降钙素增强双膦酸盐对绝经后骨质疏松患者慢性腰背痛缓解及生活质量改善的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.33.005

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
降钙素：降钙素由甲状腺的滤泡旁细胞产生和分泌，它由32个肽组成。主要生理功能是低血浆中钙、磷浓度，抑制钙、磷的吸收。临床上主要用于治疗骨质疏松性疼痛及中、重度症状明显的畸形性骨炎。
双膦酸盐：双膦酸盐是抗骨吸收的一类新药，主要通过改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能。临床上主要用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。

摘要
背景：研究显示，降钙素能有效的治疗骨质疏松骨折后出现的急性及严重的腰背部疼痛。
目的：评估依降钙素联合利塞膦酸钠对绝经后骨质疏松患者腰背部慢性疼痛改善和生活质量提高的作用。
方法：45例绝经后骨质疏松症伴有持续慢性腰背部疼痛超过3个月，6个月内无新发骨质疏松性椎体压缩骨折的患者被分为利塞膦酸钠组(22例)及联合用药组(23例)。用药后观察6个月，采用目测类比评分及Roland-Morris功能障碍问卷评估两组患者治疗前后疼痛变化情况，同时采用双能X射线检测了患者骨密度变化，用SF-36量表评估了两组患者生活质量改善情况。
结果与结论：塞膦酸钠组20例、联合用药组19例进入结果分析。①联合用药组终末随访时目测类比评分、SF-36中精神健康状况相比于治疗前及治疗后3个月时有明显改善，而利塞膦酸钠组却没有明显变化；②2组患者骨密度较治疗前均有明显增加，但2组之间没有明显差异；③结果说明，联合使用降钙素和利塞膦酸钠超过3个月能有效缓解绝经后骨质疏松患者慢性腰背部疼痛。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0003-3685-350X(刘振宇)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 依降钙素, 利塞膦酸钠, 骨质疏松, 慢性腰背痛

Abstract:

BACKGROUND: Salmon calcitonin or elcatonin has been reported to alleviate acute and severe back pain caused by osteoportic fracture.
OBJECTIVE: To evaluate the effects of the combined use of elcatonin and risedronate in the treatment of chronic back pain and the improvement of quality of life in postmenopausal women with osteoporosis.
METHODS: Forty-five postmenopausal women with osteoporosis accompanied by chronic back pain persisting for more than 3 months, after excluding women with fresh vertebral fractures within the last 6 months, were randomly assigned to a risedronate group (administration of risedronate alone, n=22) and a combined drug group (combined administration of risedronate and elcatonin, n=23). Pain was evaluated using a visual analogue scale (VAS) and the Roland-Morris questionnaire. Bone mineral density was determined by dual-energy X-ray. Quality of life was assessed using the Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form (SF-36) at 6 months after treatment.
RESULTS AND CONCLUSION: There were 20 and 19 cases in the risedronate and combined drug groups, respectively included in the final analysis. Significant improvements were found in the combined drug group for VAS and mental health status section scores in the SF-36 at final follow-up compared with baseline and 3-month follow-up, while no change was found in the risedronate group. Bone mineral density was increased significantly in both groups, while no significant difference was found between groups. These findings suggest that the use of elcatonin in addition to risedronate for more than 3 months may reduce chronic back pain in osteoporosis patients.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Calcitonin, Diphosphonates, Osteoporosis, Pain, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

刘振宇. 降钙素增强双膦酸盐对绝经后骨质疏松患者慢性腰背痛缓解及生活质量改善的作用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(33): 4899-4904.

Liu Zhen-yu. Additive effect of elcatonin to risedronate for chronic back pain and quality of life in postmenopausal women with osteoporosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(33): 4899-4904.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析纳入患者45例，分为2组，随访6个月，利塞膦酸钠组有2例患者，联合用药组有4例患者因各种原因(患者不愿告知)退出试验。利塞膦酸钠组共有20例患者，联合用药组共有19例患者完成了所有试验及相关的数据采集进入结果分析。
2.2 两组患者治疗前基本信息分析两组患者年龄、身高、体质量、体质量指数、腰背部疼痛持续时间以及骨折椎体数量均无明显差异(表1)。

2.3 治疗前及治疗后个月2组患者骨密度变化坚持服药率利塞膦酸钠组为91%，联合用药组为90%，两组间差异无显著性意义。6个月期间联合用药组平均注射依降钙素的次数为(20.5±1.3)次。试验期间利塞膦酸钠组有5例患者，联合用药组有4例患者因疼痛增加临时使用类固醇类炎止痛药。两组患者骨密度在6个月时均较治疗前有明显增加，但两组间骨密度变化差异无显著性意义(表2)。

2.4 两组患者治疗前后目测类比评分变化终末随访时联合用药组患者目测类比评分较治疗前及治疗后3个月均有明显降低；而利塞膦酸钠组患者目测类比评分较治疗前及治疗后3个月没有明显变化(表3)。

2.5 两组患者治疗前后RDQ变化治疗前及治疗6个月时RDQ评分数据见表4，结果显示两组患者治疗前后RDQ评分均无明显改善(P > 0.05)，治疗6个月后两组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.6 两组患者治疗前后SF-36评分变化 SF-36量表评分结果显示，除了联合用药组中患者精神健康状况末次

随访时较治疗前明显改善外(P=0.03)，其余所有评分两组治疗前后均无明显改善；治疗期间两组间各项目评分变化也无明显差异(表5)。

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引言

骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病。椎体压缩性骨折是骨质疏松症最常见的临床表现，骨折会引起腰背部疼痛及相应的功能障碍，最终将导致患者日常活动受限并明显降低患者的生活质量。此外，骨质疏松不伴有椎体骨折的患者也会有腰背部疼痛的表现，这主要是因为骨质疏松后骨量吸收增加所致^[1]。

目前已经有很多药物应用于临床以治疗这类患者的疼痛，其中以降钙素类药物应用最为广泛。研究显示，降钙素可以调节骨转换进程，起到抑制骨吸收从而增加骨质疏松患者骨量的作用^[2-3]。鲑鱼降钙素是世界范围内预防和治疗骨质疏松症应用最为广泛的降钙素^[4]，而在中国，也有大量医疗机构使用鳗鱼降钙素治疗骨质疏松症^[5]。目前大量研究结果显示，不管是鲑鱼降钙素还是鳗鱼降钙素，都能有效的治疗骨质疏松骨折后出现的急性及严重的腰背部疼痛^[6-7]。最近也有一些研究表明降钙素对骨质疏松骨折后腰背部慢性疼痛有治疗效果^[8]。

双膦酸盐类药物是目前使用最常用的一种治疗骨质疏松的标准药物^[9]。双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症的主要目的是有效增加骨矿盐密度以预防骨质疏松性骨折的发生。此外，已有文献报道双膦酸盐可以减少骨吸收，从而有效改善不伴有骨折的绝经后骨质疏松患者的腰背部疼痛症状^[1]。现在，已经有少量文献报道双膦酸盐联合降钙素治疗骨质疏松导致的慢性腰背部疼痛的效果^[10]。推测依降钙素联合利塞膦酸钠能够有效的增加骨质疏松患者慢性腰背部疼痛的止痛效果。由此选取了重庆市九龙坡区中医院符合条件的患者予以相应的治疗，以期证实依降钙素增强双膦酸盐对绝经后骨质疏松患者慢性腰背痛缓解及生活质量改善的作用。

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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计分组对照观察。

1.2 时间及地点患者均为2013年10月至2015年4月来重庆市九龙坡区中医院就诊的绝经后骨质疏松性患者。

1.3 对象

1.3.1 诊断标准所有患者入院后均行腰椎及髋关节双能X射线检查，检查结果均符合绝经性骨质疏松症的诊断，骨质疏松症的诊断标准根据中国2011年发布的原发性骨质疏松症诊治指南(T值≤-2.5)^[11]。

1.3.2 纳入标准所有入选患者均伴有慢性腰背部疼痛症状，慢性腰背部疼痛定义为疼痛发生部位为胸椎脊柱及腰椎脊柱，且疼痛时间持续超过3个月。

1.3.3 排除标准最近6个月内发生过新鲜骨折；没有独立的日常生活能力；不能平躺；曾经或正患有恶性肿瘤及影响骨代谢的疾病史的患者均被排除在外。

最终有45例患者被纳入研究，平均年龄为71岁。

1.4 方法

1.4.1 患者分组治疗方法 45例患者采用随机数字表法被随机分为利塞膦酸钠组22例(单独使用利塞膦酸钠)和联合用药组23例(利塞膦酸钠+依降钙素)。两组患者每周服用利塞膦酸钠片(Actonel，日本卫材公司)1次，1片/次(17.5 mg)；联合用药组每周肌肉注射依降钙素(Elcitonin，日本旭化成公司)1次，1支(20 U) /次。每次随访均记录下两组患者口服利塞膦酸钠片及肌肉注射依降钙素的次数并同时记录相关的并发症。试验期间，不常规予以任何非类固醇类消炎止痛药，除非患者疼痛加重临时予以，且同时记录下临时用药的数量。

1.4.2 对疼痛及生活质量的评价每次随访前24 h内活动时的主观疼痛程度，采用100 mm目测类比分法(VAS)评估；Roland-Morris功能障碍问卷(RDQ)用于评价患者腰背部疼痛情况；患者生活质量采用SF-36量表评估^[12-13^]。SF-36量表有8个分量表，最终转换为0-100范围的等级尺度用于评估结果。

1.5 主要观察指标两组患者治疗前及治疗后1，3，6个月时目测类比分法；治疗前及治疗后6个月RDQ、SF-36量表评分；治疗前及治疗后6个月腰椎和髋部的骨密度。

1.6 统计学分析所有数据均采用x(_)±s表示，两组间比较采用t 检验，组内治疗前后数据比较采用单因素方差分析。采用SPSS 13.0统计学软件，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

以往已经有大量研究报告了降钙素治疗骨质疏松性腰背部疼痛的疗效，也有几项研究结果显示鲑鱼降钙素鼻喷剂或直肠栓剂对新鲜椎体骨折产生的腰背部疼痛有治疗效果^[14]。研究纳入患者时已经严格排除了因新鲜骨折导致的腰背部急性疼痛，所以这些患者的疼痛也许来源于骨本身及相应的软组织。

目前对于老年性骨质疏松性椎体骨折相关的慢性腰背部疼痛的治疗尚有争议。降钙素能有显著的减轻此类患者活动时腰背部的疼痛，但对休息时腰背部疼痛作用不佳^[15]。这些随机对照研究主要是对降钙素治疗骨质疏松性椎体骨折造成的腰背部疼痛的评估^[8]，他们仅仅评价了单独使用降钙素的作用，而此次研究则侧重于评价降钙素对双膦酸盐治疗慢性腰背部疼痛的增效作用。

现有研究结果显示，双膦酸盐治疗骨质疏松性疼痛的效果仍不明确。甚至有少量文章报道骨骼肌的疼痛可能是使用双膦酸盐的副作用之一^[16]，但大多数研究结果仍然支持双膦酸盐能够有效缓解疼痛。有一项关于利塞膦酸钠治疗绝经后骨质疏松非骨折患者腰背部疼痛的临床研究结果显示，利塞膦酸钠能显著改善患者目测类比评分、RQD及SF-36评分^[1]。另一项研究表明利塞膦酸钠能有效改善此类患者的生活质量，并在使用欧洲五维健康量表评价患者治疗后情况时，“疼痛不适”一项改善尤为明显^[17]。目前有研究显示特立帕肽能够有效降低新发腰背部疼痛和疼痛加重的风险，同时能有效增加骨量，降低椎体骨折及其他部位骨质疏松性骨折的风险，最近也有学者将利塞膦酸钠治疗腰背部疼痛的效果与治疗效果作比较研究^[18]。研究中，利塞膦酸钠组患者目测类比评分及SF-36中“身体疼痛”项评分治疗前后并没有明显改善，说明利塞膦酸钠治疗也许并不能有效缓解骨质疏松患者的急性腰背部疼痛。

一项比较依降钙素和利塞膦酸钠治疗腰背部疼痛的研究显示，疼痛评分在依降钙素治疗后明显下降，而利塞膦酸钠治疗后疼痛评分改善较少^[7]。先前也有研究

者称依降钙素联合利塞膦酸钠较单独使用利塞膦酸钠能更有效的缓解绝经后骨质疏松患者的腰背部疼痛^[10]。

这项研究纳入的为中重度疼痛的患者，但研究中并没有0数据显示患者的疼痛性质是否为急性或慢性疼痛，只是最后假设所有患者均为急性期疼痛。因此，作者认为目前还没有关于依降钙素联合利塞膦酸钠治疗绝经后骨质疏松患者慢性腰背部疼痛的报道。

研究旨在探讨依降钙素对利塞膦酸钠治疗绝经后骨质疏松患者慢性腰背痛的增效作用，结果发现联合用药组末次随访时目测类比评分较治疗前及治疗3个月时有明显降低，SF-36“心理健康”评分也有明显改善。而利塞膦酸钠组上诉评分治疗前后均无明显改善。这些结果表明，依降钙素对利塞膦酸钠治疗绝经后骨质疏松患者慢性腰背部疼痛的增效作用要在使用依降钙素至少3个月后才出现。研究中患者生活质量改善里面有关慢性腰背部疼痛和其他项目评分，两组并没有差异，这说明依降钙素缓解疼痛的作用也许是有限的。这可能和本研究中使用的依降钙素的计量有关。国内一般使用依降钙素的计量为20 IU/周，但在其他国家该药物的使用剂量要大得多，一般为100 IU(肌肉注射)或200 IU(鼻喷剂)/d^[19-20]。研究结果显示，也许目前依降钙素的用量对于有效的缓解腰背部疼痛是不够的。

目前有许多降钙素止痛机制的假说，已经有大量研究结果证实，降钙素能够直接作用于中枢神经系统从而发挥止痛的作用^[21]。给切除卵巢的大鼠多次注射降钙素能有效缓解去势造成的痛觉过敏，并改变脊髓C传入纤维终端5-羟色胺能受体的表达^[22-23]。降钙素还能诱导提高血清β脑啡肽水平，随着血清β脑啡肽增加，促肾上腺皮质激素水平也相应提高^[24]，这说明降钙素也许能够调节垂体细胞的促分泌活性。研究结果显示联合用药组患者SF-36“心理健康”评分在治疗后明显改善，表明依降钙素确实对中枢神经系统中激素的调控起了作用。

从联合使用依降钙素和利塞膦酸钠的效果及安全性方面考虑，临床上对于骨质疏松合并持续腰背部疼痛的患者的止痛治疗，研究中依降钙素的用量也许并不是治疗的首选剂量。但是结合试验结果，如此剂量的联合用药能有效的缓解慢性腰背部疼痛，期间也没有严重的并发症出现，对于老年患者安全性较高。因此作者认为，对于绝经后骨质疏松伴有持续超过3个月以上的慢性腰背部疼痛的患者，试验所采用的联合用药方案是一种有效的可行的选择。

研究关于骨密度检测的结果显示，2组患者治疗后腰椎及髋部的骨密度均较治疗前明显增加，但2组间增加效果没有明显差异。以往一些研究报道了联合不同药物增加骨质疏松患者骨密度的效果。阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇对骨密度增加的效果要优于阿仑膦酸钠联合简单的维生素D^[25]。最近也有研究将利塞膦酸钠联合质子泵抑制剂与单纯使用利塞膦酸钠作比较，以探讨2种方法对增加患者骨密度及提高身体健康指数方面作用的差异^[26]，但Takakuwa等^[10]学者在一项相似的研究中称依降钙素联合利塞膦酸钠并不能改善上述指标，依降钙素并不能增强利塞膦酸钠提高骨密度的效果。因此，并不推荐单纯使用依降钙素来增加骨密度，而是必须和利塞膦酸钠联合使用才能达到增加骨密度的效果。

研究还是有一些不足之处，首先，这不是一项双盲、对照研究，但是利塞膦酸钠组(对照组)所使用的治疗是骨质疏松症的标准治疗，并对骨质疏松性腰背部疼痛有一定止痛作用；其次，研究纳入的病例数量相对较少，也许还不足以充分说明两组之间疗效的差异；最后，研究中还是纳入了一些合并椎体骨折的患者(陈旧性骨折)，椎体骨折可能会对患者生活质量和新发骨折概率产生一定的影响^[27]，为了尽可能减少这些影响，研究2组患者间治疗前骨密度及骨折数量无明显差异，同时也排除了新鲜骨折的患者。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程