评价富血小板纤维蛋白单独用于上颌窦提升种植骨再生的效果

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.26.009

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (26): 4149-4154.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.26.009

• 组织工程口腔材料 tissue-engineered oral materials • 上一篇下一篇

评价富血小板纤维蛋白单独用于上颌窦提升种植骨再生的效果

靳夏莹¹，那日苏²，郑辉²，寇霓²，仲维剑²，马国武²

¹大连医科大学口腔医学院口腔颌面外科，辽宁省大连市 116023；²大连医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，辽宁省大连市 116023

收稿日期:2017-04-13 出版日期:2017-09-18 发布日期:2017-09-28
通讯作者: 仲维剑，副教授，硕士生导师，大连医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，辽宁省大连市 116023
作者简介:靳夏莹，女，1990年生，山西省吕梁市人，汉族， 2014年大连医科大学毕业，硕士，医师，主要从事牙种植和骨再生技术的研究。
基金资助:
辽宁省自然科学基金(2015010313-301)

Bone regeneration effects of platelet-rich fibrin used alone in sinus floor elevation

Jin Xia-ying¹, Na Ri-su², Zheng Hui², Kou Ni², Zhong Wei-jian², Ma Guo-wu²

¹Department of Oral Maxillofacial Surgery, College of Stomatology, Dalian Medical University, Dalian 116023, Liaoning Province, China; ²Department of Oral Maxillofacial Surgery, Affiliated Hospital of Stomatology, Dalian Medical University, Dalian 116023, Liaoning Province, China

Received:2017-04-13 Online:2017-09-18 Published:2017-09-28
Contact: Zhong Wei-jian, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Oral Maxillofacial Surgery, Affiliated Hospital of Stomatology, Dalian Medical University, Dalian 116023, Liaoning Province, China
About author:Jin Xia-ying, Master, Physician, Department of Oral Maxillofacial Surgery, College of Stomatology, Dalian Medical University, Dalian 116023, Liaoning Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Liaoning Province, No. 2015010313-301

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

富血小板纤维蛋白：是通过对新鲜的静脉血进行离心而获得的一种胶冻状血液制品。由于离心管中无抗凝剂，血液在离心的过程中缓慢凝固，并在管内分成3层，上层为血清，下层为红细胞，中间层是富血小板纤维蛋白，大量的血小板和白细胞被黏附在纤维蛋白网络所组成的凝胶样物质中。血小板在血液凝固过程中会释放出多种生长因子，同时纤维蛋白网为细胞的迁移提供支架。因此，富血小板纤维蛋白在组织再生和伤口愈合中起着重要的作用。

上颌窦提升：在种植义齿修复中，当上颌后牙区骨量不足时，剥离抬升上颌窦黏膜，利用上颌窦底的空间进行骨移植，以增加种植区骨量的一种手术方法。临床上，可分为上颌窦前壁开窗外提升和牙槽嵴冲顶内提升两种术式。

背景：富血小板纤维蛋白作为一种富含生长因子、纤维蛋白的自体血液浓缩物，具有促进组织再生的功效。通常与自体或异体骨粉混合应用于口腔颌面部骨缺损的修复，促进骨再生，但其单独作为上颌窦提升植骨材料的成骨效果还有争议。

目的：通过建立上颌窦提升同期种植模型，单独使用富血小板纤维蛋白作为骨移植材料，观察评价种植体周围骨再生的效果。

方法：12-18个月龄的健康成年杂种犬12只，随机分为富血小板纤维蛋白组、自体骨组、自体血液组，每组4只。拔除双侧上颌第一磨牙，12周后行上颌窦外提升同期种植术。3组犬的上颌窦内分别植入同等体积富血小板纤维蛋白、自体骨屑、自体血液。植入后12周取材，通过大体观察、影像学及组织学分析评价骨再生效果。

结果与结论：①所有种植体周围都有不同程度的新骨生成，新生骨与窦底骨质相连接，种植体尖端无骨形成；②新骨高度：富血小板纤维蛋白组为(3.135±0.288) mm，自体骨组为(3.218±0.345) mm，自体血液组为(1.898±0.157) mm，富血小板纤维蛋白组和自体血液组，自体骨组和自体血液组之间的新骨高度差异有显著性意义(P < 0.05)；③新骨密度：富血小板纤维蛋白组为(65.06±5.88) g/cm³，自体骨组为(75.34±8.18) g/cm³，自体血液组为(56.92±4.95) g/cm³。富血小板纤维蛋白组和自体骨组，自体骨组和自体血液组，富血小板纤维蛋白组和自体血液组之间的新骨密度差异有显著性意义(P < 0.05)；④结果表明，将富血小板纤维蛋白单独应用于上颌窦提升种植中，可以促进种植体周围的新骨形成，但新骨的形成量有限。

ORCID: 0000-0002-1284-0593(仲维剑)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 口腔生物材料, 牙种植体, 上颌窦提升, 富血小板纤维蛋白, 骨再生, 动物实验, 辽宁省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: As a blood concentrate rich in growth factors and fibrin, platelet-rich fibrin (PRF) is able to significantly promote bone regeneration. PRF mixed with bone substitutes is commonly used to repair bone defects in oral maxillofacial region. But it remains controversial whether PRF as a sole material in sinus floor elevation can produce enough new bone tissues.

OBJECTIVE: To evaluate the osteogenic potential of PRF as a sole grafting material in sinus floor elevation by means of an animal model.

METHODS: Twelve healthy adult mongrel dogs aged 12-18 months were selected and randomized into three groups (groups A, B and C), with four dogs in each group. Upper first molars on both side of each dog were extracted 12 weeks prior to sinus floor elevation and simultaneous implants placement. Different materials were used to fill in the space between the sinus membrane and implant. Groups A, B and C were filled with PRF, autologus bone particles and autologus blood clot respectively. After 12 weeks, specimens were harvested to analyze the new bone formation by gross observation, X-ray examination and histological evaluation.

RESULTS AND CONCLUSION: New bone formation was found to embrace all the implants close to the bony sinus floor, and the tips of all implants were free from bone coverage. The new bone height of groups A, B and C were (3.135±0.288), (3.218±0.345), and (1.898±0.157) mm, respectively. The new bone density of groups A, B and C were (65.06±5.88), (75.34±8.18), and (56.92±4.95) g/cm³, respectively. There were significant differences between the new bone height in groups A and C as well as in groups B and C (P < 0.05). Also, significant differences were found between the new bone density in groups A and B, B and C, A and C (P < 0.05). Within the confine of this experiment, it is feasible to use PRF as a sole grafting material in the sinus floor elevation to generate new bone, but the new bone volume is limited.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Maxillary Sinus, Platelet-Rich Plasma, Dental Implants, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

靳夏莹，那日苏，郑辉，寇霓，仲维剑，马国武. 评价富血小板纤维蛋白单独用于上颌窦提升种植骨再生的效果[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(26): 4149-4154.

Jin Xia-ying, Na Ri-su, Zheng Hui, Kou Ni, Zhong Wei-jian, Ma Guo-wu.

Bone regeneration effects of platelet-rich fibrin used alone in sinus floor elevation

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(26): 4149-4154.

图/表（结果） 4

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2015年3至9月在大连医科大学完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物 12-18个月龄健康成年杂种犬12只，体质量12-18 kg，雌雄不限，由大连医科大学动物实验中心提供并饲养。

1.3.2 仪器和设备纯钛种植体(3*10 mm的BLB纯钛种植体，北京莱顿)；阿替卡因肾上腺素注射液(天津药业焦作有限公司)；800型离心沉淀器(上海手术器械十厂)；EXAKT300 CP切片机(德国EXAKT公司)；EXAKT400磨片机(德国EXAKT公司)；OLYMPUS SZX16 体式显微镜(日本OLYMPUS公司)；OLYMPUS BX43光学显微镜(日本OLYMPUS公司)；FRIOS Unit S种植机(德国费亚丹)。

1.4 实验方法

1.4.1 实验动物分组及麻醉将12只成年杂种犬随机分为3组：富血小板纤维蛋白组、自体骨组、自体血液组，每组4只。

阿替卡因局麻下拔除所有实验犬双侧上颌第一磨牙，12周后准备在腭侧开窗(选择腭侧原因：避开重要解剖结构眶下神经管、有效保存牙槽骨骨量、腭侧角化龈有助于保护术区)行上颌窦外提升并同期种植手术，后肢肌肉注射速眠新(0.1 mL/kg)全麻后固定。

1.4.2 富血小板纤维蛋白的制备实验动物麻醉后于颈外静脉抽取5 mL静脉血，置于离心机中，以3 000 r/min转速离心12 min后分为3层，从上到下依次为无细胞血清、富血小板纤维蛋白、血红细胞，分离上下2层即可获得中间层的富血小板纤维蛋白，制作完成后于30 min内使用于术中。

1.4.3 上颌窦提升及种植手术对实验犬的双侧上颌第一磨牙区牙槽嵴顶、颊侧前庭沟及腭侧牙龈处以阿替卡因肾上腺素注射液进行局部浸润麻醉。待局部麻醉显效后，于上颌第一磨牙处牙槽嵴顶切开约1.5 cm的水平切口，并在腭侧近中和远中附加垂直松弛切口，翻开腭侧黏膜瓣，在上颌窦底壁用金钢砂球钻磨出椭圆形窗口(约 5 mm×10 mm)，逐渐暴露出上面的软组织即为上颌窦黏膜，分离窦壁黏膜并将其向窦内小心上推。在牙槽嵴顶预备种植窝后用深度测量尺测量牙槽骨高度并磨去部分骨组织以降低剩余牙槽骨高度。直到上颌窦底剩余牙槽骨高度达到4 mm时植入种植体并利用种植体的尖端将上颌窦黏膜向窦内顶起6 mm，相同方法进行对侧手术，并按照先前的实验计划，通过骨窗口植入同等体积(约1 cm³)填充物：富血小板纤维蛋白组植入富血小板纤维蛋白，自体骨组植入拔牙创颊侧骨皮质碎屑，自体血液组植入自体静脉血，取下携带体，安装覆盖螺丝后严密缝合。

1.4.4 术后处理术后即刻肌注苏醒灵催醒。术后1周肌注抗生素庆大霉素(16×10⁴ U/d)以预防感染，术后10 d拆线，喂流食2周待恢复后逐渐用软食喂养。

1.5 主要观察指标植入12周后处死3组实验犬，获取上颌骨标本，进行大体观察及X射线检查。然后在体积分数为10%甲醛溶液中固定，经过脱水、树脂包埋后进行硬组织磨片，甲苯胺蓝染色，光学显微镜下观察新骨生成量和密度。

1.6 统计学分析用IPP 6.0测量新骨高度及密度，所有的实验数据用x(_)±s表示，采用SPSS 17.0统计软件进行方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

上颌后部骨质疏松，而且长期缺牙后，在气化作用下使窦腔逐渐扩大。牙槽嵴萎缩合并窦底骨量的减少，使该区域的种植体难以获得足够的骨支持。上颌窦提升术的提出为上颌后牙区的种植创造了条件^[17]，在临床上也获得广泛应用^[18]。上颌窦提升后填充的骨替代材料大致包括自体骨、异体骨、异种骨、人工合成骨等，各种替代材料各有不同的优缺点^[19]。

近些年，血液制品成为了口腔种植领域的研究热点，其中富血小板纤维蛋白最具代表性^[20]。学者们将富血小板纤维蛋白与其他植骨材料联合，应用于临床修复骨缺损，取得了较好的效果^[21-24]。岳增文等^[25]用富血小板纤维蛋白膜覆盖在植骨材料表面，用于前牙缺失的种植手术中，可以有效促进骨高度及骨宽度的增加。周春梅等^[26]将富血小板纤维蛋白与骨诱导活性材料混合置于动物拔牙创中，使用此混合物的实验组拔牙创处成骨细胞数量最多，证明了富血小板纤维蛋白混合物可以促进骨再生，从而有效保留拔牙位点。

关于富血小板纤维蛋白作为骨移植材料单独使用，是否具有成骨作用，尚存在争议。Tajima等^[27]在6例患者上颌骨中进行上颌窦提升，单纯充填富血小板纤维蛋白并同期植入17颗植体，术后6个月进行测量发现，牙槽骨高度平均增加7.5 mm，他认为富血小板纤维蛋白可以有效促进窦底新骨的形成。黄娜等^[28]应用富血小板纤维蛋白而不使用其他骨移植材料的情况下行44例上颌窦内提升，观察6-18个月后发现平均有(3.2±1.5) mm的新骨形成。但在动物实验研究中，Jeong等^[14]利用富血小板纤维蛋白作为惟一的移植材料，应用于犬上颌窦提升同期种植研究中，6个月后发现被抬升的上颌窦黏膜塌陷，包裹于种植体顶端，且未见明显的骨组织形成，因此，他认为单纯应用富血小板纤维蛋白没有促进新骨形成的作用。

实验比较单纯使用富血小板纤维蛋白与自体骨、天然血凝块在促进新骨形成中的作用，从而推断单纯使用富血小板纤维蛋白作为植骨材料的可行性。结果显示单纯使用富血小板纤维蛋白的实验组有平均3.135 mm的骨高度增加，比自体骨组的3.218 mm稍差，但比自体血液组 1.898 mm的成骨量明显增多，由此推断富血小板纤维蛋白具有促进新骨生成作用。

分析富血小板纤维蛋白的成骨原因，有相关研究证实，富血小板纤维蛋白所释放出的生长因子，在愈合的不同时期发挥了各自的作用^[29-30]。①转化生长因子：属于多效生长因子，可以调节多种细胞的增殖分化，其中包括成纤维细胞、前成骨细胞及成骨细胞，同时也可以抑制破骨细胞的生成，增强成骨；②血小板衍生生长因子：其可以在受创伤组织中高效表达，可以在愈合早期促进成纤维细胞的增殖，并在愈合中刺激成骨细胞的有丝分裂，促进血管化并增加胶原蛋白的合成；③类胰岛素生长因子：参与细胞早期的发生和后期的生长发育，刺激成骨细胞趋化活性，促进软骨和骨基质生成，且在骨组织改建中发挥作用；④血管内皮生长因子：可以诱导血管生成及血管迁移，在大量生长因子存在下可以上调其表达，刺激内皮细胞生长，抑制细胞坏死，促进新生骨的血管化并提供有利的生长环境；⑤表皮生长因子：与受体结合后可以促进多种组织细胞的分裂增殖，促进纤维组织生成，诱导纤维组织及基质的沉积并向成熟骨组织转化^[31-32]。

罗雯静等^[33]经组织学检测发现，富血小板纤维蛋白在骨缺损区缓慢释放的骨形态发生蛋白，可与转化生长因子协同作用，促进间质干细胞向成骨细胞和软骨细胞分化。付颖等^[34]认为富血小板纤维蛋白释放出的骨形态发生蛋白6，在牵张成骨早期调控组织细胞应力信号传递，从而发挥成骨作用。Nakao等^[35]认为富血小板纤维蛋白中的成纤维细胞生长因子，具有调控成骨及成骨细胞功能的行为。除细胞因子的影响外，江建林等^[36]还认为，富血小板纤维蛋白促进骨缺损修复还可能与其独特的纤维蛋白三维结构有关，这种特殊的支架结构有利于生长因子的嵌入和血液干细胞的移动。

Zhao等^[37]也认为，支架结构的作用大致可以归纳为：①三维网状结构可以容纳血小板、免疫细胞、干细胞及各种生长因子，使其可以在一定空间内存留更长时间并发挥其各自的作用；②网状结构中的纤维蛋白可以与细胞因子、血小板发生化学键的结合，使其相对稳定的存留，作为一种生物信号，纤维蛋白可以激活各种细胞的受体，刺激血管形成；③富小板纤维蛋白中滞纳的黏多糖延长了生长因子半衰期，使其释放速度减慢，对母细胞增殖的刺激时间延长；④拔牙窝内使用富小板纤维蛋白时，其多孔网状结构可以诱导细胞因子向拔牙窝中心集聚，发挥协同作用，促进拔牙窝内骨再生；⑤纤维蛋白凝胶本身还可以加强骨组织的爬行及新生血管长入，为骨组织成熟提供空间。

除此之外，也有相关学者认为上颌窦内的这种成骨作用，可能与上颌窦内膜的特性有关。符志锋等^[38]采用上颌窦内、外提升且不植骨的情况下种植，结果发现均有不同程度骨形成，且内提升较外提升成骨量大，他认为这与上颌窦内膜中的成骨细胞的骨形成作用有关，且内膜与种植体所形成的帐篷结构也提供了成骨空间。通过上颌窦提升上颌窦黏膜后，种植体起到了支撑作用，下面形成充满血液的空间，凝血系统被钛种植体表面激活，这个过程中产生的凝血酶有助于激活成骨细胞，能促进软组织和骨组织愈合。

Si等^[39]发现行上颌窦内提升后使用或不使用植骨材料，均可以在种植体深入上颌窦的位置获得新生骨以承受种植体的功能负荷。在一些回顾观察中，Pinchasov等^[40]对1993至2013年侧壁开窗不植骨的上颌窦提升病例中回顾发现，227枚种植体在长达6个月到5年的随访过程中，存留率> 96.4%，据此他认为上颌窦本身有新骨形成。姚瑶等^[41]将人上颌窦黏膜进行体外培养，结果显示人上颌窦黏膜来源的细胞在培养基中能表达多种成骨标记物，包括碱性磷酸酶、骨桥蛋白等。Sohn等^[42]也经动物实验证实了上颌窦黏膜的成骨性。综上所述，富血小板纤维蛋白中的生长因子和纤维蛋白以及上颌窦黏膜，在窦底提升后新骨形成中共同发挥了作用。

从临床角度而言，自体骨的获取存在创伤大，可取骨量有限，术后反应重等缺点^[43]，而富血小板纤维蛋白的获取简单快捷，且无痛无创伤，但本实验获得新生骨量仅有 3 mm左右，这可能与富血小板纤维蛋白的使用方法有关。Simonpieri等^[44]单纯使用富血小板纤维蛋白填塞于上颌窦底，追踪6年后的影像学发现，牙槽骨高度增加8.5-12 mm。该学者操作与作者实验的不同之处在于，他将胶冻状的富血小板纤维蛋白压缩成富血小板纤维蛋白膜后进行填充，而作者实验使用的是未经压缩的胶冻状富血小板纤维蛋白，且观察时间较短，所以成骨量有所不同。

实验证实，单独使用富血小板纤维蛋白于上颌窦提升种植术中，可以促进种植体周围骨再生，提高新生骨的质和量。关于富血小板纤维蛋白的不同使用方法对成骨量的影响，还有待于今后进一步研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

评价富血小板纤维蛋白单独用于上颌窦提升种植骨再生的效果

Bone regeneration effects of platelet-rich fibrin used alone in sinus floor elevation

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