Wuhan (the Second Affiliated Hospital of Jianghan University), Wuhan 430050, Hubei Province, China

Received:2013-03-11 Revised:2013-04-25 Online:2013-10-22 Published:2013-11-02
Contact: Liu Yang, Department of Orthopedics, Fifth Hospital of Wuhan (the Second Affiliated Hospital of Jianghan University), Wuhan 430050, Hubei Province, China liuyang19642000@163.com
About author:Li Ming-hui★, Master, Attending physician, Department of Orthopedics, Fifth Hospital of Wuhan (the Second Affiliated Hospital of Jianghan University), Wuhan 430050, Hubei Province, China lmh061127@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：盐酸氨基葡萄糖被认为具有治疗膝关节骨性关节炎的作用，但其是否对不同程度的骨性关节炎都有效，联合应用非类固醇类抗炎药与单用盐酸氨基葡萄糖是否存在疗效差别，尚需进一步临床研究。
目的：采用前瞻性研究的方法对比单用盐酸氨基葡萄糖以及联合应用塞来昔布治疗不同程度膝关节骨性关节炎的临床疗效。
方法：采用Lequesne评分将152例膝关节骨关节炎患者分为轻、中、重度，然后随机配比法均分为单用盐酸氨基葡萄糖组和盐酸氨基葡萄糖联合塞来昔布用药组，于用药后2，4，6周以及停药8，12周统计患者Lequesne评分，用药前后及组间进行对比并统计盐酸氨基葡萄糖的不良反应。
结果与结论：在轻度骨性关节炎治疗组中，盐酸氨基葡萄糖组治疗4周、停药12周后Lequesne评分与治疗前比较，差异有显著性意义；而联合用药组治疗2周后评分即有改善，两组比较，评分在治疗2，4周差异有显著性意义，说明联合用药组效果改善更显著；中度骨性关节炎患者在治疗2，4，6周和停药8周时，联合用药患者Lequesne评分均低于单纯使用盐酸氨基葡萄糖患者，差异均有显著性意义(P < 0.05)，说明在中度骨性关节炎，盐酸氨基葡萄糖联合塞来昔布治疗效果好于单独用药；重度骨性关节炎中，两组治疗后Lequesne评分与治疗前比较，均无明显改善。结果说明对于轻度膝骨性关节炎，单用盐酸氨基葡萄糖口服即可明显改善患者临床症状，对于中度膝骨关节炎，建议联合非类固醇类抗炎药类用药，可以较好改善临床症状，而对于重度膝骨关节炎，两种方法均无效。

关键词: 骨关节植入物, 骨与关节临床实践, 骨性关节炎, 盐酸氨基葡萄糖, 塞来昔布, 非类固醇类抗炎药, 联合用药, Lequesne评分, 不良反应

Abstract:

BACKGROUND: Glucosamine hydrochloride is considered to have the role in the treatment of knee osteoarthritis. Whether it is effective for varying degrees of osteoarthritis and whether there are efficacy differences between the combinations nonsteroidal anti-inflammatory drugs and simple glucosamine hydrochloride need further clinical research.
OBJECTIVE: To compare the clinical effects between glucosamine hydrochloride capsules and combined with celecoxib for the treatment of knee osteoarthritis through prospective study.
METHODS: According to Lequesne score, 152 patients with knee osteoarthritis were divided into mild, moderate and severe groups, then each group was divided into groups treated just by glucosamine hydrochloride and groups treated by glucosamine hydrochloride combined with celecoxib randomly. The Lequesne score was recorded at 2, 4 and 6 weeks after drug administration and 8 and 12 weeks after drug withdrawal, and then the adverse reactions of glucosamine hydrochloride were compared between groups and before and after treatment.
RESULTS AND CONCLUSION: In the mild group, there was significant difference in Lequesne score of glucosamine hydrochloride group at 4 weeks after treatment and 12 weeks after drug withdrawal when compared with that before treatment; the Lequesne score was improved in the combined group at 2 weeks after treatment, and there was significant difference between two groups at 2 and 4 weeks after treatment, it showed that the combined group improved the score, which was more significant than the glucosamine hydrochloride group. In the moderate group, the Lequesne score in the glucosamine hydrochloride group was lower than that in the combined group at 2, 4 and 6 weeks after treatment and 8 weeks after drug withdrawal (P < 0.05). It showed that the effect of glucosamine hydrochloride combined with celecoxib for the treatment of medium knee osteoarthritis was better than that of glucosamine hydrochloride. In the serious group, there was no significant difference in Lequesne score between two groups before and after treatment. The results indicate that the clinical symptoms of mild knee osteoarthritis patients can be significantly improved by a single use of glucosamine hydrochloride. To moderate osteoarthritis, combination therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs is recommended to improve clinical symptoms, and both of the two methods are invalid on severe knee osteoarthritis patients.

Key words: arthroplasty, replacement, hip, osteoarthritis, glucose, anti-inflammatory agents, non-steroidal

中图分类号:

R318

李明辉，刘洋，王彩民，游浩，黄亮，孙凯. 盐酸氨基葡萄糖联合塞来昔布治疗膝骨性关节炎的随机对照[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.43.024.

Li Ming-hui, Liu Yang, Wang Cai-min, You Hao, Huang Liang, Sun Kai. Glucosamine hydrochloride combined with celecoxib for the treatment of knee osteoarthritis: Randomized controlled trials[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.43.024.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析按意向性分析，所有152例患者均完成试验，治疗后2，4，6周以及停药后8，12周随访，无中途退出或失访。
2.2 疗效分析将轻、中、重组骨性关节炎分为单用氨基葡萄糖、联合用药2组，统计治疗2，4，6周及停药8，12周后Lequesne评分并与治疗前采用t 检验进行对比，同时将2组不同治疗时期Lequesne评分进行比较。
轻度骨性关节炎：盐酸氨基葡萄糖组用药4周后相对于治疗前评分显著降低，停药12周后的评分相对于治疗前差异仍存在显著性意义(P < 0.05)；联合用药组服药2周后，评分开始降低，差异有显著性意义(P < 0.05)，较盐酸氨基葡萄糖组起效快。见表1。

停药后，两组评分均有所增加，但仍低于治疗前。两组间比较，联合用药组在用药后2，4周与单用氨基葡萄糖组比较，差异有显著性意义(P < 0.05)，但停药8，12周后2组比较，差异无显著性意义。
中度骨性关节炎：单独使用盐酸氨基葡萄糖4周后，lequesne评分开始降低，与治疗前比较，差异有显著性意义(P < 0.05，P < 0.01)，停药后8周差异仍有显著性意义，但停药12周后与治疗前比较，差异无显著性意义；联合用药组服药2周后评分即显著降低，但同样停药12周后两组评分比较，差异无显著性意义。两组间比较，联合用药组在用药后2，4，6周与停药后8周比较，差异有显著性意义，停药12周后两组评分比较，差异无显著性意义。见表2。

患者盐酸氨基葡萄糖组用药即使达6周，与治疗前比较，差异亦无显著性意义，联合用药组用药4，6周相对于治疗前差异存在显著性意义，停药8周后两者评分差异无显著性意义。组间比较，联合用药组在用药后4，6周与盐酸氨基葡萄糖组差异有显著性意义(P < 0.05)，停药8周后两组评分比较，差异无显著性意义。
2.3 单纯使用盐酸氨基葡萄糖治疗的临床效果统计单用盐酸氨基葡萄糖治疗中度组，与治疗前比较、治疗4周后骨性关节炎患者在静息痛、运动痛、压痛、肿胀、晨僵、行走能力等方面评分均显著降低，差异均有显著性意义(P < 0.05，P < 0.01)，见表4。

2.4 不良反应统计治疗疗程结束后，单用氨基葡萄糖组和联合用药组的临床不良反应，见表5。

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引言

材料方法

设计：前瞻性病例自身对照分析。

时间和地点：于2008年1月至2012年1月在武汉市第五医院骨科门诊及住院部完成。

对象：纳入单纯膝骨性关节炎成年患者152例，年龄52-83岁，其中男63例，女89例。152例患者中单膝107例，双膝45例；年龄52-83岁，平均为(64.0±10.4)岁。根据影像学检查及患者体格检查，人为将152例患者分为轻、中、重3组，依次为66例、52例、34例。然后再将每一组分成实验组和对照组。采用自身对照试验的方法。

单纯膝骨性关节炎诊断标准：美国风湿病学会2001年制定的膝骨关节炎诊断标准：

临床诊断标准：①大多数时间内有膝痛。②有骨摩擦音。③晨僵< 30 min。④年龄≥38岁。⑤膝检查示骨性肥大。满足①②③④或①②⑤或①④⑤者可诊断为膝骨关节炎。

临床、实验室和放射学诊断标准：①前月大多数时间内有膝痛。②X射线片示关节边缘有骨赘。③关节液检查符合骨关节炎。④年龄≥40岁。⑤晨僵< 3 0 min。⑥关节活动时有骨响声。满足①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥者可诊断为膝骨关节炎。

纳入标准：①一侧或双侧膝关节均患有骨关节炎，选取较重的一侧作为观察部位。②符合美国风湿病学会对膝骨性关节炎的诊断标准。③受试者对试验的相关内容知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：①合并有半月板或交叉韧带损伤或其他损害的骨性关节炎患者。②合并有风湿、类风湿或强直性脊柱炎等疾患的骨性关节炎。③有严重肝肾功能异常或严重消化道疾患。④依从性差的患者。⑤筛选患者时遵循自愿和知情同意的原则，不同意参加试验或未签署知情同意书者不纳入。

临床用药：盐酸氨基葡萄糖(香港澳美制药)，塞来昔布(美国辉瑞制药)，152例试验对象均口服盐酸氨基葡萄糖胶囊(商品名：奥泰宁)。每粒胶囊含盐酸氨基葡萄糖750 mg，服用1粒/次，服药2次/d，连续服用6周。联合用药组加用塞来昔布(0.2 g/d)。

方法：

骨性关节炎严重程度评分：治疗前后均采用Lequesne^[1]膝骨性关节炎严重性指数(ISOA)进行评分：分别对疼痛不适、步行能力和日常生活受累程度3个部分进行评分，总分1-4为轻度，5-10为中度，≥11为重度。根据Kellgren-Lawrence 分级标准结合ISOA指数将轻微骨赘^[2]，无明显关节间隙变窄设为轻度；关节间隙轻至中度变窄设为中度，关节间隙明显变窄，严重软骨下骨硬化及明显畸形的患者设为重度，共分为轻、中、重3个等级，分组情况如下：

Kellgren-Lawrence 分级标准结合ISOA指数将膝骨性关节炎分为3组：

主要观察指标：各组患者治疗前、治疗4周时的静息痛、运动痛、压痛、肿胀、晨僵、行走能力、C-反应蛋白及Lequesne评分比较评估。

观察指标及统计学分析：由第一作者采用SPSS 10.0软件对数据进行统计学分析。采取自身对照，对152例患者治疗前、治疗2，4，6周后以及停药后8，12周的Lequesne指数得分平均值进行t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

膝骨性关节炎是骨科的常见多发病，造成骨性关节炎的原因是基质金属蛋白酶和磷脂酶A2激活，炎性因子如白细胞介素、前列腺素E2等产生增加，造成软骨的损伤并引发炎症反应^[3]。骨性关节的治疗方法很多，大致分为药物和手术治疗两大块。其中药物治疗以非类固醇类抗炎药、氨基葡萄糖类药物应用最为广泛。

非类固醇类抗炎药通过抑制环氧化酶从而减少前列腺素的合成以达到抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，发挥消炎作用^[4]，一直用于骨性关节炎的治疗，短期疗效尚安全，但常期服药易产生消化道等严重反应，不良反应较大，且停药后反弹，并不能延缓和阻止疾病的发展。有研究表明，长期口服上述药物可使关节软骨蛋白多糖和透明质酸的合成减少，加重骨性关节炎的病理损害^[5]。塞来昔布特异性抑制COX-2，阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛作用，且消化道反应较小^[6]，因此这次试验中联合氨基葡萄糖组治疗骨性关节炎。

氨基葡萄糖是一种糖胺聚糖，以乙酰化的形式存在于关节软骨，椎间盘和滑液中，是一种天然的蛋白多糖^[7]。氨基葡萄糖可以安全提取，作为药物或营养食品，它已被批准在欧洲推广用于治疗骨关节炎，在美国作为一种可营养软骨的膳食补充剂^[8-10]。目前已有大量的体内、体外测试证实各种配方的氨基葡萄糖对关节软骨有合理的结构改造和抗炎作用^[11]。它能够促进关节软骨蛋白聚糖的合成，刺激关节软骨细胞的再生，保护软骨的正常形态结构；提高关节软骨的营养物质与水分的吸收；消除炎症，抑制炎症因子的生成，阻断炎性物质的扩散途径^[12]。分子生物学实验证实氨基葡萄糖能够明显增加软骨细胞中总RNA含量，上调转化生长因子β1的作用。转化生长因子β可以通过调节白细胞介素1，从而减少其对软骨基质的破坏作用，同时转化生长因子β1还能够刺激胶原和蛋白聚糖核心蛋白的转录，抑制滑膜细胞和软骨细胞中基质金属蛋白酶 mRNA水平，实现其对软骨的保护作用。另外，转化生长因子β1 可以促进细胞外基质重塑，有利于保持软骨必要的刚性和结构的完整性，对软骨细胞有一定保护作用。转化生长因子β1也能上调基质金属蛋白酶抑制物的表达，减少白细胞介素1受体在细胞膜上的数量，从而逆转白细胞介素1β介导的破坏作用，其作用机制可能是通过减少NF-κB的主要依赖性基因-环氧化酶2的表达，即可以降低 NF-κB 的活性。同时，氨基葡萄糖还具有下调基质金属蛋白酶3、白细胞介素β1的基因表达^[13]。阻断白细胞介素1和肿瘤坏死因子对软骨的破坏作用^[14]，阻止超氧化物自由基和一氧化氮的产生^[15-16]，修复和重建关节软骨，有抗炎止痛和延缓或修复软骨病变的作用^[17]。

氨基葡萄糖在体外一般以硫酸、盐酸、N-乙酰化物的形式存在，它们在胃酸中完全解离，在小肠中以氨基葡萄糖原形吸收，一旦被吸收就与最初的酸根无关，表现出相同的体内活性^[18]。硫酸氨基葡萄糖在国内外已得到广泛应用，而盐酸氨基葡萄糖在国外应用时间较短，在国内的应用刚刚起步。盐酸氨基葡萄糖是甲壳素经盐酸水解得到的一种氨基单糖，可天然存在于人体特别是关节软骨中，是合成氨基聚糖的基本物质，也是关节软骨中蛋白聚糖的组成成分^[19-20]。它能特异性地作用于关节软骨，维护软骨基质的形态结构，还能抑制前列腺素的合成，保护各种有害物质对软骨细胞的破坏，从而改善关节活动，缓解疼痛，延缓骨性关节炎退变的过程^[21-22]。邱贵兴等^[23]以Lequesne指数作为疗效评分标准，观察骨性关节炎患者服用盐酸及硫酸氨基葡萄糖前后的膝关节休息痛、运动痛、压痛、肿胀、晨僵和行走能力的改善程度，结果提示盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的疗效和安全性与硫酸氨基葡萄糖相似，是一种治疗骨关节炎的安全、有效的药物，其不良反应主要表现为轻中度胃部不适和便秘。张伟滨等^[24]比较了盐酸及硫酸氨基葡萄糖治疗膝关节骨性关节炎的治疗效果，结果表明盐酸氨基葡萄糖在改善行走疼痛、夜间静息痛、晨僵几方面优于硫酸氨基葡萄糖，差异有显著性意义 (P < 0.05)。总有效率评价显示盐酸氨基葡萄糖有效率为75.4%，硫酸氨基葡萄糖为60.6%，两组间比较差异无显著性意义，提示两种氨基葡萄糖治疗骨关节炎疗效相当。盐酸氨基葡萄糖组发生不良反应3例，硫酸氨基葡萄糖组2例，均较轻微，无严重不良事件发生。

除了单用氨基葡萄糖治疗骨性关节炎外，氨基葡萄糖与非类固醇抗炎药的联合应用，可减少应用类固醇抗炎药的使用剂量，降低对其依赖程度，延缓疾病的进展，因此联合用药可以减少类固醇抗炎药的不良反应，提高患者的生活质量^[25-26]。Zupanets等^[27]利用生物组化的方法研究了葡糖糖盐酸盐联合对乙酰氨基酚治疗软骨营养不良(骨关节炎)的大鼠关节软骨中的软骨细胞的凋亡的效果，结果表明联合用药产生的抗软骨细胞凋亡的作用明显强于单用葡糖糖盐酸盐或对乙酰氨基酚。

氨基葡萄糖除了广泛用于治疗膝骨性关节炎，据报道联合应用硫酸软骨素还能用于治疗大骨节病^[28]，颞下颌关节骨关节病^[29]，髋关节骨性关节炎有效降低WOMAC疼痛指数，缓解疼痛，改善功能，提高患者生活质量^[30-32]。已有相当数量的研究报道^[33]，腰椎退变小关节内的炎性因子可能会通过小关节囊渗入椎间隙刺激神经组织，引起疼痛和生活质量的下降。氨基葡萄糖用来治疗腰椎小关节病变并发的下腰部疼痛，盐酸氨基葡萄糖可抑制白细胞介素6和肿瘤坏死因子的表达，在髓核和纤维环中可发挥抗炎作用。作者同时认为单用氨基葡萄糖可能难以较好发挥改善患者症状的作用，患者的临床症状往往无明显改善，还是应和非类固醇类抗炎药物联合应用，同时，非类固醇类抗炎药物联合盐酸氨基葡萄糖可明显降低非类固醇类抗炎类药物的使用率^[34-35]。

虽然大量的研究表明氨基葡萄糖对于骨性关节炎有效，但也有学者通过临床观察提出质疑，甚至有学者认为氨基葡萄糖治疗骨性关节炎效果与安慰剂无异^[36-38]。氨基葡萄糖的常规口服治疗剂量(1500 mg/d)几乎没有达到所要求的治疗血浆和组织中的氨基葡萄糖所需的浓度^[39-43]，因此其治疗作用值得怀疑，但也有学者认为得出这些结论的原因与临床试验的质量有很大关系，大多数试验没有将骨性关节炎的严重程度分级，因此，笼统的说氨基葡萄糖胶囊对骨性关节炎有效或无效都是不科学的，应该根据骨性关节炎的不同严重程度进行分级^[44-47]。

鉴于此，作者在这次试验中采用Lequesne膝骨性关节炎严重性指数(ISOA)进行评分，将骨性关节炎分为轻、中、重3级，分别观察单用氨基葡萄糖及联合应用非类固醇类抗炎药类药物治疗前后的临床疗效。从结论中可以看出，在轻度骨性关节炎治疗组中，单用氨基葡萄糖组治疗4周后与治疗前比较，差异有显著性意义，停药12周后Lequesne评分相对治疗前仍有显著性意义；而联合用药组治疗2周后评分既有改善，两组对比，在治疗2，4周差异有显著性意义，说明联合用药组改善骨性关节炎评分较单用氨基葡萄糖组更显著，但治疗6周后两组评分无明显差异，停药8，12周后比较，评分差异无显著性意义。该结论说明对于轻度骨性关节炎患者，单用盐酸氨基葡萄糖胶囊后4周，患者膝部评分明显改善，即使单用氨基葡萄糖，停药后12周，Lequesne评分仍有明显改善。组间比较的结果说明，联合用药组评分在2，4，6周均要优于单用氨基葡萄糖组，但停药后两组差异无显著性意义。

与轻度组比较，中度骨性关节炎治疗组中，无论单独用药还是联合用药，停药12周后Lequesne评分与治疗前比较，均无显著性意义；治疗2，4，6周和停药8周，两组比较差异均有显著性意义，说明在中度骨性关节炎，联合用药组改善骨性关节炎的效果更显著。

对重度骨性关节炎，单用氨基葡萄糖治疗后Lequesne评分相对治疗前无明显改善，联合用药组4，6周后评分比治疗前降低，差异有显著性意义，但停药8周后评分即无明显改善。说明氨基葡萄糖不适用于重度骨性关节炎。

本试验中，通过Lequesne评分可以得知，对于评分大于10以上的重度骨性关节炎，单用盐酸氨基葡萄糖，不能取得较好临床疗效，需联合用药，甚至应采取关节镜手术或者行关节置换改善功能。对于评分小于10的轻、中度骨性关节炎，通过服用盐酸氨基葡萄糖或联合应用塞来昔布能较快的缓解症状，改善Lequesne评分。因此，对于临床使用氨基葡萄糖治疗骨性关节炎，实验应将患者病情区别对待，对于轻、中度骨性关节炎，可单独或联合非类固醇类抗炎类药物，对于重度骨性关节炎，建议患者采取手术治疗缓解症状，改善功能，提高生活质量。

盐酸氨基葡萄糖联合塞来昔布治疗膝骨性关节炎的随机对照

Glucosamine hydrochloride combined with celecoxib for the treatment of knee osteoarthritis: Randomized controlled trials

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