骨髓间充质干细胞向软骨及骨分化：Wnt5a/PCP信号通路作用的研究与进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.51.018

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (51): 7717-7723.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.51.018

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骨髓间充质干细胞向软骨及骨分化：Wnt5a/PCP信号通路作用的研究与进展

彭旭1，张晓梅1，魏诗航2，刘艳1，何学令1

四川大学，1实验动物中心，2生命科学院，四川省成都市 610041

收稿日期:2016-09-10 出版日期:2016-12-09 发布日期:2016-12-09
通讯作者: 通讯作者：何学令，博士，副研究员，四川大学实验动物中心，四川省成都市 610041 通讯作者：刘艳，硕士，助理研究员，四川大学实验动物中心，四川省成都市 610041
作者简介:彭旭，男，四川省绵竹市人，汉族，硕士，助理实验师，主要从事动物实验、细胞生物学实验工作。
基金资助:
国家自然科学基金(51573112)；四川省科技厅科技支撑项目(2015SZ0075)

Bone marrow mesenchymal stem cells differentiate into cartilage and bone: roles of Wnt5a/PCP signaling pathways

Peng Xu1, Zhang Xiao-mei1, Wei Shi-hang2, Liu Yan1, He Xue-ling1

1Laboratory Animal Center, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China; 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

Received:2016-09-10 Online:2016-12-09 Published:2016-12-09
Contact: Corresponding author: He Xue-ling, M.D., Associate researcher, Laboratory Animal Center, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China Corresponding author Liu Yan, Master, Assistant researcher, Laboratory Animal Center, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
About author:Peng Xu, Master, Assistant experimentalist, Laboratory Animal Center, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 51573112; the Science and Technology Project of Science & Technology Department of Sichuan Province, No. 2015SZ0075

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
Wnt5a：是Wnt家族中的重要成员之一，主要介导G蛋白激活非经典Wnt/Ca2+信号通路，特异的Wnt配体Frizzled2主要通过G蛋白导致细胞内钙的释放，再传递信号激活下游靶基因，参与细胞运动、细胞增殖和细胞极性。
PCP信号通路：是一类通过小G蛋白(Rho或者Rac)介导的actin动态变化(聚合与解聚)调节细胞极性和细胞运动的通路，属于非经典Wnt通路。PCP信号通路由3类分子组成：PCP上游分子(Wnt5a，Wnt5b，Wnt11)，PCP核心分子(Fzd，Flamingo，Diego等)和PCP下游效应分子(RhoA、JNK、NLK等)。

摘要
背景：Wnt5a具有抑制经典Wnt信号和激活非经典Wnt信号途径的生物学功能。近年来，研究发现Wnt5a介导的Wnt5a/PCP非经典信号通路在骨髓间充质干细胞的增殖和分化过程中发挥着重要作用。但其参与骨髓间充质干细胞向软骨和骨分化形成的机制并不完全清楚。
目的：综述Wnt5a/PCP信号通路中的相关下游效应分子，及其在骨髓间充质干细胞向软骨和骨分化形成过程中作用的最新研究进展。
方法：以“间充质干细胞、Wnt信号通路、软骨分化、骨分化”为中文捡索词，以“BMSCs、Chondrogenic differentiation、Osteogenic differentiation、Wnt、Fzd、Ror2、RhoA、ROCK、JNK”为英文检索词，在维普、中国知网(CNKI)期刊全文数据库和PubMed 数据库检索2000年1月至2016年2月有关Wnt信号通路参与间充质干细胞向软骨及骨分化的文献。排除陈旧性和重复性研究，重点分析43 篇文献进行综述。
结果与结论：Wnt5a是非经典Wnt信号途径的代表性Wnt蛋白，主要通过其下游信号分子Fzd、Ror、RhoA、ROCK、JNK等介导，参与细胞骨架、细胞迁移和细胞极化等活动，从而调控其增殖和分化。然而Wnt5a/PCP信号通路在骨髓间充质干细胞向软骨和骨分化过程中具体的作用机制并不清楚，下游效应分子之间是如何协同或独立发挥作用也是未知的，这些问题均需要进一步深入研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-0094-7099(何学令)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 骨髓间充质干细胞, Wnt5a/PCP信号通路, 软骨分化, 软骨极性, 骨形成, Fzd, Ror2, RhoA, ROCK, JNK, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Wnt5a is able to inhibit canonical Wnt signaling and activate non-canonical Wnt signaling pathway. In recent years, it has been found that non-classical Wnt5a/PCP signaling pathway mediated by Wnt5a plays an important role in the process of bone marrow mesenchymal stem cell proliferation and differentiation, but the underlying mechanism is unclear.
OBJECTIVE: To summarize the progress in downstream effector molecules related to Wnt5a/PCP signaling pathway, and its roles in the chondrogenic and osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells.
METHODS: A computer-based online search of CqVip, CNKI and PubMed databases between January 2000 and February 2016 was performed using the Chinese keywords of “BMSCs, Wnt signaling pathways, chondrogenic differentiation, osteogenic differentiation” and English keywords of “BMSCs, chondrogenic differentiation, osteogenic differentiation, Wnt, Fzd, Ror2, RhoA, ROCK, JNK”, respectively. Literatures related to bone marrow mesenchymal stem cell chondrogenic and osteogenic differentiation were selected. Finally, 43 eligible articles were included for analysis through excluding the old and repeated research.
RESULTS AND CONCLUSION: Wnt5a, a representative protein in non-canonical Wnt signaling pathway, paticipates in the cytoskeleton, cell migration and cell polarization and other activities by mediating its downstream signaling molecules such as Fzd, Ror, RhoA, ROCK, JNK, thereby regulating its proliferation and differentiation. But it is unclear how Wnt5a/PCP participates in the bone marrow mesenchymal stem cell chondrogenic and osteogenic differentiation and how the downstream effector molecules interact or function independently, which requires further studies.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Mesenchymal Stem Cells, Cartilage, Osteogenesis, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

彭旭，张晓梅，魏诗航，刘艳，何学令. 骨髓间充质干细胞向软骨及骨分化：Wnt5a/PCP信号通路作用的研究与进展[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(51): 7717-7723.

Peng Xu, Zhang Xiao-mei, Wei Shi-hang, Liu Yan1, He Xue-ling . Bone marrow mesenchymal stem cells differentiate into cartilage and bone: roles of Wnt5a/PCP signaling pathways[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(51): 7717-7723.

图/表（结果） 1

2.1 Wnt5a/PCP信号通路参与软骨分化与骨形成近年来研究发现，Wnt5a介导的非经典信号通路及其下游信号分子，通过调控骨髓间充质干细胞的募集、软骨细胞的增殖及其向前肥大和肥大阶段的转化，参与骨形成、软骨细胞分化、软骨肥大化、骨稳态的维持等过程^[3]。

2.1.1 Wnt5a/PCP信号通路参与骨髓间充质干细胞自我增殖与软骨分化骨髓间充质干细胞是一种具有多潜能的成体干细胞，具有向成骨细胞、软骨细胞、神经细胞、脂肪细胞和心肌细胞分化的能力。研究发现，Wnt信号传导通路在骨髓间充质干细胞的增殖和分化调控中发挥重要作用。骨髓间充质干细胞既能表达许多Wnt配体(包括Wnt2、Wnt4、Wnt5a、Wnt11和Wnt16)，也能表达多种Wnt受体(包括Fzd2、Fzd3、Fzd4、Fzd5、Fzd6)。骨髓间充质干细胞一旦分泌Wnt蛋白，Wnt蛋白就能附着于细胞表面或者存在于细胞外基质中参与其信号传导^[4]。Yang等^[5]发现，Wnt5a表达于软骨增殖层和前肥大层以及发育的长骨中。正常小鼠胚胎在16.5 d时即出现了广泛的软骨细胞肥大化和骨形成，而Wnt5a基因突变小鼠软骨细胞的肥大化和骨骼的骨化显著延迟，表明Wnt5a在软骨细胞和成骨细胞的分化中具有重要调控作用。Wnt5a通过调控骨髓间充质干细胞的募集、软骨细胞的增殖及其向前肥大和肥大阶段的转化，参与出生后长骨的生长^[5-6]。Hartmann等^[7]在对鸡软骨形成研究中发现，Wnt5a能延迟软骨细胞的成熟。Day等^[8]也发现，非经典的Wnt信号通路通过Wnt5a介导作用推动软骨的分化，推迟软骨从成熟到肥大的阶段。Wnt5a和Wnt5b促进骨髓间充质干细胞向软骨方向的分化，并能通过差异调控cyclinD1和p130调控软骨细胞的增殖和分化。过表达Wnt5a和Wnt5b能抑制软骨细胞的肥大化成熟^[9]，但其具体的调控机制仍然不太清楚。

2.1.2 Wnt5a/PCP信号通路参与软骨极性调节 Wnt信号通路对软骨发育的调控大致分为2个阶段：第一个是从骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化的阶段；第二个是软骨细胞分化为肥大化软骨细胞的过程。在这两个阶段，不同的Wnt及其下游信号分子所起的调控作用各不相同^[9]。PCP信号通路调节平面细胞极性，指导非对称细胞骨架形成及细胞形态的协同极化，是Wnt非经典信号通路中的一种重要形式。在鸡胚中过表达Wnt受体Fzd7，会影响Wnt/PCP信号通路，并使得增殖软骨细胞的排布变得杂乱无章，并且分裂方向不再与软骨长轴垂直，而是以任意随机的角度进行有丝分裂^[10-11]。干扰其他PCP通路的信号分子的表达也会产生相似的表型^[12]。Wnt的另一个受体Vangl2与Ror2共同介导了Wnt5a/PCP信号通路的传递，Wnt5a可以激活Vangl2的磷酸化，从而使其在增殖软骨细胞的细胞膜表面非对成分布^[9]。

2.1.3 Wnt5a/PCP信号通路参与骨形成 Wnt5a是参与非经典Wnt信号通路中的一个重要因子，研究表明，在骨髓间充质干细胞中是通过Wnt5a激活NLK，NLK导致共受体复合体的形成并抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ来诱导成骨^[13]。Maeda等^[14]研究发现，敲除Wnt5a基因的小鼠表现出低骨量表型，并伴随着脂肪形成的增加，骨形成比率降低，同时，从Wnt5a^-/-小鼠颅盖中分离的成骨样细胞分析出其矿化物质受损，这预示着Wnt5a具有促进骨形成的作用。

Wnt5a并不促进细胞增殖，但可促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。Sonomoto等^[15]报道，在成骨诱导条件下，白细胞介素1β可通过Wnt5a/Ror2信号通路的介导促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。通过siRNA抑制Wnt5a或Ror2的表达后，白细胞介素1β促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的作用则被抑制。Wnt5a通过激活非经典信号通路，抑制β- catenin/TCF信号，降低cyclinD1，从而降低骨髓间充质干细胞增殖率。而非经典信号通路中Wnt5a则抑制Wnt3a，从而刺激骨髓间充质干细胞的骨生成。

2.2 Wnt5a/PCP信号通路下游信号分子参与软骨分化与骨形成 Wnt5a是非经典Wnt信号途径的代表性Wnt蛋白，其主要由Fzd、Ror、JNK、RhoA、Ryk和PTK7等多种受体介导，Wnt5a及其下游信号分子参与细胞骨架、细胞迁移和细胞极化等活动，在许多组织器官的发育和成熟过程中起着重要作用。

2.2.1 卷曲蛋白Fzd 卷曲蛋白Fzd是Wnt信号通路中重要的跨膜蛋白，在非经典Wnt信号中介导细胞极化过程中。在哺乳动物中，Wnt5a通过Fzd磷酸化Dvl ^[16-17]，Dvl的PDZ结构域能直接与Fzd羧基末端高度保守的KTxxxW基序直接结合，随后Dvl与其他分子结合传递信号，通过细胞质内的Dvl参与Wnt信号途径的调节^[18-19]。Wnt5a与Fzd受体结合，使IP3，DAC和Ca²⁺的短暂增加，触发NFB和NFAT的激活，调节破骨细胞生成。骨髓间充质干细胞能表达Fzd2，Fzd3，Fzd4，Fzd5，Fzd6。Arnsdorf等^[20]研究了Fzd7在骨髓间充质干细胞向成骨和成脂分化过程中的基因表达变化情况，并发现在骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化过程中Fzd7下调。Etheridge等^[21]发现在骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化过程中Fzd6表达上调，但Ezd对于骨髓间充质干细胞成骨过程的相关机制仍不清楚。Hartmann等^[22]的研究发现Fzd1和Fzd7参与了Wnt4诱导骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化，但而到目前为止，还未见到Fzd参与骨髓间充质干细胞向软骨分化的相关报道。

2.2.2 Ror2 络氨酸激酶受体家族参与了不同组织器官的生长发育过程，尤其在骨骼形成中发挥着重要作用。Ror家族受体属于络氨酸激酶受体的孤儿受体，作为Wnt受体或共受体，在人类的骨骼发育中发挥重要作用。其中Ror2受体属跨膜蛋白，主要分布在神经组织、心脏和发育成四肢的软骨基芽中，为Wnt5a的受体或共受体调节非经典Wnt信号，Wnt5a通过Ror受体蛋白调控胚芽形态发生，软骨生成和骨生成。

Wnt5a/Ror2通路是近年来研究的热点，Wnt5a与细胞上的Ror2、Fzd受体分子结合后，可激活RhoA、Rac、ROCK和JNK等信号分子，在调节细胞极性和迁移中发挥作用。哺乳动物Ror家族包含2种结构的相关蛋白-Ror1和Ror2，它们作为Wnt5a的单一受体或者共受体。Ror2在神经系统的发育、骨骼的分化以及细胞迁移等方面发挥着重要的作用。Wnt5a与富含半胱氨酸结构域的Ror2结合，随后Ror2与Fzd2结合，激活细胞中的JNK。研究表明，在Wnt5a诱导的伤口闭合过程中，JNK的激活，调控者极性细胞的迁移^[23]。

Arnsdorf等^[24]发现成骨细胞中分泌的Wnt5a增强了RANKL，诱导破骨细胞形成。成骨细胞系的细胞中Wnt5a基因表达水平较高。在成骨细胞系和破骨细胞前体细胞中其Wnt5a受体成分，如Frizzled1，2，5和Ror2均有表达。在Wnt5a参与非经典信号传导通路的基础上，配子Ror2也被证明可以通过被骨髓瘤细胞激活后产生损伤骨生成的分化。这些发现预示着Ror2介导的信号通路可能调控着骨生成和破骨细胞生成。有研究报道，磷酸化的RhoA和ROCK蛋白对骨髓间充质干细胞成骨性分化具有重要作用，受体蛋白Ror2的过表达，导致Runx2和Osterix上调，而Ror2反义RNA可抑制骨髓间充质干细胞成骨分化^[25]。

He等^[26]通过对小鼠上颚基因学研究发现，Wnt5a和Ror2在上颚间充质干细胞中共同表达。在颚器官发生发育过程中，Ror2调控非经典Wnt5a信号通路，调节细胞增殖、迁移。Nishita等^[27]在小鼠上颚的发育过程研究中发现，Ror2对Wnt5a的激活是必需的，缺乏Ror2的细胞不能对Wnt5a做出反应，显示Ror2通过调控丝状伪足的形成使得Wnt5a诱导细胞迁移。这些研究结果提示Ror2参与并调节Wnt5a功能。Maeda等^[14]发现，与敲除Fzd基因的小鼠相比，Ror2基因敲除小鼠与Wnt5a基因敲除小鼠的表型更为相似，均表现为身材矮小、颜面畸形、四肢和尾巴短小以及呼吸功能障碍。说明Ror2在Wnt5a信号的特异性激活中发挥着非常关键的作用。同时，近年来的研究发现Ror2在骨骼分化过程中同样发挥着重要调控作用，但是Ror2在调节Wnt5a/PCP信号通路的具体机制仍不清楚。

2.2.3 RhoA和ROCK Rho即Ras同源物，是Ras超家族成员之一，包括RhoA、RhoB、RhoC等3种异构体。Rho在软骨细胞发育过程中发挥着重要作用，其中RhoA亚族蛋白作用较为广泛，特别是在细胞信号通路中影响细胞骨架的构成。

ROCK是Rho下游的重要效应分子，研究发现，RhoA的作用主要通过ROCK实现的，活化后的RhoA可激活ROCK，后者可激活LIMK而磷酸化肌动蛋白解聚因子丝切蛋白(cofilin)，促进肌动蛋白聚合并激活，调控肌动蛋白稳定性^[28]。ROCK也可直接磷酸化肌球蛋白轻链来改变细胞骨架，发挥生物学效应。在软骨细胞的生理功能研究中发现，RhoA主要是调解肌动蛋白聚合成为应力纤维，而应力纤维的形成被认为是软骨细胞退化或去分化的标志。RhoA/ROCK信号通路通过改变软骨细胞骨架，进而影响软骨细胞的形态及功能^[29]。例如，骨关节炎或关节软骨退变时，软骨细胞多有典型的细胞形态发生改变^[30]。张海翔等^[28]通过关节炎动物模型进行研究发现，随着软骨病情的增加，RhoA/ROCK信号通路表达逐渐增强，表明在关节软骨退变中，RhoA/ROCK信号通路发挥着重要作用，可能参与了关节软骨早期的修复、代偿过程，但其具体的机制和效应分子还未得到阐明。有学者在骨髓间充质干细胞向软骨细胞诱导分化研究中，正常组观察到骨髓间充质干细胞细胞形态变化，由梭型向多角形、多边形转变，并检测到了软骨相关基因Ⅱ型胶原的表达；实验组通过应用RhoA/Rho抑制剂Y27632，发现骨髓间充质干细胞始终保持梭形外观，同期Ⅱ型胶原的表达水平明显降低。表明RhoA/ ROCK1/2通路在这一分化过程中具有重要作用，可能参与介导了骨髓间充质干细胞骨架肌动蛋白的组装，细胞的形态及软骨细胞相关基因的表达。有研究表明，RhoA蛋白过度表达可诱导肌动蛋白组织和弹性纤维增加，细胞增殖和蛋白多糖增加，并抑制细胞成熟和肥大^[31]。那么，过表达RhoA能否促进骨髓间充质干细胞向软骨方向分化，抑制软骨细胞肥大化，目前还不得而知。

2.2.4 JNK c-jun氨基末端激酶(JNK)家族是促分裂原活化蛋白激酶超家族的成员之一，在细胞增殖与分化、细胞凋亡、应激反应等多种细胞调控方面起着至关重要的作用。关于JNK在成骨分化中的作用，有认为是促进成骨发生的，也有认为是抑制成骨发生的，虽颇有争议，未达成共识，但也说明JNK在成骨发生发展中起着重要作用。

JNK是MAPK信号通路的中的一个重要成分，也是Wnt通路下游的一个中介子，Wnt/JNK通路激活在经典通路中不发挥作用的Dsh蛋白DEP结构域，再由GTPase RhoA介导，激活JNK。JNK一旦被激活，胞浆中的JNK转移至细胞核，活化的JNK可以和转录因子ATF2及c-jun的氨基末端区域结合，使其发生磷酸化，进一步调控基因表达。而在非经典通路中，Wnt5a-RhoA在大多数的细胞中能显著促进细胞骨架形成以及细胞运动。在肺癌细胞中Wnt5a通过DVL和DaamI诱导RhoA激活^[32]，在胃癌细胞中Wnt5a通过PI3K/AKT信号通路诱导RhoA激活^[33]。RhoA激活后可通过另一个下游通路JNK来调节Wnt5a，诱发细胞迁移^[34]。另一方面，最近的研究显示Wnt5a可直接依附于CD146激活DVL，从而激活JNK，促进细胞突出物的形成和细胞迁移^[35]。有研究表明，Ror2能够与Wnt5a直接结合，通过非络氨酸激酶活性的方式激活非经典Wnt5a/JNK信号通路。在爪蛙中，非经典信号通路Wnt5a通过激活JNK与配体CE结合。JNK磷酸化并激活转录因子如ATF2^[23]。在PCP中，JNK活性与Rho GTPases家族(包括RhoA，Rac和Cdc42)活性紧密相关^[31]。最近在人和大鼠骨髓间充质干细胞研究中显示，JNK信号通路促进成骨细胞分化，抑制成脂分化^[14]。国内学者赵艳芳^[36]利用JNK抑制剂及RNAi技术阻断JNK激酶活性后，发现早期成骨分化和晚期成骨分化受到抑制，骨形态发生蛋白9诱导的经典Smad通路同样受到了抑制，其研究表明骨形态发生蛋白9经JNK激酶途径调控骨髓间充质干细胞向成骨分化。项露赛等^[37]在Wnt5a对大鼠牙囊细胞成骨分化作用的研究中，分离培养7 d大鼠的第一磨牙牙囊细胞，然后采用慢病毒载体过表达Wnt5a，结果发现Wnt5a过表达细胞JNK1/2信号增强，在JNK抑制剂SP600125作用下，Runx2，Collal和Ocn的表达减弱，表明Wnt5a通过JNK通路调节牙囊细胞骨分化作用。这与Arnsdorf等^[20]的研究基本吻合。

目前通常认为JNK在软骨细胞中发挥促凋亡作用。Yoon等^[38-39]研究发现，肿瘤坏死因子α诱导的软骨细胞凋亡与持续JNK的激活有关，激活的JNK活化转录因子AFT-2和c-jun，后者启动基因的转录如环氧合酶2和胶原酶等，这些产物均可对关节软骨造成破坏。Han等^[40]发现应用SP600125能抑制关节软骨的破坏。朱宝玉等^[41]使用姜黄素特异性阻断软骨细胞JNK/SAPK通路，发现姜黄素可降低基质金属蛋白酶3和基质金属蛋白酶13的表达，而有研究发现基质金属蛋白酶3和基质金属蛋白酶13参与了创伤后关节软骨退变，这说明抑制JNK信号通路可降低基质金属蛋白酶的表达，减少软骨的破坏^[42]。高艳^[43]在一氧化氮诱导的兔关节软骨细胞凋亡的研究中发现，JNK的特异性抑制剂SP600125能以浓度依赖方式减少兔关节软骨细胞中一氧化氮诱导的凋亡，因此，JNK信号转导通路对一氧化氮诱导的软骨细胞凋亡起着非常重要的作用，并提出其信号转导可能存在如下途径：一氧化氮→JNK→核因子κB→p53→caspase-3→骨架蛋白降解→软骨细胞凋亡。

以上研究表明，JNK参与了成骨的发生以及软骨细胞的凋亡，而JNK在骨髓间充质干细胞成骨过程中到底起着什么作用，以及是否参与了骨髓间充质干细胞向软骨分化，具体机制如何，这有待于进一步的研究。

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骨髓间充质干细胞向软骨及骨分化：Wnt5a/PCP信号通路作用的研究与进展

Bone marrow mesenchymal stem cells differentiate into cartilage and bone: roles of Wnt5a/PCP signaling pathways

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