恶性肿瘤干细胞标记物CD34在鼻咽癌细胞系的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.23.004

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (23): 3374-3379.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.23.004

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恶性肿瘤干细胞标记物CD34在鼻咽癌细胞系的表达

张军红¹，李青²，王春华³，吴秀云³，卢新阁³，王莉菲⁴，杨蕾蕾¹，王秋红⁵

河北省眼科医院，河北省眼科研究所，¹病理科，³耳鼻喉科，⁴河北省眼科学重点实验室，⁵检验科，河北省邢台市 054000；²贵阳医学院附属医院骨科，贵州省贵阳市 550004

收稿日期:2016-04-13 出版日期:2016-06-03 发布日期:2016-06-03
作者简介:张军红，女，1974年生，河北省邢台市人，汉族，2009年河北医科大学毕业，主治医师，主要从事癌症的发病机制和临床病理相关性研究。
基金资助:
邢台市科技支撑计划(2013ZC062)

CD34, a cancer stem cell marker, in nasopharyngeal carcinoma cell lines

Zhang Jun-hong¹, Li Qing², Wang Chun-hua³, Wu Xiu-yun³, Lu Xin-ge³, Wang Li-fei⁴, Yang Lei-lei¹,Wang Qiu-hong⁵

¹Department of Pathology, ³Department of Otolaryngology, ⁴Key Laboratory of Ophthalmology of Hebei, ⁵Laboratory, Ophthalmic Hospital of Hebei, Ophthalmic Institute of Hebei Province, Xingtai 054000, Hebei Province, China; ²Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Guiyang Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China

Received:2016-04-13 Online:2016-06-03 Published:2016-06-03
About author:Zhang Jun-hong, Attending physician, Department of Pathology, Ophthalmic Hospital of Hebei, Ophthalmic Institute of Hebei Province, Xingtai 054000, Hebei Province, China
Supported by:
the Science and Technology Support Program of Xingtai, No. 2013ZC062

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
肿瘤干细胞假说：是近年提出的肿瘤发生的新理论，目前已经在白血病、肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、脑癌等肿瘤组织中分离出肿瘤干细胞。近年来的研究结果支持肿瘤干细胞具有转移和抗放化疗的特点。
CD34分子：最初发现是特异性表达在人类造血干细胞表面高度糖基化Ⅰ型跨膜蛋白。随着对CD34的深入研究，发现CD34特异性表达在白血病、结直肠、脑瘤和头颈癌等肿瘤干细胞表面，可作为表面标志分子分离肿瘤干细胞。对CD34在广度和深度的深入研究，可能对于癌症的诊断和治疗有重要意义。

摘要
背景：在多种肿瘤中已证实CD34与肿瘤的发生、发展、复发、转移、耐药密切相关，但是CD34与鼻咽癌的关系目前还知之甚少。
目的：分选鼻咽癌细胞株中CD34⁺与CD34^-细胞的增殖和迁移能力。
方法：利用流式细胞术检测CD34在鼻咽癌细胞株5-8F、6-10B、CNE1、CNE2中的表达，根据细胞表面标志物分选出CD34⁺与CD34^-细胞，进行纯度鉴定；通过体外MTT法、平板克隆形成实验以及划痕实验分析CD34+细胞与CD34-细胞增殖和迁移能力。
结果与结论：①4种鼻咽癌细胞株中CD34表达均恒定在0.1%-0.2%，且CD34水平与细胞的生长密度关系密切；②分选的CD34⁺细胞群中，CD34⁺细胞例能达到98%以上，在CD34^-细胞群中未能检测到CD34⁺细胞；③CD34⁺细胞在第1，3，5，7天增殖速度显著高于CD34^-细胞(P < 0.05)；④CD34⁺细胞克隆形成率显著高于CD34^-细胞(P < 0.05)；⑤CD34⁺细胞向划痕区迁移的细胞明显多于CD34^-细胞(P < 0.05)；⑥结果提示，CD34⁺细胞体外培养具有更高的增殖和转移能力，具有鼻咽癌肿瘤干细胞潜能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-5551-9315(张军红)

关键词: 干细胞, 肿瘤干细胞, 鼻咽癌, 肿瘤干细胞标记物, CD34

Abstract:

BACKGROUND: Previous research have confirmed that CD34 is closely related to oncogenesis, progress, recurrence, metastasis and drug-resistance of various cancers, but its role in nasopharyngeal carcinoma remains unclear.
OBJECTIVE: To sort cells positive and negative for CD34 in nasopharyngeal carcinoma cell lines and to detect cell proliferation and migration.
METHODS: Expressions of CD34 in nasopharyngeal carcinoma cell lines 5-8F, 6-10B, CNE1 and CNE2 were detected by flow cytometry. And CD34+ and CD34^- cells were sorted based on cell surface markers for purity identification. Afterwards, proliferation and migration of CD34⁺ and CD34^- cells were detected by MTT assay, colony-formation assay and scratch assay.
RESULTS AND CONCLUSION: All four nasopharyngeal carcinoma cell lines expressed CD34 in 0.1%-0.2%, and the level of CD34 was closely related to the cell growth density. The purity of CD34⁺ cell was more than 98% in the sorted CD34⁺ cell populations, but no CD34⁺ cells were found in the sorted CD34^- cell populations. At 1, 3, 5 and 7 days the proliferation rate of CD34⁺ cell, populations was significantly higher than that of CD34^- cells (P < 0.05). Consistently, the colony-formation efficiency of CD34⁺ cell was significantly higher than that of CD34^- cells (P < 0.05). Moreover, CD34⁺ cells migrated significantly faster than CD34^- cells by scratch assay (P < 0.05). In conclusion, CD34⁺ cells cultured in vitro display higher proliferation and migration capacities, indicating that CD34⁺ cells have the potential of nasopharyngeal carcinoma stem cells.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Nasopharyngeal Neoplasms, Neoplastic Stem Cells, Antigens, CD34, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

张军红，李青，王春华，吴秀云，卢新阁，王莉菲，杨蕾蕾，王秋红. 恶性肿瘤干细胞标记物CD34在鼻咽癌细胞系的表达[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(23): 3374-3379.

Zhang Jun-hong, Li Qing, Wang Chun-hua, Wu Xiu-yun, Lu Xin-ge, Wang Li-fei, Yang Lei-lei,Wang Qiu-hong . CD34, a cancer stem cell marker, in nasopharyngeal carcinoma cell lines[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(23): 3374-3379.

图/表（结果） 2

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引言

鼻咽癌是中国南方地区发病率较高的恶性肿瘤，且机体发病早期未得到有效治疗，将会诱发其他疾病。另外，鼻咽部位淋巴组织相对丰富，发病早期即可以发生癌细胞的转移。鼻咽癌的常规方法主要以放疗为主，但是临床死亡率高^[1]。数据显示，中国鼻咽癌患者5年生存率仅有50%，而转移及复发是其死亡率的主要原因^[2-3]。从大的角度来说，肿瘤属于单克隆来源^[4-5]，但是来源于同一克隆的肿瘤细胞之间也存在较大的差异，如表型、功能等，导致肿瘤细胞存在明显的异质性。肿瘤细胞群内存在较多具备干细胞特性的肿瘤细胞，它们在肿瘤的发生、发展以及治疗预后中发挥了重要的作用^[6]。因此，分离、鉴定不同类型肿瘤干细胞，并了解其生物学特性，对鼻咽癌基因治疗具有重要的意义^[7]。

国外学者提出肿瘤的生长与肿瘤周围血管的生成存在紧密的联系，血管能够为肿瘤生长提供足够的养料^[8-9]。CD34标记的不同肿瘤平均微血管密度存在明显的差异^[10-11]。近年来，有学者从急性髓系白血病细胞系中分离出白血病干细胞^[12-13]，免疫磁珠分选获得的CD34⁺CD38^-细胞经克隆形成实验，证实了该群细胞具有白血病干细胞的特性，由此看出CD34⁺可能是肿瘤干细胞的表面标志物之一。但是，CD34在鼻咽癌中的表达以及自身的生物学特性尚缺乏报道^[14]。为此，实验选取鼻咽癌细胞系作为研究对象，探讨恶性肿瘤干细胞标记物CD34在鼻咽癌细胞系中的表达，分析CD34在鼻咽癌发生、发展和转移中扮演的角色，能够为鼻咽癌靶向治疗提供新的靶标，对提高鼻咽癌患者的生存期具有重要意义^[15]。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计 组织基础分析。

1.2 时间及地点 于2014年10月至2015年10月在河北省眼科医院完成。

1.3 材料

细胞株：人鼻咽癌细胞株5-8F、6-10B、CNE1、CNE2购自中科院上海细胞库^[16-17]。

1.4 实验方法

1.4.1 鼻咽癌细胞的培养分离 4种鼻咽癌细胞株均采用含体积分数为10%新生牛血清的RPMI1640培养基，在37 ℃、体积分数为5%CO₂、饱和湿度的条件下传代培养，细胞生长状态良好时用于实验^[18]。

1.4.2 流式细胞仪直接免疫荧光法检测CD34的表达 取贴壁生长、状态良好细胞制作单细胞悬液，计数1×10⁶个细胞，PBS冲洗1次，用PBS将终体积定为100 μL，加入PE标记的小鼠抗人CD34单克隆抗体，并且在对照细胞中加入同型抗体，避光放置30 min，PBS冲洗2次，用流式细胞仪测定荧光值^[19-20]。

1.4.3 细胞分选及纯度鉴定 以CNE2细胞株为研究对象，采用流式细胞术分选出CD34⁺和CD34^-细胞，流式细胞仪检测分选细胞的纯度。收集10³个分选的细胞加入petri皿中，避光静置20 min，待细胞沉底后在激光共聚焦显微镜下检测CD34⁺和CD34^-细胞纯度^[21]。

1.4.4 MTT和平板克隆实验分析细胞增殖能力

MTT比色实验：将上述从CNE2细胞分离的CD34⁺和CD34^-细胞接种于96孔培养板中，每孔200 μL，设置空白对照组(仅加培养基)，培养1，3，5，7 d，每孔中加入20 μL 5 g/L MTT溶液，常温培养4 h，小心吸弃孔内培养基，加入二甲基亚砜150 μL，室温孵育10 min，振荡10 min使结晶物充分溶解，酶标仪上测定490 nm波长处各孔吸光度值。

平板克隆形成实验：将上述从CNE2细胞分离的CD34⁺和CD34^-细胞接种于6孔培养板中，每孔300个细胞，轻轻摇晃培养板，保证细胞分散均匀，在37 ℃、体积分数为5%CO₂培养箱中培养2周，待出现细胞克隆时终止培养，弃去培养液，采用D-Hank’s液冲洗2次，苏木精染色15 min，流水洗去染液，空气干燥后在显微镜下计数细胞克隆数^[22-23]。克隆形成率=形成克隆数/接种细胞数×100%。

1.4.5 划痕实验分析细胞迁移能力 将上述从CNE2细胞分离的的CD34⁺和CD34^-细胞接种于96孔培养板中，每孔5×10³个细胞，轻轻摇晃培养板，保证细胞分散均匀，每孔加入500 mL含体积分数为10%小牛血清的RPMI1640培养基，待细胞贴壁生长后换成体积分数为2%小牛血清培养基继续培养，采用1 mL的Tip头在孔内划出一垂直线，用D-Hank’s清洗掉划下的细胞，倒置显微镜拍照，48 h后再次拍照，观察CD34⁺和CD34^-细胞的迁移情况^[24-25]。迁移率=细胞迁移后划痕的距离/开始划痕的距离×100%。

1.5 主要观察指标 ①鼻咽癌细胞株中CD34的表达。②CD34⁺和CD34^-细胞纯度。③细胞增殖能力和迁移能力。

1.6 统计学分析 采用SPSS 18.0软件进行数据分析，其中符合正态分布的数据进行单因素方差分析，存在统计学意义予以LSD法两两比较，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

鼻咽癌的发病率较高，它是中国南方及东南亚地区常见的上皮组织恶性肿瘤^[26-27]。由于鼻咽部位淋巴组织相对丰富，发病早期容易发生转移，且对化疗并不敏感，5年生存率仅有50%，成为鼻咽癌患者死亡的主要原因^[28-29]。研究显示，CD34⁺肿瘤细胞与肿瘤发生、侵袭、耐药和复发存在紧密的联系^[30]，但是在鼻咽癌中研究相对较少。

CD34基因主要由8个外显子构成，它是一个分子质量为105-120 ku的跨膜细胞表面糖蛋白，可选择性在人造血系统的干/祖细胞中表达，也可在血管内皮细胞及其他组织中表达。CD34具有黏附功能，对血管内皮细胞有较高的特异性，能够与血管内皮细胞相互结合，提高内皮细胞的化学趋化性，促进血管内皮的分裂及毛细血管的出芽生长，诱导蛋白溶解酶的生成，促进新生血管的生成^[31-32]。实验检测了CD34在4种人鼻咽癌细胞株5-8F、6-10B、CNE1、CNE2中的表达情况，并根据CD34单克隆抗体的荧光标记，分选出CD34⁺与CD34^-细胞。结果显示，4种鼻咽癌细胞株中CD34表达均恒定在0.1%-0.2%，且CD34水平与细胞的生长密度关系密切，当细胞完全贴壁生长后，CD34表达水平能够达到0.2%。以上结果说明在鼻咽癌细胞株中只有微量的细胞表达CD34，提示CD34有可能作为鼻咽癌细胞干细胞标志物。

通过激光共聚焦技术及流式细胞仪对所分选细胞进行纯度分析^[33-35]，结果显示：分选的CD34⁺细胞群中，CD34⁺细胞比例能达到98%以上，在CD34^-细胞群中未能检测到CD34⁺细胞。激光共聚焦显微镜下见98%以上CD34⁺细胞膜发出红色荧光，而CD34^-细胞未能检测到荧光，以上结果说明分选的CD34⁺与CD34^-细胞纯度都较高。体外实验分析CD34⁺细胞与CD34^-细胞体外增殖、分化和迁移能力，CD34⁺细胞在第1，3，5，7天增殖速度显著高于CD34^-细胞(P < 0.05)，由此看出CD34⁺细胞体外增殖能力显著强于CD34^-细胞。CD34⁺细胞克隆形成率及迁移距离显著多于CD34^-细胞(P < 0.05)。由此看出，CD34不仅与鼻咽癌细胞的增殖能力有关，还与鼻咽癌细胞的迁移能力存在紧密的联系^[36-37]。国外研究显示，CD34可能与黑色素瘤细胞的迁移能力关系密切，通过RNA干扰技术抑制黑色素瘤细胞CD34的表达^[38]，且干扰后细胞会随着干扰效率的增加其增殖速度相应降低，体内及体外迁移能力也得到进一步减弱。由此看出，鼻咽癌细胞株中CD34⁺与CD34^-细胞生物学特性差异显著，CD34是否能作为鼻咽癌干细胞的分离标志，尚需要进一步研究和分析^[39-40]。

恶性肿瘤干细胞标记物CD34在鼻咽癌细胞系的表达

CD34, a cancer stem cell marker, in nasopharyngeal carcinoma cell lines

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