脊髓损伤后继发性损伤的相关信号通路

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.32.024

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (32): 5227-5233.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.32.024

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脊髓损伤后继发性损伤的相关信号通路

杨永栋1，赵赫1，俞兴1，唐向盛2，胡振国1，陈思学1，刘涛1，徐林1

(1北京中医药大学东直门医院，北京市 100700；2北京中日友好医院骨科，北京市 100029)

收稿日期:2017-09-25 出版日期:2017-11-18 发布日期:2017-11-15
通讯作者: 俞兴，博士生导师，主任医师，北京中医药大学东直门医院骨科，北京市 100700
作者简介:杨永栋，男，1988年生，青海省西宁市人，蒙古族，博士，主治医师，主要从事脊柱脊髓疾病的临床和基础研究。共同第一作者：赵赫，男，1988年生，内蒙古呼伦贝尔市人，满族，北京中医药大学在读博士，主要从事脊柱脊髓疾病的临床和基础研究。

Signaling pathways in secondary injuries following spinal cord injury

Yang Yong-dong1, Zhao He1, Yu Xing1, Tang Xiang-sheng2, Hu Zhen-guo1, Chen Si-xue1, Liu Tao1, Xu Lin1

(1Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China; 2Department of Orthopaedics, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China)

Received:2017-09-25 Online:2017-11-18 Published:2017-11-15
Contact: Yu Xing, Doctoral supervisor, Chief physician, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China
About author:Yang Yong-dong, M.D., Attending physician, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China Zhao He, Studying for doctorate, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China Yang Yong-dong and Zhao He contributed equally to this work.

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
脊髓损伤：指由于脊髓组织受到直接或间接暴力作用后，导致以脊髓功能障碍为主要改变的中枢神经系统疾病。以损伤平面以下运动、感觉及反射障碍为主要特点。
脊髓损伤两时相过程：病理过程可分为两个阶段，第一个阶段为“原发性损伤”，发生在损伤初始，以损伤部位神经元及神经纤维机械损伤，脊髓出血、水肿，局部缺血性坏死和脊髓附属结构破坏为主要病理改变；第二个阶段为“继发性损伤”，在损伤一段时间后发生，以神经元缺氧，ATP耗竭，谷氨酸兴奋中毒为主要变化，其中炎症反应以及神经元、神经胶质细胞的凋亡在“继发性损伤”中扮演重要角色。

摘要
背景：在脊髓损伤的病理过程中，原发性损伤对脊髓神经结构的伤害难以逆转，目前国内外研究的重点主要集中在通过各种手段干预“继发性损伤”阶段，减少神经元的坏死和凋亡，减少损伤面积的进一步扩大，为轴突再生创造良好的微环境，阻断脊髓损伤后继发性损伤的进展并促进神经再生。
目的：通过回顾分析国内外关于脊髓损伤后继发性损伤相关信号通路的研究报道，以明确参与脊髓损伤后继发损伤中的关键信号通路及药物作用途径，为脊髓损伤的治疗提供理论依据。
方法：以“spinal cord injury，signaling pathway”为英文关键词，以“脊髓损伤，信号通路”为中文关键词，计算机检索PubMed数据库、EMBASE 数据库、Medline 数据库、CNKI中国期刊全文数据库及万方数据库2006至 2016 年有关脊髓损伤信号转导通路的文献，就脊髓损伤后继发性损伤相关信号通路进行综述。
结果与结论：①目前脊髓损伤后继发性损伤相关信号转导通路主要集中在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、核转录因子κB信号通路、PI3K/PKB(Akt)信号通路、Janus 激酶/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)信号通路、Wnt信号通路方面；②以上通路在脊髓损伤后继发损伤的发生发展及修复中扮演重要角色，值得深入研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-1732-7742(杨永栋)

关键词: 组织构建, 组织工程, 脊髓损伤, 继发性损伤, 细胞信号转导通路, 药物作用

Abstract:

BACKGROUND: Primary injuries of the spinal cord are irreversible in the pathoplhysiological process. Most of studies have focused on prevention against secondary injuries, by reducing neuronal apoptosis and necrosis as well as decreasing damage area, which provides favorable environment for axonal regeneration, blocks secondary injury and promotes neural regeneration after spinal cord injury.
OBJECTIVE: To review the recent advances in the signaling pathway related to secondary injuries after spinal cord injury, and to clarify the related signaling pathways, thereby providing theoretical basis for the treatment of spinal cord injury.
METHODS: PubMed, EMBASE, Medline, CNKI, CJFD and Wanfang databases were retrieved for the articles addressing the signaling pathways in spinal cord injury published between 2006 to 2016. The keywords were “spinal cord injury, signaling pathway” in English and Chinese, respectively. The signaling pathways in secondary injuries after spinal cord injury were summarized.
RESULTS AND CONCLUSION: Mitogen activated protein kinase, nuclear factor of kappa B, PI3K/PKB (Akt), Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, and Wnt signaling pathways are mainly involved in secondary injuries after spinal cord injury. All these pathways play a significant role in the development and repair of spinal cord injury, and future investigation on them is warranted.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Spinal Cord Injuries, Signal Transduction, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

杨永栋，赵赫，俞兴，唐向盛，胡振国，陈思学，刘涛，徐林. 脊髓损伤后继发性损伤的相关信号通路[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(32): 5227-5233.

Yang Yong-dong1, Zhao He1, Yu Xing1, Tang Xiang-sheng2, Hu Zhen-guo1, Chen Si-xue1, Liu Tao1, Xu Lin1. Signaling pathways in secondary injuries following spinal cord injury [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(32): 5227-5233.

图/表（结果） 1

2.1 MAPK信号通路

2.1.1 概述及组成以MAPK为代表的信号转导通路统称为MAPK通路。该通路主要特点是MAPK逐级磷酸化后入核，在核内对转录因子及其他效应分子进行磷酸化修饰从而产生以细胞增殖、分化、炎症、凋亡及应激为主的生物学效应^[1]。MAPK在哺乳动物中已证实至少有5个亚家族，其中起主导作用的有3个亚家族成员，分别是细胞外信号调节激酶、c-Jun N端激酶/应激激活的蛋白激酶(JNK/SAPK)、p38MAPK。其中细胞外信号调节激酶参与构成经典Ras/MAPK信号转导途径，在细胞增殖与分化调控中具有重要作用，如酪氨酸激酶受体(Trk)A/B、表皮生长因子受体、成纤维生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等多种受体均需要细胞外信号调节激酶的活化来完成信号转导过程。JNK/SAPK与p38MAPK两者均参与细胞对辐射、渗透压及温度变化等应激反应过程使靶细胞发生

增殖、分化、炎症、凋亡反应^[2-3]。上述3种关键蛋白均在脊髓损伤中起到重要调控作用^[4]。

MAPK信号转导通路途径是一种蛋白逐级磷酸化的有序级联反应。在认识该通路蛋白间相互作用关系时要把握一点，即上游蛋白磷酸化底物为下游蛋白的磷酸化激酶。MAPK信号通路激活过程基本如下：Ras-GTP或其他受体磷酸化Ser/Thr丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(MAPKKK)使其激活——活化后的MAPKKK磷酸化另一种蛋白激酶 MAPKK——活化的MAPKK磷酸化其惟一底物MAPK——活化后的MAPK入核磷酸化其他关键酶及转录因子从而对基因表达产生多种效应。JNK/SAPK、p38MAPK与细胞外信号调节激酶 3种蛋白均为MAPKK kinase或MAPK kinase的关键磷酸化底物^[5]，在原发脊髓损伤及诱导脊髓损伤“继发损伤”中具有关键作用。有研究表明在大鼠脊髓损伤后1 h即可在巨噬/小胶质细胞中检测到细胞外信号调节激酶与p38MAPK高表达，并且可持续至损伤后至少 24 h^[6]。此外，炎症反应诱发“继发性损伤”学说也具有重要有意义，MAPK信号通路不仅使巨噬/小胶质细胞增殖活化产生炎症细胞因子及自由基，而且可以促进IκB-α降解激活另一重要炎症通路核转录因子κB共同放大脊髓损伤部位炎症反应，加剧“继发性损伤”^[7]。

2.1.2 治疗进展 Repici等^[8]发现在脊髓半切小鼠模型中JNK信号通路在损伤1 h后被激活并持续活化至8 d。在损伤后6 h应用JNK通路抑制剂后发现小鼠行为学改善优于对照组。在探索抑制JNK通路对神经保护作用机制研究中发现：①该抑制剂通过抑制c-jun与细胞凋亡蛋白酶Caspase-3的激活而保护受损神经元；②通过抑制JNK通路，阻止损伤后神经元异常活跃所致“兴奋性中毒”反应来发挥神经元保护功能；③通过保护少突胶质细胞(一种形成髓鞘的细胞，一个少突胶质细胞可形成多条轴突的髓鞘)来改善小鼠行为学功能。以上可见JNK可能成为脊髓损伤后神经保护作用重要靶点。

Song等^[9]经体内研究证实脊髓损伤后通过激活p38MAPK信号通路诱导星形胶质细胞及巨噬细胞产生诱导型一氧化氮合酶介导氧化应激反应并在随后的损伤过程中结合超氧阴离子形成ONOO——强氧化剂加剧脊髓损伤。该团队运用槲皮素抑制p38MAPK信号通路发现其可以降低诱导型一氧化氮合酶并提高超氧化物歧化酶缓解氧化应激对脊髓的伤害从而起到保护神经元及促进大鼠运动功能恢复的作用。

总之，目前国内外研究主要集中在抑制MAPK信号通路相关靶蛋白延缓脊髓损伤后“继发性损伤”方面。虽大量报道MAPK通路的激活在脊髓损伤修复中有负向调节作用，但是Kim等^[10]研究发现，物质P能够通过激活细胞外信号调节激酶及p38MAPK信号通路促进脊髓损伤大鼠模型中脊髓来源神经干细胞增殖从而促进脊髓损伤修复。由此可知MAPK信号通路的激活在脊髓损伤中起到双重作用，故能否通过MAPK通路即促进脊髓损伤修复又避免其激活脊髓损伤后“继发性伤害”值得深入研究。

2.2 核转录因子κB信号通路

2.2.1 概述及组成核转录因子κB最初于B细胞中发现的一种转录因子，此后发现其广泛存在于真核细胞中。核转录因子κB信号通路可调控多种参与炎症反应的细胞因子(如白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α)、黏附因子和蛋白酶类基因的转录过程以应答多种胞外信号刺激，包括病毒侵染、细菌和真菌感染、肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子，甚至离子辐射，广泛参与机体防御反应、组织损伤、炎症、应激并影响细胞增殖、分化、发育及凋亡^[11]。在脊髓损伤中核转录因子κB信号通路的调控具有重要作用^[12]。

核转录因子κB由P50、P65/RelA、P52/P49、c-Rel、RelB等同二聚体或异二聚体构成存在于胞质中，其中P65/P50在炎症反应中起主要作用，P65和P50两个亚基在N端共享一个同源区，确保其二聚化并与DNA结合，核定位信号也位于此同源区。当细胞处于静息时，核转录因子κB在细胞质中与一种抑制物I-κBα结合并处于失活状态，同源区的核定位序列也因抑制物的结合被掩盖。当细胞受到外界信号刺激时，胞质中异三聚体I-κB激酶(I-κB kinase)被激活并磷酸化I-κB抑制物N端2个丝氨酸残基。E3泛素连接酶快速识别I-κB的磷酸化丝氨酸残基并使I-κBα发生多聚泛素化，进而导致I-κB的降解使核转录因子κB解除束缚并暴露核定位序列，然后核转录因子κB转位进入核内结合增强子原件进而激活靶基因的转录^[13]。核转录因子κB信号的终止是负向调节的关键，其中活化的核转录因子κB除激活靶基因转录外，还能激活I-κB基因的表达，新合成的I-κBα与核中核转录因子κB结合，然后核转录因子κB/I-κBα复合物返回胞质，抑制核转录因子κB活性^[14]。

2.2.2 治疗进展 Rafati等^[15]研究发现，在中度脊髓损伤模型中通过应用诱饵蛋白“诱捕” P65/P50二聚体使其不能入核对靶基因转录，减少环氧合酶2与诱导型一氧化氮合酶表达，从而减少二者其对神经元的氧化应激刺激及细胞毒作用达到神经保护及促进功能恢复作用，但对于重度脊髓损伤中效果不佳。此外诱饵蛋白还可抑制该通路促神经元分泌γ-氨基丁酸降低脊髓损伤后神经高敏状态。

Lu等^[16]研究发现，应用紫铆花素干预脊髓损伤大鼠发现其可以增加核转录因子κB抑制蛋白I-kBa活性进而抑制核转录因子κB通路，减轻以炎症细胞浸润及细胞凋亡为主要反应的生物学效应。

Kang等^[17]通过对脊髓损伤大鼠研究发现，脊髓损伤后产生的炎症因子如肿瘤坏死因子α与白细胞介素1β可以诱导巨噬细胞分泌高迁移率族蛋白Ⅰ，分泌后的高迁移率族蛋白Ⅰ反作用于巨噬细胞使其产生更多的炎症因子形成正反馈环导致脊髓损伤后炎症反应加剧，对脊髓损伤后神经修复造成障碍。此后，该作者运用高压氧干预脊髓损伤大鼠后发现其可明显降低高迁移率族蛋白Ⅰ及其Toll样受体4与核转录因子κB表达，减少脊髓损伤“继发损伤”及改善行为学评分。

Han等^[18]通过应用BMS-345541抑制核转录因子κB上游蛋白IKKβ导致该通路失活。同时减少促凋亡蛋白Bax生成达到抑制神经元凋亡的作用。此外该抑制剂可通过抑制细胞间黏附分子1减少炎症细胞浸润对神经组织的伤害。

Ni等^[19]也发现应用姜黄素可以减轻Toll样受体4/核转录因子κB介导的炎症反应，改善神经功能提高行为学评分。此外，另有研究报道Yarar-Fisher等^[20]对11例长期脊髓损伤患者瘫痪部股外侧肌样本进行检测发现，与对照组相比脊髓损伤组瘫痪肌肉样本中肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子、核转录因子κB信号通路高表达，而且发现脊髓损伤组患者肌肉样本中>8 000 μm²的Ⅱa，Ⅱax，Ⅱx型粗大肌纤维明显高于对照组。该作者认为脊髓损伤后激活肌肉中核转录因子κB信号通路产生大量炎性因子使得处于炎性环境中的肌肉组织纤维化。

上述研究表明核转录因子κB在神经系统呈低水平组成型表达^[21]，脊髓损伤后可激活该通路产生炎症反应及细胞凋亡生物学过程，但也有研究表明核转录因子κB信号通路为双向作用，既可发挥促凋亡也可发挥抗凋亡^[22-23]。Jiménez-Garza等^[24]认为核转录因子κB早期激活有利于脊髓损伤后神经系统自我修复，但最终达到神经保护作用效果的仍是通过抑制该通路实现的。故核转录因子κB的双向调节作用机制值得进一步研究探讨。

2.3 PI3K/PKB(Akt)

2.3.1 概述及组成 PI3K/PKB(Akt)信号通路参与多种细胞因子，生长因子和细胞外基质等的信号转导，特别是在防止细胞凋亡，促进细胞存活以及影响细胞糖代谢等方面具有重要作用^[25]。该通路激活始于RTK和细胞因子受体的活化，产生磷酸化的酪氨酸残基，从而募集PI3K向膜上转位提供锚定位点。PI3K由一个p110催化亚基和一个p85调节亚基构成，可结合活化的RTK及多种细胞因子受体胞内段磷酸酪氨酸残基，被募集到脂膜，使其催化亚基靠近脂膜内小叶的磷脂酰肌醇。在脂膜代谢中，PI3K具有磷脂酰肌醇激酶活性，可以催化PIP生成PIP2，催化PIP2生成PIP3。这些与膜结合的PI-3-P为多种信号转导蛋白提供了锚定位点，介导多种下游信号转导通路。因此，PI3K/PKB(Akt)既是磷脂酰肌醇有关的信号通路，又是RTK介导衍生信号通路。PKB是反转录病毒v-akt的编码产物，又称Akt。其由480个氨基酸残基组成，其N端还有一个PH结构域，能紧密结合PIP2和PIP3分子的3位磷酸基团^[26-27]。

在受到外界信号刺激时，PI-3-P水平增高，PKB凭借PH结构域与3位P结合而转位到质膜上，同时PKB的催化位点活性得以释放。实际上，PKB转位到细胞膜上对其部分活化是必须的也是第一步，其完全活化还有赖于另外2种Ser/Thr蛋白激酶，其中一个PDK1借助PH结构域转位到膜上并使PKB活性位点上的关键苏氨酸残基磷酸化，另一个是PDK2磷酸化PKB上丝氨酸残基，上述两个位点被磷酸化后，PKB才完全活化。活化后的PKB从质膜上解离下来，进入细胞质基质和细胞核，进而磷酸化多种相应的靶蛋白，产生诸如促细胞存活，改变细胞代谢及细胞骨架重组等细胞效应^[28]。

2.3.2 治疗进展在脊髓损伤过程中，脊髓组织因血脊髓屏障的破坏而处于血液及组织液浸润的环境中，其中血液及组织液中大量免疫分子使得受损脊髓及其周边神经组织暴露于自身免疫系统监控下，在随后的炎症反应及细胞毒性作用下引起神经元及神经胶质细胞程序性死亡。故血脊髓屏障的破坏在脊髓损伤后“继发性损伤”当中的作用值得重视。Zheng^[29]团队通过研究发现，表皮生长因子可以通过PI3K/Akt通路激活下游蛋白Rac1，Rac1发挥其稳定内皮E钙黏蛋白及B连环蛋白作用促进内皮细胞间黏附连接与紧密连接达到屏障保护作用。

Chen等^[30]将研究的重点放到了瘢痕形成对脊髓损伤恢复的影响研究中。通过研究发现过表达PTEN能够激活星型胶质细胞中PI3k/Akt通路减少胶质瘢痕形成进而促进运动功能恢复。并且发现干预存在时相差异性，与预处理组比较在脊髓损伤3 d后过表达PTEN明显降低了胶质瘢痕的形成。提示在脊髓损伤亚急性期时间窗内对瘢痕形成过程进行干预能够起到较好效果，也为临床脊髓损伤后病人治疗时机的选择提供了新思路。

Paterniti等^[31]在探索该通路在脊髓损伤中的作用时应用LY294002抑制剂阻断PI3K/Akt通路，使Akt蛋白失去对eNOS第1 179丝氨酸磷酸化作用并减少一氧化氮的释放。该抑制过程最终导致了一氧化氮抗硝化作用的下降并使神经元凋亡增加。

Sun等^[32]在1周后对脊髓损伤大鼠进行平板跑步实验，结果发现大鼠后肢运动功能改善优于对照组。通过对该通路分析发现平板跑步实验不仅可以增加该通路PI3K、p-Akt、Akt蛋白表达量进而增加Bcl-2/Bax比率抑制caspase-3表达，而且发现神经营养因子表达量增高，从抗凋亡及神经营养角度分析了该通路对脊髓损伤的作用。Zhang等^[33]研究发现脊髓损伤后该通路激活24 h达到顶峰，在随后的28 d中逐渐恢复，但仍维持在较高水平，该研究提示7-14 d是脊髓损伤修复治疗干预的重要时间窗。

以上研究表明PI3K/PKB(Akt)信号通路的激活在脊髓损伤中扮演保护性角色^[32]，在维持神经元存活、抑制胶质瘢痕形成及抑制凋亡中起到重要作用。在脊髓损伤过程中其早期激活可以保护神经元对抗缺血缺氧，缓解原发损伤带来的“继发损伤”

2.4 JAK-STAT

2.4.1 概述及组成 JAK-STAT信号通路受到多种细胞因子调控，在细胞增殖、分化、凋亡及免疫调控等多种生物学功能中扮演重要角色。与细胞因子胞内段相连的胞质酪氨酸蛋白激酶是一类新近发现的Janus激酶(JAK)家族，其成员包括Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2。JAK的N端结构域与受体结合，C端为激酶结构域。在研究Epo受体介导的信号转导通路中发现，在激酶的直接底物中发现一类新的衔接子蛋白是基因转录调节因子，称信号转导子和转录激活子(STAT)。STAT蛋白N端具有SH2结构域和核定位序列，C端有一个保守的对其活化至关重要的酪氨酸残基，中间为DNA结合域。目前发现的STAT家族共7个，STAT1-STAT7，具有信号转导和转录激活的双重功能，不同STAT在细胞内调节不同的基因转录^[34]。其中STAT3是STAT家族中最活跃的分子，在细胞生长、凋亡、调控细胞周期中起重要作用^[35]。

JAK-STAT信号转导过程基本如下^[36]：①细胞因子与膜受体特异性结合导致受体构象改变并二聚化。二聚化受体因各自结合的Jak彼此靠近而发生交叉磷酸化，从而激活Jak的活性；②活化后的Jak反作用于各自结合的受体使其胞内段酪氨酸残基磷酸化；③胞质中游离的STAT与受体磷酸化的酪氨酸残基结合后，继而STAT的C端酪氨酸残基被JAK磷酸化。随即STAT分子从受体上解离下来；④两个磷酸化的STAT分子依靠各自结构域相互结合形成同源二聚体，从而暴露其核定位序列。其经核孔入核与特异基因的调控序列结合，调节相关基因的表达。

2.4.2 治疗进展 Song等^[37]研究发现银杏内酯B可以促进脊髓损伤大鼠神经功能恢复。与阳性药物对照组比较BBB评分与平板倾斜实验评分无明显差异。该作者认为银杏内酯B通过抑制JAK-STAT信号通路，上调Bcl-2/Bax比率发挥抑制Caspase-3的转录与表达从而减少继发神经元凋亡事件的发生，从而起到神经保护功能。

Zu^[38]团队近期发现应用姜黄素可适度促进急性期脊髓损伤大鼠功能恢复及减轻脊髓水肿。在揭示作用机制中该作者认为姜黄素通过抑制JAK-STAT通路而减少脊髓损伤相关水通道蛋白过表达与胶质原纤维酸性蛋白进而减轻水肿及促进功能恢复。但脊髓损伤相关水通道蛋白及胶质原纤维酸性蛋白与JAK-STAT之间的关系值得进一步验证。

根据上述研究发现，抑制JAK-STAT信号通路能够抑制神经元凋亡发挥神经保护作用。但仍有研究称JAK-STAT存在时相作用差异，急性期及亚急性期对损伤神经元起积极保护作用，而在长期过程中对神经元起伤害作用。另经文献查阅该通路虽功能较强但在脊髓损伤相关研究中报道较少，故值得进一步深入研究。

2.5 Wnt-β-catenin

2.5.1 概述及组成 Wnt-β-catenin信号通路对多细胞生物体轴的形成和分化，组织器官建成及组织干细胞的更新与分化等至关重要，其异常活化导致神经系统退行性疾病的发生及肿瘤形成。目前发现的Wnt 信号通路主要有4 条^[39]：①经典的Wnt-β-catenin信号通路；②Wnt-polarity 通路；③Wnt-Ca²⁺通路；④调节纺锤体定向和不对称细胞分裂的通路。其中经典的Wnt-β-catenin信号通路机制最为明确。Wnt是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，作为局部信号分子广泛存在于生物体中。β-catenin是哺乳类中与果蝇Arm蛋白同源的转录调控蛋白，其在胞质中的稳定及其在核内的累积是Wnt信号通路的关键事件。该通路十分保守，从低等动物到高等哺乳类，其组成具有高度同源性。

Wnt受体是由7次跨膜Frzzled受体与辅助性1次跨膜受体LRP5/6组成。β-catenin在胞质中以Axin/APC/GSK3/ β-catenin复合物形式存在，其中β-catenin受到GSK3的磷酸化作用后泛素化，在随后的过程中被蛋白酶体识别和降解，因而胞质中β-catenin水平很低，核内受Wnt信号调控的靶基因处于转录的抑制状态。当Wnt水平升高时该通路被激活，其中GSK3与β-catenin的胞质蛋白复合物解离从而避免β-catenin受到GSK3磷酸化为关键环节。游离的β-catenin转位到核内并与核内转录因子淋巴增强因子1与T细胞因子1结合，调控特殊靶基因的表达^[40]。

2.5.2 治疗进展 Gao等^[41]研究发现辛伐他汀可以通过激活Wnt-β-catenin信号通路抑制脊髓损伤大鼠神经元凋亡并促进运动功能恢复。该研究认为辛伐他汀干预后增加了β-catenin蛋白与低密度脂蛋白相关受体6，并且增加了核内转录因子淋巴增强因子1与T细胞因子1的mRNA的表达量从而激活Wnt-β-catenin通路，同时减少Bax，caspase-3，caspas-9蛋白的表达，从而抗神经元凋亡并起到神经保护作用。进一步通过观察发现辛伐他汀组脊髓损伤大鼠脊髓前角度运动神经元数量明显增加，损伤平面较对照组减少。该团队还发现雷帕霉素通过Wnt-β-catenin信号通路抑制caspase-3蛋白表达起到抑制神经元凋亡的作用，同时增加脑源性神经营养因子从而达到神经保护功能，进而改善脊髓损伤大鼠运动功能^[42]。

Gao等^[42]研究发现，糠酸莫米松(一种用于呼吸道及皮肤的糖皮质激素)(0.1 mg/kg)在治疗脊髓损伤小鼠中的作用优于甲泼尼龙(6 mg/kg)。研究表明糠酸莫米松能够激活Wnt-β-catenin信号通路表达更多过氧化物酶体增殖物活化受体γ蛋白发挥抗炎作用，其作用较甲泼尼龙更优。

Strand^[43]团队通过研究斑马鱼(一种可自身修复脊髓损伤并重新支配马尾组织的模式生物)发现，脊髓损伤后斑马鱼脊髓Wnt-β-catenin信号通路被激活，随后过表达Dkk1b抑制该通路发现脊髓损伤斑马鱼的运动功能恢复不佳、神经元轴突再生及神经胶质桥形成受到抑制。

根据上述研究发现，Wnt-β-catenin信号通路的激活在脊髓损伤中起到保护作用。通过激活Wnt-β-catenin可以有效保护受损神经发挥神经保护功能，因其功能上的独特性及在物种进化中的保守性使其在神经修复再生中受到广泛关注，值得深入研究。

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引言

脊髓损伤指由于脊髓组织受到直接或间接暴力作用后，导致以脊髓功能障碍或缺失为主要改变的中枢神经系统疾病。以损伤平面以下运动，感觉及反射障碍及缺失为主要特点。脊髓损伤病理过程可分为两个阶段，第一个阶段为“原发性损伤”，发生在损伤初始，以损伤部位神经元及神经纤维机械损伤，脊髓出血、水肿，局部缺血性坏死及脊髓附属结构破坏为主要病理改变；第二个阶段为“继发性损伤”，在损伤一段时间后发生，以神经元缺氧，三磷酸腺苷耗竭，谷氨酸兴奋中毒为主要变化，其中炎症反应以及神经元、神经胶质细胞的凋亡在“继发性损伤”中扮演重要角色。在脊髓损伤的病理过程中，原发性损伤对脊髓神经结构的伤害难以逆转，目前国内外研究的重点主要集中在通过各种手段干预“继发性损伤”阶段，减少神经元的坏死和凋亡，减少损伤面积的进一步扩大，从而为轴突再生创造良好的微环境。近年来，随着对细胞信号转导通路研究的深入，围绕信号通路阐明疾病发生发展规律的研究报道日渐丰富，脊髓损伤后相关信号通路的研究也被广泛关注，为脊髓损伤的治疗及再生修复提供了新思路。既往的研究发现与脊髓继发损伤治疗相关信号通路主要有丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信号通路、细胞核转录因子κB信号通路、PI3K/PKB(Akt)信号通路、Janus 激酶/信号转导子和转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)信号通路、Wnt信号通路等。文章就近年来对以上通路的研究进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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1 此问题的已知信息：脊髓损伤的病理过程可分为两个阶段，第一个阶段为“原发性损伤”，发生在损伤初始，以损伤部位神经元及神经纤维机械损伤，脊髓出血，水肿，局部缺血性坏死及脊髓附属结构破坏为主要病理改变；第二个阶段为“继发性损伤”在损伤一段时间后发生，以神经元缺氧，ATP耗竭，谷氨酸兴奋中毒为主要变化，其中炎症反应以及神经元、神经胶质细胞的凋亡在“继发性损伤”中扮演重要角色。目前国内外研究的重点主要集中在通过各种手段干预“继发性损伤”阶段，减少神经元的坏死和凋亡，减少损伤面积的进一步扩大，从而为轴突再生创造良好的微环境。

2文章增加的新信息：随着对细胞信号转导通路研究的深入，围绕信号通路阐明疾病发生发展规律的研究报道日渐丰富，脊髓损伤后相关信号通路的研究也被广泛关注，为脊髓损伤后的治疗及再生修复提供了新思路。通过回顾总结近3年的关于脊髓损伤后继发性损伤相关信号通路研究报道，以明确参与脊髓损伤后继发损伤中的关键信号通路及药物作用途径，为脊髓损伤的治疗提供理论依据。

3临床应用的意义：由于脊髓损伤后病理过程的复杂性，继发性损伤往往涉及到多条通路，多个靶点。只有对这个过程中相关的信号通路和相互作用关系有一个全面的了解，才能够制定一个相对完善的策略，通过药物、细胞、因子以及其他各种方式干预这个过程，尽可能的减少它的不利影响，最终促进损伤脊髓的修复，为临床带来新的契机。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

脊髓损伤后继发性损伤的相关信号通路

Signaling pathways in secondary injuries following spinal cord injury

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