胃癌干细胞表面标记物的研究与最新进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.41.022

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (41): 6225-6232.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.41.022

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胃癌干细胞表面标记物的研究与最新进展

杜华，师迎旭

内蒙古医科大学附属医院，内蒙古自治区呼和浩特市 010050

修回日期:2016-08-10 出版日期:2016-10-07 发布日期:2016-10-07
通讯作者: 师迎旭，博士，助理研究员，内蒙古医科大学附属医院，内蒙古自治区呼和浩特市 010050
作者简介:杜华，女，1978年生，内蒙古自治区呼和浩特市人，汉族，2012年内蒙古医科大学毕业，硕士，讲师，主要从事肿瘤病理学方面的研究。
基金资助:
教育部“春晖计划”(jyb13ch06)

Recent advances in surface markers of gastric cancer stem cells

Du Hua, Shi Ying-xu

Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China

Revised:2016-08-10 Online:2016-10-07 Published:2016-10-07
Contact: Shi Ying-xu, M.D., Assistant researcher, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China
About author:Du Hua, Master, Lecturer, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China
Supported by:
Chunhui Plan of the Ministry of Education in China, No. jyb13ch06

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
胃癌干细胞：肿瘤干细胞理论为研究胃癌的发病机制以及诊治开辟了新的途径。人们已经利用各种特异的细胞表面标记从许多实体肿瘤中分离出各自的肿瘤干细胞。确定的表型有利于锁定胃癌干细胞，这有助于探讨胃癌干细胞在自我更新和分化过程中的作用，并为治疗胃癌提供新思路，但对于胃癌干细胞的marker直到2007年才有研究报道。传统的肿瘤干细胞marker，如：CD44、CD133、ABCG2通常也被用于识别胃癌干细胞。然而一些研究人员采用膜抗原分子CD44和CD133标记的方法来分离肿瘤干细胞亚群的实验却得到了不一致的结果。出现研究结果不同的原因可能是因为不同的实验室采用的分离方法和评价胃癌肿瘤干细胞的标准无法统一，一方面极大地降低了研究的可信度，另一方面也阻碍了胃癌干细胞研究的深入开展。
传统肿瘤干细胞表型：CD44、CD133是主要的传统肿瘤干细胞表型。①CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，主要参与异质性黏附，即肿瘤细胞与宿主细胞和宿主基质的黏附，异质性黏附在肿瘤细胞侵袭转移中起促进作用；②CD44是第一个被发现并证实是实体瘤干细胞表面标志分子。在脑癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠癌、肝癌等实体瘤中的肿瘤干细胞都有CD44表达。随着研究的深入，发现CD44可能并不是标记某些肿瘤干细胞所必须的；③CD133最初被认为是造血干细胞、内皮祖细胞的标志物，其研究始于20世纪60年代。众多研究表明，CD133⁺肿瘤细胞与肿瘤的自我更新、分化潜能、信号传导调控、药物耐受、复发和预后等均有相关性；④CD133作为一种干细胞标记物在脑肿瘤、肺癌和前列腺癌及B16黑色素瘤干细胞中表达。通过CD133可以分选干细胞、前体细胞和肿瘤干细胞。但随着肿瘤干细胞研究的不断深入，研究发现CD133作为干细胞的筛选标志存在一定的局限性。

摘要
背景：最近人们研究发现，肿瘤的复发与肿瘤干细胞密切相关。肿瘤干细胞理论为研究胃癌的发病机制以及诊治开辟了新的途径，确定的表型有利于锁定胃癌干细胞，这有助于探讨胃癌干细胞在自我更新和分化过程中的作用，并为治疗胃癌提供新思路，但其表型仍存在争议。
目的：综述胃癌干细胞表面标志物的研究进展。
方法：由第一作者分别以“Gastric Cancer Stem Cells”为英文关键词检索PubMed英文数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)中1965年1月至2015年10月的文献，共保留68篇文献进行综述。
结果与结论：通过分析整理，传统上的肿瘤干细胞表型不适合于标记胃癌干细胞。研究发现CD90在胃癌原发性肿瘤中有表达，分离后经无血清肿瘤球培养法培养可获得肿瘤球。CD24的表达有助于提高胃癌细胞的黏附、侵袭、迁移能力。此外研究证实CD44及CD54共表达的细胞会大量出现在胃癌复发早期患者的体内而不是晚期，表达CD44及CD54的肿瘤细胞很可能是导致胃癌发生以及复发的重要原因。综上所述，CD44⁺CD24⁺CD90⁺CD54⁺很可能是胃癌干细胞的表型。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-8868-3819(师迎旭)

关键词: 干细胞, 肿瘤干细胞, 胃癌干细胞, 表型

Abstract:

BACKGROUND: It has been observed recently that tumor recurrence is closely related to cancer stem cells. Cancer stem cell theory provides a new avenue for the study of gastric cancer pathogenesis, diagnosis and treatment. To determine the cell phenotype is helpful to target gastric cancer stem cells, and contributes to exploring the self-renewal and differentiation of gastric cancer stem cells, further providing new ideas for the treatment of gastric cancer. However, the phenotype of gastric cancer stem cells remains controversial.
OBJECTIVE: To review the research progress in gastric cancer stem cell phenotype.
METHODS: A computer-based online search of PubMed database was performed to search related articles published between January 1965 and October 2015 with the key words of “Gastric Cancer Stem Cells” in English. Sixty-eight articles were included for final analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Traditional cancer stem cell phenotypes are unsuitable for marking gastric cancer stem cells. Studies have found that CD90 expresses in primary gastric cancers, and cancer stem cell spheres would be required via serum-free culture by CD90 maker. CD24 expression can improve the adhesion, invasion and migration of gastric cancer cells. Further studies have confirmed that a lot of cells positive for both CD44 and CD54 can be found in patients with early recurrence of gastric cancer rather than those with advanced recurrence, and CD44 and CD54 expression in tumor cells is likely to be an important cause of gastric cancer occurrence and recurrence. By analyzing the sorting, CD44⁺CD24⁺CD90⁺CD54⁺ is likely to be the gastric cancer stem cell phenotype.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Stomach Neoplasms, Neoplastic Stem Cells, Biological Markers, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

杜华，师迎旭. 胃癌干细胞表面标记物的研究与最新进展[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(41): 6225-6232.

Du Hua, Shi Ying-xu. Recent advances in surface markers of gastric cancer stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(41): 6225-6232.

图/表（结果） 1

2.1 传统的胃癌干细胞表面标志物 最初在研究乳腺癌时，Cluster of differentiation 44(CD44)第一个被发现并证实是实体瘤干细胞表面标志分子^[6]。随后证实脑癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠癌、肝癌等实体瘤中的肿瘤干细胞都有CD44表达^[17-22]。CD44是Ⅰ类跨膜糖蛋白，作为细胞膜受体参与细胞的多种生物进程，如存活、增殖、分化^[23-25]。例如，CD44可以作为透明质酸的受体将信号传导入胞内激活下游信号通路Wnt/β-catenin。CD44是一种独特的黏附分子，介导肿瘤细胞的迁移并黏附于细胞微环境中的基质上，从而强化肿瘤细胞的侵袭能力，促进肿瘤的增殖。干扰实验显示抑制CD44的表达，可显著降低肿瘤细胞形成克隆以及形成肿瘤的能力^[26]。胃腺癌高表达CD44，Takaishi等^[27]通过研究多个人胃癌细胞系(NCI-N87，AGS，MKN-28，MKN-45，MKN-74)，发现CD44在胃癌细胞中表达，并将其作为胃癌干细胞的表面标记物。进一步分离并经无血清与非贴壁培养这些胃癌细胞系中的CD44⁺细胞，可以得到肿瘤干细胞球，移植免疫缺陷小鼠的胃与皮下后可形成肿瘤。Zhang等^[28]从5例胃癌患者的癌组织中分离出CD44⁺、CD24⁺细胞，通过比较不同表型肿瘤细胞的自我更新、分化、成瘤性等发现CD44⁺/CD24⁺能够做为胃癌干细胞的标记物。但最近Chen等^[29]从人胃癌组织中分离出癌细胞，通过给小鼠移植3倍数量CD44⁺CD45⁺细胞的CD44^-CD54⁺或CD44⁺CD54^-细胞也具有在体内外形成肿瘤的能力，提示CD44^+/^-细胞或CD54^+/^-细胞可能并不是标记胃癌干细胞所必须的，但有必要指出的是CD44⁺CD54⁺细胞中的确含有胃癌干细胞^[30]。因此，虽然众多肿瘤细胞表达CD44，但胃癌干细胞是否可用CD44来富集，仍需要进一步的探讨研究。

CD133/Prominin 1(Prom1)也是一类跨膜糖蛋白，CD133在鼠中的同源基因是Prominin 1。CD133⁺常用于标记和分离大肠肿瘤干细胞、肝肿瘤干细胞、前列腺肿瘤干细胞、脑肿瘤干细胞等。在人胃癌样本中约一半标本的癌细胞表达CD133阳性，并且与肿瘤的发展密切相关^[30-31]。在人胃癌细胞中CD133并不与Lgr5共表达^[32]，CD133高表达会降低患者的生存期^[33]。利用胃癌细胞系研究发现并不是所有的胃上皮细胞系都表达CD133，可能是由于分化程度不同的原因，分化实验显示CD133⁺细胞可分化为CD133⁺和CD133^-细胞而CD133^-细胞只能分化为CD133^-细胞^[34]，表明CD133⁺细胞中具有干细胞或祖细胞。但是通过体内、体外实验发现组织中分离获得的胃癌干细胞其成瘤能力与CD133无关^[12]。因此，CD133在临床中的应用仍需进一步的探究。

Lgr5也被称为Gpr49，主要用于标记胃上皮祖细胞，最初是作为体内大肠癌细胞和小肠腺窝细胞中Wnt的靶基因被发现^[35-36]。Lgr5是一类G蛋白受体，具有一个巨大的N末端胞外结构域，此结构域由多个富含leucine的重复序列组成^[37]。Lgr5属于一类受体超家族，此家族包括Lgr4，Lgr6，Lgr7，Lgr8，TSH受体，FSH受体以及LH受体。经研究发现，Lgr5像CD44一样在小肠腺窝基质的柱状细胞上表达，这些柱状细胞很可能是位于腺窝底部的干细胞，而且随着胃癌的进程Lgr5的表达量逐步增加^[31^，^38]。Barker等^[35]研究发现表达Lgr5的小肠干细胞可分化为各种类型的小肠上皮细胞，说明表达Lgr5的细胞的确具有干细胞特性。

侧群细胞(Side population，SP)曾被用于标记胃癌干细胞^[39-40]，研究发现在许多人胃癌细胞系中SP细胞占0.3%-2.2%^[40]，而且这类细胞具有自我更新的能力^[41]。但一些研究发现SP阳性细胞并不等同于肿瘤干细胞，例如胃癌细胞MKN28表达SP但是用此种细胞来构建肿瘤模型不会有肿瘤产生^[42-43]。而神经胶质瘤细胞虽然不表达SP细胞特有的ABCG2与ATP-binding cassette half-transporter却可用于构建肿瘤模型^[44]。此外，大肠癌细胞中无论是SP细胞还是non-SP细胞都可以用于异种移植产生肿瘤，而且这两种细胞具有相同的多向分化能力^[45]，以上研究都表明侧群细胞可能不是一个很有效的标记癌干细胞的标记物，推测它可能适合标记肿瘤干细胞的某一状态或者处于细胞周期时的某一阶段^[46]。

具有Villin启动子的干细胞(Villin-promoter marked stem cells，Villin-promoter)：Villin高表达于小肠细胞，大多数胃上皮细胞不表达。但是有些文献利用细胞的系列实验证实鼠的胃上皮细胞或峡部底端的细胞中存在处于静息状态的Villin-promoter细胞^[47]。这些静息的细胞能够生成各类胃组织细胞，例如腺窝表面的细胞、内分泌细胞、侧壁细胞。内源Villin蛋白却不在胃上皮细胞中表达，推测可能是由于Villin基因结构被破坏所导致。因此，无法确立Villin基因活性与处于静息状态的干细胞之间是否有联系。采用IFN-γ刺激来模拟炎症过程发现大量具有Villin-promoter的细胞增殖，增殖细胞几乎遍布于胃峡部，实验说明炎症不仅可以促进Villin-promoter细胞增殖还可以促进其迁移。类似于Lgr5，具有Villin-promoter的干细胞也不存在于胃的体部，表明在胃的峡部底端存在着不同类型的胃干细胞^[47]。此外，在16.5日龄鼠胚的胃窦中会低表达内源Villin，但随后这一区域的Villin表达就被沉默了^[48]。Qiao等^[47]利用β-galactosidase标记的Villin cDNA研究发现Villin在成体小鼠的胃部表达，并只在少数的细胞亚群中表达。Villin表达只能够反映villin mRNA的表达与否。有些胃祖细胞会表达Villin promotor，但内源villin蛋白在这些细胞中不表达^[47]，因此限制了其研究只能局限在RNA水平。

三叶样因子2(Trefol factor 2，Tff2)主要用于标记胃上皮祖细胞。Tff2是一种小肽，构成小肽的基序能够组成三叶样的结构。在胃峡部的下部区域可以发现有Tff2蛋白表达，但是Tff2 mRNA转录本却在体部的黏膜层中表达。这一位置的表达差异说明具有Tff2 mRNA转录表达的细胞(TTE)可能是祖细胞，并且Tff2 mRNA转录本就是其标志物^[49]。通过系列分析发现泌酸细胞膜Tff2 mRNA标记的细胞能够迁移至腺体的底部增殖成为壁细胞、黏液细胞甚至胃实体细胞，但是不能够分化成为肠嗜铬样细胞，而且TTE的分化细胞无法存活超过200 d。TTE并不向胃窦区迁移，说明TTE细胞只定位于胃体部^[49]。Tff2可调控胃黏膜的修复过程^[50]。利用转基因鼠研究发现Tff2 mRNA可标记胃祖细胞，而不是干细胞，这些被标记细胞不能够分化为所有类型的体部细胞，而且不能长期存活^[49]。关于TTE细胞的功能仍需进一步的研究。

Musashi-1是helix-loop-helix家族的一种转录因子，调控细胞分化的最后阶段以及精细调节产酶细胞的顶体结构^[51]，主要在胃腺体基底层以及颈部与基底层间的细胞表达^[52]。通过系列追踪实验观察表达Mist1的细胞在急性与慢性泌酸小鼠模型中的分化情况，发现Mist1细胞可以分化成为所有的表达解痉多肽的化生组织SPEM细胞。SPEM细胞可以形成相对于肠化生的胃黏膜化生。SPEM细胞表达TFF2，也可称为假性幽门化生、黏液性化生或体部胃窦化生^[53]。胃壁细胞的缺失可诱导体细胞转分化为SPEM细胞，并且这一化生过程在急性或慢性炎症的刺激下被激发。但是至今仍不清楚胃癌是不是由化生发展而来，关于SPEM细胞与胃癌发展的关系需进一步的研究。

2.2 新的胃癌干细胞表面标志物 CD90(Thy-1)是一种细胞表面糖蛋白，在内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞以及多种干细胞中表达^[54-56]。最近研究发现CD90在胃癌原发性肿瘤中也有表达^[54]，分离并经无血清肿瘤球培养法培养可获得肿瘤球。CD90细胞可在小鼠体内成瘤，并且单细胞移植裸鼠后形成各阶段的肿瘤细胞^[54]。基因表达分析肿瘤球中肿瘤细胞，显示与干细胞干性相关因子如CD90、Oct4、Sox2、Notch1、ALDH1、Oct4、Sox2均高表达，其中Notch1与ALDH1在正常与肿瘤干祖细胞中均高表达，但CD133却不高表达^[54]。ERBB2过表达可以激活干/祖细胞的增殖，研究发现ERBB2的RNA表达水平与CD90密切相关，通过阻断ERBB2的信号通路可以明显抑制胃癌的发生，并可在化疗过程中抑制肿瘤的增长^[54]。这些研究表明CD90可能是胃肿瘤干细胞的标记物并可用于监测胃癌的治疗情况。

CD166属于细胞表面免疫球蛋白超家族，定位于人染色体的3q13^[57]。CD166通常表达于增殖或trafficking细胞，例如被激活的淋巴细胞、胚胎造血细胞、内皮细胞等^[58]。研究发现CD166的表达与肿瘤的增殖、淋巴结转移以及浸润脉管系统密切相关，且肿瘤细胞的侵袭与转移能力与CD166的表达相一致。拮抗实验显示肿瘤细胞的增殖能力被明显减弱甚至逆转^[59]。细胞膜表达的CD166与淋巴结转移相关，且会导致术后不良^[60]。Yang等^[61]研究发现黏膜被浸润的程度及部位与CD166的表达密切相关，表明CD166在胃癌的发生过程中起重要作用，而且CD166的基因表达变化要早于组织学改变。如需进行预防性治疗，可特异性的针对黏膜上CD166高表达的被浸润部位，而且此靶向治疗可减缓或逆转癌细胞的浸润过程^[61]。因此，CD166可能是一个新的抗肿瘤靶向位点。

CD24是一种细胞表面重链糖基化蛋白，表达于人的某些肿瘤细胞，在肿瘤扩散过程中作为P-选择素的配体起作用^[62]，且在具有侵袭能力和预后不良的弥散式胃癌细胞的胞质中表达^[63]。Duckworth等^[64]研究发现正常状况下CD24在胃肠道细胞中作为抗凋亡蛋白起作用，此外γ射线照射损伤后CD24的表达也会增高，表明CD24可通过抵抗辐射诱导的凋亡作用来维护组织的内环境稳定。CD24^-胃癌细胞经长周期培养后相对于CD24⁺胃癌细胞无法保持其干性，且CD24的表达有助于提升胃癌细胞的黏附、侵袭、迁移能力^[65]。因此，有些研究将CD24作为胃癌细胞靶向治疗的靶点^[66]。

研究发现从人胃癌组织中分离出的具有胃癌干细胞特性的细胞表面会表达CD54。Xu等^[67]研究证实CD44及CD54共表达的细胞会大量出现在胃癌复发早期患者的体内而不是晚期，说明表达CD44及CD54的肿瘤细胞是导致胃癌发生以及复发的重要原因。虽然CD54的研究报道较少，但通过上述研究可以看出表达CD54的胃癌细胞的确是胃癌干细胞的一个重要标志物。

EpCAM属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，含有314个氨基酸，胞内区包含26个氨基酸，胞外区域含有2个生长因子样的结构^[68]。多数正常上皮细胞的基底侧会低表达EpCAM，且在上皮起源的多种肿瘤细胞中表达增多，被认为是肿瘤细胞的标志物。最近的研究发现EpCAM不仅参与黏附作用，还与细胞信号传导过程、转移、增殖及分化密切相关。

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引言

在过去的50年中尽管胃癌的发病率和死亡率整体有所下降，但在最常见的恶性肿瘤中仍排名第四且是第二大致死性癌症。据报道，仅2008年全球新发100万病例而死亡人数超过70万^[1]。虽然各种检查方法、手术措施以及化疗方案在不断改进，但胃癌的5年生存率仍只有20%-30%^[2]，一般只在晚期才能被诊断确认，胃癌预后所采取的放疗和化疗效果较差，中国新增胃癌病例为40.5万人，占世界新增病例的42.5%^[3]。胃癌的首选治疗方法为手术治疗^[4]，术后除少数患者外，大多需行术后化疗，但即便如此，复发转移概率非常高，目前认为这种情况的出现可能与肿瘤内存在少量肿瘤干细胞有关^[5-6]。随着肿瘤干细胞研究的深入，科学家们在多种实体肿瘤的研究中发现了一条全新的研究思路。McDonand等^[7]研究发现胃癌细胞内Lgr5⁺表达水平明显高于非胃癌患者。Simon等^[8]研究发现在胃癌患者的细胞周期的各个阶段中都可以发现Lgr5⁺胃癌细胞，并且有Lgr5⁺胃癌细胞的患者中位生存期较短。Quante等^[9]在小鼠及患者胃癌组织中发现Lgr5明显高表达。以上研究均采用系列追踪实验证实胃癌组织中确实存在一类干细胞分化产生各类胃癌组织细胞。

到目前为止，人们已经利用各种特异的细胞表面标记从许多实体肿瘤中分离出各自的肿瘤干细胞。对于胃癌干细胞的marker直到2007年才有研究报道，V-GPC细胞是一类生存期较长、高度静息、具有多系分化能力的细胞，这类细胞具有干细胞的特性^[10]。此外胚胎干细胞的marker，如OCT4、Nanog、Sox2等也与肿瘤细胞的分化程度相关^[11]。传统的肿瘤干细胞marker，如：CD44、CD133、ABCG2通常也被用于识别胃癌干细胞。然而一些研究人员采用膜抗原分子CD44和CD133标记的方法来分离肿瘤干细胞亚群的实验却得到了不一致的结果^[12-13]。出现研究结果不同的原因可能是因为不同的实验室采用的分离方法和评价胃癌肿瘤干细胞的标准无法统一，一方面极大地降低了研究的可信度，另一方面也阻碍了胃癌干细胞研究的深入开展。最近的研究发现，胃癌细胞中的CD44⁺CD24⁺ESA⁺或者CD90⁺、CD54⁺等细胞很有可能是较纯的胃癌干细胞^[14-16]。下面就胃癌干细胞表面标志物的研究进展进行综述。

材料方法

1.1 文献检索和筛选要求

1.1.1 检索数据库 美国《医学索引》(Medline)。

1.1.2 检索数据库的选择理由 干细胞表型研究目前还处于基础研究阶段，而且最新的研究报道也主要出现于美国《医学索引》(Medline)，因此为了了解胃癌干细胞的研究进展，首选http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/。

1.1.3 检索途径、检索词及各检索词的逻辑关系 为全面、准确地检索出撰写该综述的相关文献，文章写作过程中综合考虑了检索途径的选择、检索词的选择和各检索词间逻辑关系的配置，制定了科学的检索策略。

检索途径：采用主题词检索。

检索词：以Gastric Cancer Stem Cells为检索词。

检索词的逻辑组配：“cancer stem cells”(AND)“Gastric cancer stem cells” (AND)“Gastric stem cells”(AND)“Gastric cancer cell”。

检索的时间范围：1965年1月至2015年10月。

1.2 文献筛选流程和筛选标准

1.2.1 文献筛选流程 按照图1的步骤进行。

1.2.2 文献的筛选标准 与胃癌干细胞以及胃癌干细胞表型密切相关的文献。

1.2.3 文献的排除标准 观点已陈旧以及与本论文主题无关的文献，例如文献着重讲述信号通路、凋亡、临床诊断等。

1.2.4 文献筛选结果的输出形式 文献检索和筛选结果的输出采用文献的引用形式，且保持了格式的一致性，文献的引用形式包括作者、题名、期刊名称、发表年代、卷数(期数)、页码等。经筛选纳入评价的文献提供了全文。

1.2.5 检索偏离的描述、原因及对结果的影响 可能由于文章主题词未表述胃癌干细胞的相关信息或文章的论述观点，会导致相关内容的丢失。

胃癌干细胞表面标记物的研究与最新进展

Recent advances in surface markers of gastric cancer stem cells

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