临床症状不同颈椎病患者颈椎间盘白细胞介素1β及白细胞介素6和环氧化酶2的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.35.015

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

白细胞介素：是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。白细胞介素interleukin 缩写为IL。关于免疫反应的表达和调节，有来源于淋巴细胞或巨噬细胞等许多因子参与。来源于淋巴细胞的有淋巴细胞活素，来源于巨噬细胞的总称为monokine，其中的各个因子的生物活性各有不同。现在是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。

环氧化酶：又称前列腺素内氧化酶还原酶，是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种环氧化酶1和环氧化酶2同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有；后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后者经环氧化酶2催化加氧生成前列腺素。

摘要

背景：在颈椎的退变过程中，椎间盘细胞发生生物化学变化，此过程产生各种炎性细胞因子可能导致椎间盘突出。间盘突出后，反过来刺激周围毗邻组织产生各种炎性因子。

目的：探讨白细胞介素1β、白细胞介素6、环氧化酶2在不同临床症状的颈脊髓压迫患者中的表达及意义。

方法：颈前路间盘切除内固定患者的突出间盘或责任间盘，依据临床症状分为3组：髓型症状组，根性症状组，颈椎外伤组，对间盘进行苏木精-伊红染色及免疫组织化学染色进行形态学观察，对间盘免疫组织化学染色结果进行阳性细胞计数。

结果与结论：①髓型症状组和根性症状组苏木精-伊红染色在突出颈椎间盘周围的炎性肉芽组织中可见炎细胞浸润以及新生血管形成；颈椎外伤组未见明显炎细胞浸润以及新生血管形成；②免疫组织化学染色髓型症状组可见白细胞介素1β、白细胞介素6表达阳性的细胞，其胞浆为棕黄色着色为主，环氧化酶2表达阳性的细胞稀少；根性症状组中可见白细胞介素1β、白细胞介素6、环氧化酶2表达阳性的细胞，数量明显多于髓型症状组；颈椎外伤组中免疫组织化学染色白细胞介素1β、白细胞介素6、环氧化酶2表达阳性细胞表达稀少；③髓型症状组及根性症状组中白细胞介素1β阳性表达率和IA值，白细胞介素6阳性表达率和IA值均显著高于颈椎外伤组(P < 0.05)；根性症状组中环氧化酶2阳性表达率及IA值均显著高于颈椎外伤组。④结果说明，突出的颈椎间盘可发生白细胞介素1、白细胞介素6、环氧化酶2细胞因子表达，并在颈椎间盘早期退变中发挥作用，不同临床症状的颈脊髓压迫患者这些炎症因子表达具有明显差异。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程ORCID: 0000-0002-8250-5103(胡炜)

关键词: 骨科植入物, 脊柱植入物, 颈椎, 椎间盘, 脊髓压迫, 炎症因子

Abstract:

BACKGROUND: During degeneration of cervical spine, biochemical changes appeared in intervertebral disc cells. During this process, a variety of inflammatory cytokines may lead to disc herniation, which stimulates the production of a variety of inflammatory factors from surrounding adjacent tissue.

OBJECTIVE: To explore the expression and significance of interleukin-1β, interleukin-6 and cyclooxygenase 2 in patients with different clinical symptoms of cervical spinal cord oppression.

METHODS: Protrusion of the intervertebral disc or disc of responsibility among patients with anterior disc resection and internal fixation were divided into three groups according to clinical symptoms: myelopathic symptom group, nerve root symptom group and cervical spine trauma group. Intervertebral disc received hematoxylin-eosin staining and immunohistochemical staining for morphological observation. Positive cells were counted according to the result of immunohistochemical staining.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Hematoxylin-eosin staining results showed visible inflammatory cell infiltration and new blood vessel formation in the myelopathic symptom group and nerve root symptom group. No remarkable inflammatory cell infiltration or new blood vessel formation was seen in cervical spine trauma group. (2) Immunohistochemical staining interleukin-1β-, interleukin-6-positive cells were seen in the myelopathic symptom group. Cytoplasm was stained tan. Cyclooxygenase 2-positive cells showed a low number. The numbers of interleukin-1β-, interleukin-6- and cyclooxygenase 2-positive cells were significantly more in the nerve root symptom group than in the myelopathic symptom group. The numbers of interleukin-1β-, interleukin-6- and cyclooxygenase 2-positive cells were small in the cervical spine trauma group. (3) Expression rate and IA value of interleukin-1β, expression rate and IA value of interleukin-6 were significantly higher in the myelopathic symptom group and nerve root symptom group than in the cervical spine trauma group (P < 0.05). Expression rate and IA value of cyclooxygenase 2 were significantly higher in the nerve root symptom group than in the cervical spine trauma group. (4) These results suggested that interleukin-1β, interleukin-6 and cyclooxygenase 2 expression could be found in the cervical intervertebral disc after protrusion, and played a role in early degeneration of cervical intervertebral disc. The expressions of these inflammatory factors were significantly different in patients with different clinical symptoms of cervical spinal cord compression.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Cervical Vertebrae, Intervertebral Disk, Inflammatory Factor, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

胡炜，马信龙，袁建军，张仁赞，彭兵，张学利. 临床症状不同颈椎病患者颈椎间盘白细胞介素1β及白细胞介素6和环氧化酶2的表达[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(35): 5270-5276.

Hu Wei, Ma Xin-long, Yuan Jian-jun, Zhang Ren-zan, Peng Bing, Zhang Xue-li. Expression of interleukin-1 beta, interleukin-6 and cyclooxygenase 2 in cervical intervertebral disc of cervical spondylosis patients with different clinical symptoms[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(35): 5270-5276.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析 纳入患者60例，分为3组，试验过程中无脱落，全部进入结果分析。

2.2 三组患者基线资料分析 见表1。3组患者性别、年龄、颈髓损伤节段比较差异无显著性意义。
2.3 形态学观察结果

2.3.1 苏木精-伊红染色髓型症状组和根性症状组苏木精-伊红染色在突出颈椎间盘周围的炎性肉芽组织中可见炎细胞浸润以及新生血管形成。阳性细胞以成纤维纽胞、软骨细胞及淋巴细胞为主。颈椎外伤组未见明显炎细胞浸润以及新生血管形成。

2.3.2 免疫组织化学染色髓型症状组中切片镜下在突出间盘周围的炎性肉芽组织周围可见白细胞介素1β、白细胞介素6表达阳性的细胞，同时于椎间盘髓核及纤维环亦可见散在分布。其胞浆主要呈棕黄色着色，环氧化酶2表达阳性的细胞稀少。根性症状组中可见白细胞介素1β、白细胞介素6、环氧化酶2表达阳性的细胞，在椎间盘周围的炎性肉芽组织中、椎间盘髓核及纤维环内均可见阳性表达，阳性细胞数量多于髓型症状组。颈椎外伤组中免疫组织化学染色白细胞介素1β、白细胞介素6、环氧化酶2表达阳性细胞表达稀。

2.3.3 阳性细胞计数髓型症状组及根性症状组中白细胞介素1β阳性表达率及IA值均显著高于颈椎外伤组，髓型症状组及根性症状组中白细胞介素1β阳性表达率差异无显著性意义，IA值比较差异有显著性意义(表2)。

髓型症状组及根性症状组中白细胞介素6阳性表达率及IA值均显著高于颈椎外伤组，髓型症状组及根性症状组中白细胞介素6阳性表达率差异无显著性意义，IA值比较差异无显著性意义(表3)。

根性症状组中环氧化酶2阳性表达率及IA值均显著高于髓型症状组及颈椎外伤组，髓型症状组及颈椎外伤组中环氧化酶2阳性表达率差异无显著性意义，IA值比较差异有显著性意义(表4)。

2.4 典型病例介绍
例1，患者女，38岁，主因“四肢麻木无力2年，加重伴双手精细动作减退，行走不稳2个月”入院，入院诊断为颈椎病(脊髓型)，术前MRI检查T2像可见C_3/4水平间盘突出，脊髓受压(图1A)，完善术前准备，行颈前路C₄椎体次全切除，C_3-5钛网植入内固定术。颈间盘组织苏木精-伊红染色可见炎细胞浸润以及新生血管形成(图1B)；椎间盘免疫组织化学染色切片镜下可见白细胞介素1β(图1Ca)、白细胞介素6(图1Cb)表达阳性的细胞，主要集中在突出间盘周围的炎性肉芽组织中，椎间盘髓核及纤维环中亦可见散在分布。其胞浆为棕黄色着色为主，环氧化酶2表达阳性的细胞稀少(图1Cc)。

例2，患者男，47岁，主因“左上肢放射痛伴麻木无力1年加重3个月”入院。入院诊断为颈椎病(神经根型)，术前MRI检查T2像可见C₆椎体后缘间盘突出，脊髓受压(图2A)，完善术前准备，行颈前路C₆椎体次全切除，C_5-7钛网植入内固定术。颈间盘组织标本苏木精-伊红染色可见炎细胞浸润以及新生血管形成(图2B)；颈间盘组织行免疫组织化学染色，椎间盘切片镜下可见白细胞介素1β(图2Ca)、白细胞介素6(图2Cb)、环氧化酶2(图2Cc)表达阳性的细胞，在间盘周围的炎性肉芽组织、椎间盘髓核及纤维环中均可见阳性表达。

例3，患者男，26岁，主因外伤致颈部活动受限3h入院，入院诊断颈椎外伤，无骨折脱位。术前MRI检查T2像可见C₆椎体高信号(图3A)，完善术前检查，行C₆

椎体次全切除，C_5-7钛网植入内固定术。颈间盘组织标本苏木精-伊红染色未见炎细胞浸润以及新生血管形成(图3B)；颈间盘组织标本免疫组织化学染色，椎间盘切片镜下可见白细胞介素1β(图3Ca)、白细胞介素6(图3Cb)、环氧化酶2(图3Cc)表达阳性细胞表达稀少。

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引言

材料方法

1.1 设计 分组对照观察。

1.2 时间及地点 病例来源于2012年9月至2014年9月天津市人民医院脊柱外科行颈前路间盘切除内固定治疗的患者。

1.3 对象 取材天津市人民医院脊柱外科行颈前路间盘切除内固定治疗的患者，术中切取相应节段颈椎间盘组织作为试验标本。对所有患者均履行告知义务，尊重其知情同意权利，患者均在知情同意书上签字。

1.3.1 入选标准与分组

髓型症状组：①临床表现脊髓压迫症状的髓型颈椎病患者；②临床上出现颈段脊髓受损表现，如肌张力增高，病理反射阳性等；③X射线片上显示椎体后缘有骨质增生，椎管矢状径狭窄、退行性变；④脊髓造影、CT或MRI可见颈髓受压表现，压迫节段3个以内(含3个)。

根性症状组：①临床表现神经根型压迫症状的神经根型颈椎病患者；②具有较典型的神经根刺激症状，且感觉平面与压迫水平一致；③压颈实验或上肢牵拉实验阳性；④X射线片上显示颈椎退变或骨赘形成。⑤临床表现与影像学压迫节段一致。

颈椎外伤组：①颈椎外伤后行颈前路间盘切除内固定患者；②既往无颈脊髓压迫相关临床症状，现明确颈椎外伤史；③存在颈椎骨折或颈椎间盘突出；④手术获取样本相应节段颈椎MRI表现间盘信号正常；⑤临床上有或无颈段脊髓或神经受损致相关临床症状；⑥脊髓造影、CT或MRI有或无颈脊髓或神经受压表现。

1.3.2 排除标准 ①患有内分泌或感染免疫疾患如强直性脊柱炎等；②患有免疫系统疾病如SLE、类风湿性关节炎等；③既往颈椎手术史；④患有神经内科疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化症等；⑤患有胸腔出口综合征、肩周炎、网球肘等可能导致上肢疼痛为主要症状的疾患。

1.3.3 患者一般资料选择同期接受颈前路间盘切除内固定治疗患者共60例。髓型症状组及根性症状组患者均有单节段或多节段颈椎间盘突出，手术切除椎间盘为突出间盘或责任间盘。髓型症状组，20例(男11例，女9例)，平均年龄53.3岁，手术获取间盘节段，C_3/4 3例，C_4/5 8例，C_5/6 7例，C_6/7 2例；根性症状组，20例(男7例，女13例)，平均年龄46.6岁，手术获取间盘节段，C_3/4 4例，C_4/5 6例，C_5/6 8例，C_6/7 2例；颈椎外伤组，20例(男12例，女8例)，平均年龄42.5岁，手术获取间盘节段，C_3/4 2例，C_4/5 7例，C_5/6 8例，C_6/7 3例。所有患者入院1周内均予以手术治疗。

临床表现：①髓型症状组患者均有颈肩部疼痛不适，伴有不同程度运动、感觉障碍及肌力下降。行走不稳，踏棉感18例(90%)；胸腹部束带感11例(55%)；HOFFMANN征阳性17例(85%)；踝阵挛阳性12例(60%)；尿便障碍9例(45%)；膝反射活跃16例(80%)；②根性症状组患者均有患肢疼痛不适，压颈试验与上肢牵拉试验阳性，部分患者伴有不同程度运动、感觉障碍及肌力下降；③颈椎外伤组患者均有颈肩部疼痛不适，活动受限，部分患者伴有不同程度运动、感觉障碍及肌力下降或尿便功能障碍。

1.4 方法

1.4.1 标本的获取和处理同一治疗组医生操作完成全部手术。患者均取仰卧位，全身麻醉下由颈前右侧横向或纵向切口入路，经血管神经鞘较高水平内脏鞘与之间间隙，至椎前筋膜，小心分离后达椎体前缘。1 000 mA计算机成像C型臂X射线机定位责任手术节段，切除前纵韧带及部分椎间盘，应用椎间撑开器扩大椎间隙，刮匙刮出剩余椎间盘、软骨终板，此过程中避免应用电刀对椎间盘进行烧灼，获取间盘组织即为研究所需样本，切开后纵韧带，刮除椎体后缘骨赘进行充分减压，选取大小合内固定填充于减压间隙内。术后应用脱水及神经营养药物，拔除引流管后围领保护下下床活动。

将取得组织用生理盐水冲洗3遍，洗去表面的血液等非椎间盘组织，所需间盘组织含不同程度的纤维环及髓核，间盘取出1 h内置于体积分数4%的甲醛固定，将收集的椎间盘组织行石蜡包埋后制备5 μm的软组织切片，保存于0-4 ℃冰箱，待进一步实验室检查。

1.4.2 椎间盘组织形态学观察

苏木精-伊红染色：观察细胞基质退变程度、炎细胞浸润、新生血管形成，细胞核呈蓝色、胞质呈粉红色为阳性表达。

免疫组织化学染色：椎间盘组织白细胞介素1β、白细胞介素6、环氧化酶2免疫组织化学采用sP法染色。观察间盘组织相应的炎性细胞免疫组织化学表达。细胞胞浆内有棕黄色或棕褐色颗粒为阳性表达。

阳性细胞计数：将白细胞介素1β、白细胞介素6、环氧化酶2免疫组织化学染色结果显微镜下进行阳性细胞计数，每张切片随机采集20个视野(10×物镜)，对每个视野进行分析，可得出阳性目标面密度(即阳性染色面积/统计场总面积，简称面密度)，阳性单位(代表阳性部分的平均染色强度，染色越深，数值越大，上述两指标的乘积(面密度×阳性单位)的大小即反映免疫组织化学阳性目标的总强度(IA)。

1.5 主要观察指标 ①椎间盘组织形态学观察。②椎间盘组织白细胞介素β、白细胞介素6、环氧化酶2阳性细胞计数。1.6 统计学分析 所有资料以 SPSS19.0 统计软件进行分析，应用描述性统计和分析研究变量分布，符合正态分布的测定值以x(_)±s表示，相关性分析采用直线相关，两组间的比较采用t 检验，多组间的比较采用方差分析；显著性水平设置为P < 0.05。

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讨论

3.1 椎间盘退变炎症反应发生机制 椎间盘是脊柱退行性变病程中首先发生改变的结构，其由软骨板、纤维环、髓核3部分组成，随着年龄的增长，椎间盘内部水分丢失，合成细胞基质的原料逐渐减少。这些生物化学改变导致对应力的承受逐渐减弱，并且失去缓冲震荡的作用，研究认为脊柱作为机体的重要承重组织，其在轴向上承受大部分向下传导的力学负荷，这会使椎间盘的形状和容积发生变化，同时引起终板以及终板下骨质的骨小梁发生微小变形，但是当力学负荷过大或者长期慢性劳损发生时，骨小梁的变形难以代偿性恢复，这就导致微骨折出现，造成不可逆损伤。同时，当微骨折出现后，椎体终板出现裂隙，髓核作为一种特殊的抗原组织，便拥有通过此新生裂隙通道的可能性，若进入终板以及终板下骨质，就会与血液系统接触，破裂的椎间盘会释放出炎性因子，导致受累的脊髓、神经根或脊神经节发生炎性反应。此次研究中部分患者表现髓性或根性症状可能与炎性因子刺激相关。同时在椎间盘纤维环、后纵韧带、关节囊部位富含神经肽。损伤时神经肽类物质释放，可直接刺激周围的感受器引发疼痛。上述因素可能与退变椎间盘发生炎症反应密切相关^[6-10]。

3.2 炎性因子 白细胞介素在间盘的基质降解和细胞的凋亡方面发挥重要作用，其中起主要作用的有白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10等。白细胞介素1主要有3个成员：白细胞介素1α、白细胞介素1β和白细胞介素1RN，其中白细胞介素1α、白细胞介素1β是炎症的强力诱导者，部分学者对正常和退变的椎间盘组织研究发现，正常和退变的椎间盘组织都可以产生白细胞介素1受体激动剂、拮抗剂、活性受体和白细胞介素1转换酶，在此过程中同时进行自身调节，间盘组织中炎性因子的表达进而可能进一步增加^[11-15]。在实验过程中，椎间盘细胞加入部分白细胞介素1β，打破了椎间盘基质的合成与分解代谢平衡，一些基质降解酶的基因表达表现出明显的增加趋势；基质合成基因的表达同时表现出明显的降低趋势，提示白细胞介素1β在参与炎症表达的过程中，有可能会与临床症状相关^[16-17]。

研究发现白细胞介素1β可以从多个方面加速椎间盘退变的进程，主要通过改变椎间盘的生物化学成分来实现，分别从蛋白多糖含量、基质金属蛋白酶含量，甚至可以通过纤维胶原以及基因方面影响椎间盘退变的进展。另有实验证明椎间盘细胞加入部分白细胞介素1β，打破了椎间盘基质的合成与分解代谢平衡^[18-20]。

白细胞介素6、前列腺素E2、一氧化氮属于“下游”炎症因子，白细胞介素1等炎性因子可能会诱导“下游”炎症因子的高表达或分泌。在颈脊髓压迫患者的间盘组织中，白细胞介素6可能会促进MMP的表达，使椎间盘中蛋白聚糖、Ⅱ型胶原的失去正常比例，间盘中髓核水分减少，降低了间盘的缓冲理化特性。此外，白细胞介素6的增加通过炎症反应改变椎间盘自身的pH值、电解质、氧饱和度等微环境，增加了不可逆的退变过程^[21-25]。在研究中对表现髓性症状的髓型症状组患者进行免疫组织化学染色，观察显示白细胞介素1β及白细胞介素6均可见阳性表达，考虑与患者间盘的退变过程相关。根性症状组的白细胞介素1β及白细胞介素6阳性表达高于髓型症状组，作者考虑可能与炎性刺激有关。

环氧化酶2是局部炎症的相对特异性标志，环氧化酶2因子在正常椎间盘中表达很少或者几乎不表达，而在退变的椎间盘内可能有少量表达。在此次研究中根性症状组患者环氧化酶2具有高表达，而髓型症状组和颈椎外伤组患者患者在纤维环及髓核内罕见表达，可能与相对局部炎症反应弱有关，与以往研究结论一致。环氧化酶2主要以结构型的环氧化酶1和诱导型的环氧化酶2两种结构形式存在，是相应基因在炎症期间上调表达过程发生，在花生四烯酸级联反应过程中合成前列腺素E2产物过程中充当限速酶^[26-28]。在研究中，对根性症状组中呈现脱出状态的髓核进行免疫组织化学染色，相较于后纵韧带未破裂的突出的间盘髓型症状组及颈椎外伤组，环氧化酶2的阳性表达差异有显著性意义，可能与纤维环发生破裂后，毗邻组织受刺激，炎性反应较强有关。

颈椎病患者临床症状往往来源于机械压迫、炎性因子的刺激等诸多因素，研究成果在患者的手术治疗及术后是否应用抑制炎性因子分泌的药物具有指导意义，通过研究进一步探讨椎间盘疾病病理生理机制，对干预椎间盘退变具有一定意义。患者炎性因子的血清学观察以及炎性因子的转归有待于进一步深入研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程