肾移植后早期监测外周血视黄醇结合蛋白4的临床意义

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.46.018

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (46): 7472-7477.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.46.018

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肾移植后早期监测外周血视黄醇结合蛋白4的临床意义

周宇，郑鳕洋，陆瀚澜，陈瑜，傅尚希，王立明

解放军第二军医大学附属长征医院全军器官移植中心，上海市 200003

收稿日期:2015-09-06 出版日期:2015-11-12 发布日期:2015-11-12
通讯作者: 王立明，博士，教授，主任医师，博士生导师，解放军第二军医大学附属长征医院全军器官移植研究所，上海市200003
作者简介:周宇，男，1985年生，湖北省嘉鱼县人，汉族，2014年解放军第二军医大学毕业，硕士，医师，主要从事肾移植研究。并列第一作者：郑鳕洋，男，1983年生，云南省曲靖市人，汉族，2009 年华中科技大学毕业，硕士，主治医师，主要从事肾移植及相关移植免疫研究。
基金资助:
上海市科委基础研究重点项目(11JC1416100)

Continuous monitoring of peripheral blood retinol blinding protein-4 in the early stage after renal transplantation

Zhou Yu, Zheng Xue-yang, Lu Han-lan, Chen Yu, Fu Shang-xi, Wang Li-ming

Organ Transplantation Institute of PLA, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China

Received:2015-09-06 Online:2015-11-12 Published:2015-11-12
Contact: Wang Li-ming, M.D., Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Organ Transplantation Institute of PLA, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
About author:Zhou Yu, Master, Physician, Organ Transplantation Institute of PLA, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China Zheng Xue-yang, Master, Attending physician, Organ Transplantation Institute of PLA, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China Zhou Yu and Zheng Xue-yang contributed equally to this work.
Supported by:
the Basic Research Program of Shanghai Science and Technology Committee, No. 11JC1416100

摘要/Abstract

摘要：

背景：视黄醇结合蛋白4是早期反映近端肾小管损伤的最敏感的标志物，已被用于急性肾损伤的早期检测，推测其可能与肾移植后急性排斥反应和移植肾功能延迟恢复有关。
目的：分析肾移植后早期外周血中视黄醇结合蛋白4含量与移植肾功能恢复水平的相关性。
方法：连续收集肾移植后受者的静脉血标本。以临床诊断为急性排斥反应的受者20例作为急性排斥反应组，采用回顾性巢式病例对照研究，按照1∶1∶1随机选取肾功能延迟恢复的受者20例为肾功能延迟恢复组，肾功能恢复良好的受者20例为对照组。使用免疫透射比浊法持续检测外周血视黄醇结合蛋白4，同时使用肌氨酸氧化酶法持续监测血肌酐、血尿素氮等指标变化，并对数据进行纵横对比分析。
结果与结论：急性排斥反应组、肾功能延迟恢复组的视黄醇结合蛋白4、血肌酐水平均明显高于对照组(P < 0.05)。急性排斥反应组中视黄醇结合蛋白4和血肌酐在处于排斥时间段内与非排斥时间段内有显著性差异 (P < 0.01)；肾功能延迟恢复组中视黄醇结合蛋白4和血肌酐在肾功能异常期与正常期有显著性差异(P < 0.05)；视黄醇结合蛋白4与血肌酐、血尿素氮成正相关。在急性排斥反应组中，视黄醇结合蛋白4出现升高的时间早于血肌酐变化；在肾功能延迟恢复组中，视黄醇结合蛋白4出现下降的时间同样早于血肌酐变化。视黄醇结合蛋白4是一可独立检测的生物标志物指标，其与血肌酐、血尿素氮呈正性相关，且在提示移植肾功能变化时存在一定的时间优势，这非常有利于临床对急性排斥反应与肾功能延迟恢复的诊断和监控。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 视黄醇结合蛋白4, 肾移植, 生物标志物, 急性排斥反应, 移植肾功能延迟恢复

Abstract:

BACKGROUND: Retinol binding protein-4 is a most sensitive biomarker for loss of function of the human proximal renal tubule, which is applied in the early detection of acute kidney injury. It is speculated that retinol binding protein-4 may be associated with acute rejection and delayed graft function after renal transplantation.

OBJECTIVE: To investigate the correlation of peripheral blood retinol binding protein-4 and renal allograft function in the early stage after renal transplantation.

METHODS: The venous blood samples of renal transplantation recipients were continuously collected for detection. As a retrospective nested case-control study, 20 cases of clinical diagnosed acute rejection were selected as acute rejection group. Another 20 cases of delayed graft function and 20 cases with normal graft function were randomly selected according to the ratio of 1:1:1 and taken as delayed graft function group and control group, respectively. Retinol binding protein-4 level was detected by the immune turbidimetric method, and meanwhile, the serum creatinine and blood urea nitrogen levels were dynamically examined by the sarcosine oxidase method. Then, all the data were comparatively analyzed at vertical and horizontal levels.

RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, retinol binding protein-4 and serum creatinine levels in the acute rejection group and the delayed graft function group were significantly higher (P < 0.05). Retinol binding protein-4 and serum creatinine levels in the acute rejection group were significantly different between the rejection and non-rejection periods (P < 0.01). Similarly, these two indicators in the delayed graft function group were significantly different between the normal and abnormal renal function periods (P < 0.05). Retinol binding protein-4 levels were positively correlated with serum creatinine and blood urea nitrogen levels. Both in the acute rejection group and delayed graft function group, retinol binding protein-4 levels changed earlier than the serum creatinine levels. Retinol binding protein-4, an independent biomarker indicator, is positively correlated with serum creatinine and blood urea nitrogen and has certain time advantage in predicting the change of renal function, which is very conducive to the clinical diagnosis and monitoring of acute rejection and delayed graft function.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Kidney Transplantation, Graft Rejection, Retinol-Binding Proteins, Delayed Graft Function

周宇，郑鳕洋，陆瀚澜，陈瑜，傅尚希，王立明. 肾移植后早期监测外周血视黄醇结合蛋白4的临床意义[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(46): 7472-7477.

Zhou Yu, Zheng Xue-yang, Lu Han-lan, Chen Yu, Fu Shang-xi, Wang Li-ming. Continuous monitoring of peripheral blood retinol blinding protein-4 in the early stage after renal transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(46): 7472-7477.

图/表（结果） 8

2.1 参与者数量分析纳入患者60例，分为3组，按意向性处理分析，全部进入结果分析。

2.2 各组受者的一般资料急性排斥反应组、肾功能延迟恢复组和对照组3组受者在性别构成比例、年龄、肾脏原发病、供肾冷/热缺血时间、免疫抑制方案等方面差异均无显著性意义(表1)。

2.3 组间视黄醇结合蛋白4、血肌酐和血尿素氮总体水平比较 3组受者外周血标本均保存良好并完成检测。3组受者视黄醇结合蛋白4、血肌酐和血尿素氮总体水平比较(表2)可以看出，急性排斥反应组的视黄醇结合蛋白4和血肌酐明显高于对照组(P < 0.05)；肾功能延迟恢复组的视黄醇结合蛋白4和血肌酐同样明显高于对照组(P < 0.01)；而血尿素氮组间差异无显著性意义。

2.4 急性排斥反应组中处于排斥时间段与非排斥时间段的各项指标比较在急性排斥反应组的20例受者中，定义血肌酐升高超过原测定值的25%时间节点记为A1，经抗排斥治疗肾功能出现逆转并恢复至正常基线的时间节点记为A2，以此分别记录排斥时间段和非排斥时间段(包括排斥反应发生前和排斥反应逆转后)。对两个时间段内的视黄醇结合蛋白4和血尿素氮进行独立样本t 检验，结果显示视黄醇结合蛋白4在排斥时间段内明显高于非排斥时间段(P < 0.01)(表3)，而血尿素氮在两个时间段内差异无显著性意义。

2.5 肾功能延迟恢复组中肾功能异常期与肾功能正常期各项指标比较在肾功能延迟恢复组中，定义血肌酐恢复至140 μmol/L为时间截点C，以区分肾功能异常时间段与正常时间段。对两个时间段内的视黄醇结合蛋白4和血尿素氮作独立样本t 检验，结果视黄醇结合蛋白4在肾功能异常时间段明显高于肾功能正常时间段(P < 0.05)(表4)，而血尿素氮在两时间段内差异无显著性意义。

2.6 视黄醇结合蛋白4与血肌酐、血尿素氮相关性分析外周血视黄醇结合蛋白4与血肌酐和血尿素氮均呈正相关(血肌酐：R²=0.696 3，P < 0.01；血尿素氮：R²=0.290 8，P < 0.01)(图1，2)。

2.7 视黄醇结合蛋白4与血肌酐出现改变的时间纵向对比在急性排斥反应组中，定义血肌酐升高超过原测定值的25%时间节点记为D1，视黄醇结合蛋白4出现改变且超过原基线25%时间节点记为D2，对两者差值ΔD(D1-D2)做配对样本t 检验，差异有显著性意义(P < 0.01)；同样，在肾功能延迟恢复组，血肌酐开始下降时间定义为E1，视黄醇结合蛋白4开始下降时间为E2，?E(E1-E2)，做配对样本t 检验，差异同样有显著性意义(P < 0.01)。数据显示，视黄醇结合蛋白4出现改变的时间早于血肌酐改变的时间。

2.8 各项指标在时间轴上动态关联分别选取急性排斥反应组与肾功能延迟恢复组中的典型病例各1例，以时间为横坐标，血肌酐和视黄醇结合蛋白4水平为纵坐标绘制动态曲线，显示二者随时间变化的动态关联(图3，4)。

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引言

材料方法

1.1 设计回顾性巢式病例对照研究。

1.2 时间与地点收集2011年1月至2012年12月在上海长征医院器官移植中心接受同种异体肾移植的受者的病例资料完成。

1.3 对象

1.3.1 试验对象分组研究期间共有280例患者接受同种异体肾移植，其中初次移植275例，二次移植5例。选取同意入组研究并签署知情同意书的受者共100例组成观察队列。

1.3.2 入组标准 ①年龄18-55岁。②初次肾移植。③无心、肝、肺等功能不全。④无肝炎、结核等传染性疾病。⑤无活动性感染。⑥术前血红蛋白> 90 g/L。

1.3.3 排除标准 ①年龄<18岁或> 55岁。②二次以上(含二次)肾移植。③有心、肝、肺等功能不全者。④有肝炎、结核等传染性疾病。⑤有活动性感染。⑥术前血红蛋白< 90 g/L。

1.3.4 剔除标准剔除不符合纳入标准，或符合排除标准者，一次药未用者，无任何记录者。

1.3.5 脱落(退出)标准对已被选入本临床研究，属于以下情况之一者，作为脱落病例。①受试者依从性差，不能按时按量用药。②使用其他影响耐受性判断的药物。③受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者。

自上述100例研究对象中，序贯纳入临床诊断为急性排斥反应的受者20例作为急性排斥组，而后采用1∶1∶1的比例，通过单纯随机抽样从研究队列中选取术后移植肾功能延迟恢复者20例作为肾功能延迟恢复组，术后移植肾功能恢复良好的受者20例作为对照组。

急性排斥反应临床诊断标准^[6-7]：肾移植后尿量减少，伴或不伴发热、移植肾区肿大疼痛，血肌酐数值超过原测定值的40 μmol/L或升高25%以上，和/或移植肾彩超提示血流阻力指数升高，并排除肾后性梗阻、钙调磷酸酶抑制剂中毒、移植肾动脉狭窄等其他原因。其中部分病例经移植肾穿刺活检病理诊断(Banff 2007分类)证实。

移植肾功能延迟恢复诊断标准^[6-7]：移植后1周血肌酐未下降至400 μmol/L，至少需进行一次血液透析治疗，多数移植肾功能在肾移植后10-14 d恢复。

本试验所有观察对象均签署知情同意书，并通过上海长征医院伦理委员会批准。

1.4 方法

1.4.1 外周血标本收集及检测自肾移植后第1天起，连续7 d在清晨空腹状态下采集研究对象的外周静脉血，待肾功能恢复正常后每3 d采集1次。如检测期间发生急性排斥反应或移植肾功能延迟恢复则每天采血检测，直至肾功能恢复。分别采集肘静脉血3 mL于无抗凝剂的采血管中，共2份，室温下放置30 min让血液凝固，其中一份连同其他血标本一起送长征医院检验科，于4 h内用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐和血尿素氮；另一份在4 ℃下5 000×g离心10 min，取血清分装后置于-80 ℃冰箱低温保存待检。血清分批次使用RBP免疫透射比浊法测定试剂盒(上海北加生化试剂有限公司)检测外周血视黄醇结合蛋白4，所有操作按照试剂盒说明书进行，使用日立7170A自动分析仪进行检测。

1.4.2 急性排斥反应和肾功能延迟恢复的治疗急性排斥反应给予环磷酰胺200 mg静脉推注，或使用甲强龙4-6 mg/kg冲击治疗，同时调整免疫抑制剂。如遇到耐激素的难治性排斥反应则给予抗胸腺细胞免疫球蛋白1.5-2 mg/kg抗排斥治疗。肾功能延迟恢复则给予血液透析过渡治疗，维持水、电解质及酸碱平衡，维持免疫抑制剂血药浓度稳定，使用扩血管药物改善移植肾血供和微循环。

1.5 主要观察指标急性排斥反应组、肾功能延迟恢复组和对照组在不同时间点的外周血血肌酐、血尿素氮、视黄醇结合蛋白4水平。

1.6 统计学分析采用SPSS 18.0进行统计学处理。计量资料以x(_)±s表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用卡方检验；变量间相关性分析采用Spearman相关性检验。P < 0.05被认为差异有显著性意义。

讨论

目前临床上诊断急性排斥反应和移植肾功能延迟恢复，评估移植肾功能主要依据临床表现、肾功能检查和移植肾穿刺活检，但三者都存在局限性：新型免疫抑制剂的使用让临床表现多不典型，传统的肾功能指标血肌酐和血尿素氮在评估肾功能损伤时敏感性差，而作为金标准的移植肾穿刺活检却是一项有创检查，难以实现动态监测，且易受到肾脏标本取材和制作的影响，病理结果回报滞后。随着各种新型、高敏的分子生物学技术手段的应用，找寻快速、无创、便捷且能良好体现即时肾功能的生物标志物日益受到临床的青睐与重视。

视黄醇结合蛋白4是相对分子质量为21 000的小分子蛋白，主要在肝脏合成，具有从肝细胞中转运维生素A(视黄醇)至周围组织的功能^[8-9]。在循环中，视黄醇结合蛋白4与维生素A、甲状腺素转运蛋白结合成复合体，分子量的增加以免结合形式的视黄醇结合蛋白通过肾小球滤过，当维生素A转运到目标组织并解离后，非结合形式的视黄醇结合蛋白迅速被肾小球滤过，在近端肾小管通过巨蛋白-吞饮受体复合体的形式被重吸收和代谢，从循环中清除^[10-11]。因此，肝脏和肾脏疾病通过改变视黄醇结合蛋白4的合成和代谢均会影响循环中视黄醇结合蛋白4的水平。早前已有报道终末期肾脏病患者的外周血视黄醇结合蛋白4较正常人会升高3.5-5倍^[12-13]。Ziegelmeier等^[14]的研究也显示慢性血液透析的患者血清视黄醇结合蛋白4较肾小球滤过率> 50 mL/min的对照升高4倍。

本研究中，无论急性排斥反应组还是肾功能延迟恢复组，外周血视黄醇结合蛋白4均明显高于对照组，结果与Kelleher等^[15]和Zhang等^[16]的研究一致。一方面，肾移植术后急性排斥反应或肾功能延迟恢复时，出现移植肾肿胀、血流阻力指数升高，引起肾小球滤过率和肾血浆流量降低，血视黄醇结合蛋白4滤过减少，肾小管损伤致重吸收和降解视黄醇结合蛋白4的能力下降，导致循环中视黄醇结合蛋白4蓄积而浓度升高。另一方面，文献报道循环中蓄积的视黄醇结合蛋白4可能是肝脏释放视黄醇和视黄醇结合蛋白4的正反馈信号^[17]，肝脏释放视黄醇结合蛋白4可进一步升高血视黄醇结合蛋白4水平。本试验也证实血视黄醇结合蛋白4与血肌酐和血尿素氮呈正相关，其变化早于血肌酐和血尿素氮一两天，说明血视黄醇结合蛋白4较血肌酐和血尿素氮敏感，能较早反映移植肾功能的变化，为尽早诊治急性排斥反应或肾功能延迟恢复提供临床依据。分析原因可能为：肾脏代偿能力强，在肾小球滤过率下降超过50%时才会引起血肌酐和血尿素氮的升高；血肌酐和血尿素氮还与肌肉代谢、肉类食物摄入等因素有关。值得注意的是，近来研究发现视黄醇结合蛋白4与胰岛素抵抗、2型糖尿病和肥胖相关^[18-19]，另外肝脏疾病会影响视黄醇结合蛋白4的合成，因此在合并糖尿病、肝功能不全、慢性肝病以及肥胖的患者，血视黄醇结合蛋白4可能不能准确反映肾功能。

Frey等^[20]在对18例血透患者、30例肾移植受者和35名健康对照进行调查后发现，肾移植受者的血视黄醇结合蛋白4及其亚型(RBP4-L、RBP4-LL)均明显高于血透患者。他认为包括糖皮质激素在内的免疫抑制剂可以诱导肝脏增加视黄醇结合蛋白4的合成^[21]，连同受损的肾脏对血视黄醇结合蛋白4的清除减少一起升高了血视黄醇结合蛋白4水平可以解释这一结果。但在本研究中，肾功能延迟恢复维持血透患者的血视黄醇结合蛋白4却较急性排斥反应患者或对照为高。Zhang等^[16]的研究同样显示肾移植后血视黄醇结合蛋白4明显下降，远低于血液透析时水平。出现这一分歧的可能原因是：Frey并非在同一患者比较肾移植术前后的血清视黄醇结合蛋白4变化；他所选取的肾移植受者肾小球滤过率平均值较低，仅为24.75 mL/min。因此推测免疫抑制剂诱导肝脏生成视黄醇结合蛋白4可能不是主要原因，对于肾移植受者连续动态监血视黄醇结合蛋白4更具有临床意义。

外周血视黄醇结合蛋白4在急性排斥反应组、肾功能延迟恢复组以及对照组中均与血清肌酐呈正性相关；急性排斥反应组中，视黄醇结合蛋白4出现升高时间早于血肌酐变化；肾功能延迟恢复组中，视黄醇结合蛋白4出现下降的时间同样早于血肌酐变化，故推测视黄醇结合蛋白4能早于血肌酐提示急性排斥反应的发生以及在肾功能延迟恢复中早期预测急性肾小管坏死(ATN)的恢复期到来。最终本中心通过一系列持续序贯研究，推测视黄醇结合蛋白4为一独立于肌酐的生物标志物指标，并希望其能广泛应用于早期肾移植后人群肾功能的持续监测。

总之，外周血视黄醇结合蛋白4是一可独立检测的生物标志物，其与血肌酐、血尿素氮呈正性相关，且在提示移植肾功能变化时存在一定的时间优势，动态监测视黄醇结合蛋白4的变化非常有利于临床对急性排斥反应与肾功能延迟恢复的诊断和监控。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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