2011至2020年乳腺癌干细胞Web of Science数据库的文献计量学与可视化分析

doi:10.12307/2021.011

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (25): 4001-4008.doi: 10.12307/2021.011

• 干细胞相关大数据分析 Stem cell-related big data analysis • 上一篇下一篇

2011至2020年乳腺癌干细胞Web of Science数据库的文献计量学与可视化分析

陆宇云，黄梅，石新蕾，陈宝艳

广州中医药大学第一附属医院乳腺科，广东省广州市 510405

收稿日期:2020-05-09 修回日期:2020-05-14 接受日期:2020-08-07 出版日期:2021-09-08 发布日期:2021-03-26
通讯作者: 陆宇云，广州中医药大学第一附属医院乳腺科，广东省广州市 510405
作者简介:陆宇云，女，1983年生，广东省湛江市人，汉族，主治医师。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81603653)，项目负责人：陈宝艳

Bibliometric and visualization analysis of breast cancer stem cell literature from 2011 to 2020 based on Web of Science database

Lu Yuyun, Huang Mei, Shi Xinlei, Chen Baoyan

Department of Mammary Gland, the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China

Received:2020-05-09 Revised:2020-05-14 Accepted:2020-08-07 Online:2021-09-08 Published:2021-03-26
Contact: Lu Yuyun, Department of Mammary Gland, the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
About author:Lu Yuyun, Attending physician, Department of Mammary Gland, the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81603653 (to CBY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
乳腺癌干细胞的特性：具有化疗抵抗性、放疗抵抗性、缺氧抵抗性、高致瘤性及高侵袭转移性等特征，在乳腺癌的发生发展以及复发转移中发挥重要作用，成为乳腺癌复发的重要原因，并且与乳腺癌预后相关。
乳腺癌干细胞起源：假说有以下两种，一种是乳腺癌干细胞起源于成体干细胞，通过遗传改变获得恶性行为，另一种是乳腺癌干细胞由早期祖细胞获得了自我更新能力转化而来。

背景：目前人们已认识到乳腺癌干细胞在乳腺癌的发生、发展、转移、复发和产生耐药性等一系列过程中的重要作用，但对乳腺癌干细胞在其中的作用机制仍不明确，因此对乳腺癌的治疗还有待进一步的改善。
目的：探索2011年至2020年乳腺癌干细胞研究领域的研究现状和发展趋势。
方法：从Web of Science数据库获取乳腺癌干细胞研究领域的相关文献数据，用Microsoft Excel 2019软件绘制相应数据的二维条形图，采用VOSviewer软件的共现分析功能绘制关键词共现分析图及其与时间的叠加图。
结果与结论：①共纳入1 013篇文献，美国的发文数量、H指数及被引频数总计均为世界之首；肿瘤学方向的文献数量最多，中山大学是产出文献数量最多的机构；密歇根大学的WICHA MS是发表文献最多的作者，国家自然科学基金支持产出的文献数量最多，在《ONCOTARGET》杂志上刊登的文献数量最多；②肿瘤学研究方面，化疗与二甲双胍的联合治疗、抗血管生成剂的靶向治疗是重点研究内容；③在基因遗传学研究方面，转录因子X2(sox2)、表观遗传调控因子H2(ezH2基因)及胚胎干细胞转录因子(nanog)是重点研究基因；④在乳腺癌干细胞应用于乳腺癌的治疗研究方面，上皮-间充质转化是主要研究内容；⑤在分子生物学研究方面，分化抗体CD24、分化抗体CD44为重点生物标志物；⑥核转录因子κB通路和抗乳腺癌干细胞特性(stemness)是最近出现频率较高的关键词；⑦与核转录因子κB通路相关的重组人受体酪氨酸激酶HRG/ErbB3信号、紫檀芪和双硫仑是研究热点，与乳腺癌干细胞特性相关的上皮/间充质杂质基因、
miR34a-NOTCH1(跨膜受体蛋白)轴、LINC00511/miR-185-3p/E2F1/Nanog轴是重点研究内容；⑧在国家合著分析方面，美国与其他各国的链接强度最高；⑨上述数据说明在乳腺癌干细胞研究领域中，美国处于绝对领先地位；乳腺癌干细胞应用于乳腺癌治疗的研究较为受人关注，而核转录因子κB通路和抗乳腺癌干细胞特性的研究是该领域目前的研究热点。
https://orcid.org/0000-0002-8730-8483(陆宇云)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 乳腺癌, 乳腺癌干细胞, 核转录因子κB, 生物标志物, 文献计量学, 可视化分析

Abstract: BACKGROUND: It has been recognized that breast cancer stem cells play an important role in the occurrence, development, metastasis, recurrence and drug resistance of breast cancer, but the action mechanism of breast cancer stem cells in it is still unclear, and the treatment of breast cancer needs further improvement.
OBJECTIVE: To explore the research status and development trend in the field of breast cancer stem cells from 2011 to 2020.
METHODS: The relevant literature data in the field of breast cancer stem cell research were obtained from the Web of Science database, and the two-dimensional bar diagram of the corresponding data was drawn by Microsoft excel 2019. The co-occurrence analysis function of VOSviewer software was used to draw the co-occurrence analysis chart of keywords and its superposition with time.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) A total of 1 013 papers were included in this study. The number of papers, the H index, and the number of citations from the United States were the first in the world. The number of the literature on oncology is the largest. Sun Yat-Sen University is the largest producer of literature. WICHA MS is the author with the largest number of publications. National Natural Science Foundation of China supports the largest number of outputs. The largest number of publications is published in the ONCOTARGET. (2) The combination of chemotherapy and metformin and targeted antiangiogenic therapy are the key research contents in oncology. (3) In gene genetics, sox2, ezh2, and nanog are the key genes. (4) In the treatment of breast cancer stem cells, epithelial-mesenchymal transition is the main research content. (5) In molecular biology, cd24 and cd44 are the key biomarkers. (6) “Nuclear factor-κB” and “stemness” are the closest keywords to the present time. (7) Recombinant human receptor tyrosine kinase HRG/ErbB3 signals related to the nuclear factor-κB pathway, Pterostilbene and disulfiram are the research focus, and the epithelial/mesenchymal heterogeneity, miR34a-NOTCH1 axis and LINC00511/miR-185-3p/E2F1/Nanog axis related to the stemness of breast cancer stem cells are the key research contents. (8) The United States has the highest link intensity with other countries in co-country analysis. (9) It is concluded that in the field of breast cancer stem cells, the United States is the most powerful country. The research direction in this field is gradually tending to the application of breast cancer stem cells to the treatment of breast cancer. The research of nuclear factor-κB and stemness may be the current research hotspots in this field.

Key words: stem cells, breast cancer, breast cancer stem cells, nuclear factor kappa B, biomarkers, bibliometrics, visualization analysis

中图分类号:

陆宇云, 黄梅, 石新蕾, 陈宝艳. 2011至2020年乳腺癌干细胞Web of Science数据库的文献计量学与可视化分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(25): 4001-4008.

Lu Yuyun, Huang Mei, Shi Xinlei, Chen Baoyan. Bibliometric and visualization analysis of breast cancer stem cell literature from 2011 to 2020 based on Web of Science database[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(25): 4001-4008.

图/表（结果） 15

2.1 乳腺癌干细胞的全球研究现状
2.1.1 历年来不同国家/地区的乳腺癌干细胞文献发表数量全球共有60个国家/地区涉及到了乳腺癌干细胞的研究，见图1。其中美国(348篇，34.353%)在该领域发表的文献数量最多，中国(342篇，33.761 %)位居第2，韩国(81篇，7.996%)、英国(58篇，5.726%)和意大利(45篇，4.442%)分列第3，4，5名，见图2。

2.1.2 不同国家/地区发表乳腺癌干细胞文献的质量被引频数总计和H指数是衡量文献质量高低的两项重要指标，两者的数值越大说明文献的质量越高。在文章中，美国(15 375次)的被引频数总计最大，其次是中国(8 294次)、韩国
(1 971次)、中国台湾(1 790次)和英国
(1 607次)，见图3。发表文献数量排名前20的国家/地区的H指数排名情况见图4，其中美国(64)的H指数高居榜首，中国(46)排名第2位，中国台湾和英国(24)第3位，意大利和韩国(21)第4位，日本(18)第5位。

2.1.3 历年来全球乳腺癌干细胞文献发表数量 2011至2016年文献发表数量呈上升趋势，2017至2019年文献发表数量略有下降的趋势。2020年起始至今共有57篇文献发表，见图5。

2.2 乳腺癌干细胞相关文献的多角度分析
2.2.1 全球乳腺癌干细胞研究方向分析此领域的研究主要集中在肿瘤学(481篇，47.5%)，将近占了全部研究领域的一半，剩余的主要研究方向是在细胞生物学(274篇，27.1%)、生物化学分子生物学(172篇，17.0%)、其他科学技术专题(103篇，10.1 %)、研究性实验医学(85篇，8.4%)，见图6。

2.2.2 研究乳腺癌干细胞的主要机构分析在该领域全球文献发表量排名前20的机构中，大多数机构隶属于中美两国。其中中山大学和密歇根大学分别发表了41篇和30篇文献，分别占据前2名。大连医科大学发表了28篇文献，位于第3名，见图7。

2.2.3 研究乳腺癌干细胞的主要作者分析此领域产出文献最多的作者是
Wicha Max s(密歇根大学)，迄今为止一共发表20篇。Liu Yan(北京协和医学院)位居第2，发表了22篇文献。Zhang Yan(中山大学)位于第3位，有16篇相关文献发表在期刊上，见图8。

2.2.4 支持乳腺癌干细胞研究的主要资助基金分析基金分析显示，国家自然科学基金支持产出的文献数量最多，支持了222篇文献的发表，各占全球发表总数的21.915%。其次是NATIONAL
INSTITUTES OF HEALTH NIH USA(美国国立卫生研究所)和UNITED STATES DEPARTMENT OF HEALTH HUMAN
SERVICES(美国卫生公共服务部)都支持产出了182篇文献，占比17.966%，NIH NATIONAL CANCER INSTITUTE NCI(美国国家癌症研究所)支持产出的文献数量居全国第3，共有76篇文献发表，占比7.502%。见图9。

2.2.5 刊登乳腺癌干细胞文献的期刊分析文章列出了收录并刊登本次研究涉及的领域的相关文献数量排名前20的期刊，见图10。排名前3的期刊依次为《ONCOTARGET》(63篇)、《PLOS ONE》(40篇)和《ONCOGENE》(27篇)。

2.3 有关乳腺癌干细胞文献的可视化分析
2.3.1 乳腺癌干细胞的研究方向分析利用VOSviewer软件的关键词共现分析，文章以共同出现次数大于5次为纳入标准，在1 780个关键词中将91个关键词纳入研究，见图11。根据关键词共现图谱，文章将有关于乳腺癌干细胞的研究分为4大类：肿瘤学(红色)、基因遗传学(绿色)、乳腺癌干细胞应用于乳腺癌的治疗(蓝色)、分子生物学(黄色)。将上述4大研究方向细化，在肿瘤学中，出现次数较多的关键词有：三阴性乳腺癌、扩散、靶标、通路、抵制、药物抵抗、转移、姜黄素、顺铂、细胞凋亡、二甲双胍和细胞周期；在基因遗传学中，c-myc、stat3、bmi1、ezh2、nanog、自我吞噬和sox2为常出现的关键词；在乳腺癌干细胞应用于乳腺癌的治疗中，出现次数较多的关键词有：抗乳腺癌干细胞特性、新陈代谢、生物标志物、放射疗法、双硫仑、辐射及上皮细胞-间充质转化；在分子生物学中，beta-catenin、DNA-甲基化、cd24、e-cadherin和cd44为出现次数较多的关键词。结合表1中被引频次top10文献的相关信息分析，文章发现：有关化疗与二甲双胍的联合治疗、抗血管生成剂的靶向治疗、sox2、ezh2及nanog基因涉及到的调节机制的探索、上皮-间充质干细胞转化及CD44和CD24分子标志物的研究是重点研究方向。

2.3.2 乳腺癌干细胞发展趋势分析运用VOSviewer的发展趋势分析功能，文章整理出了关键词出现的先后顺序，见图12，图中右下角按颜色从紫-蓝-青-绿-黄-橙-红排列的刻度线代表了时间的先后顺序，圆圈的颜色越接近紫色说明关键词出现在研究早期，越接近红色则说明越接近如今的研究热点。基因遗传学、分子生物学、肿瘤学及乳腺癌干细胞应用于乳腺癌的治疗是该领域发展趋势变化。出现时间最接近当今的关键词是核转录因子κB(NF-κB)通路和抗乳腺癌干细胞特性(stemness)。根据表2，3中的相关文献信息，文章推断：与NF-κB通路相关的HRG/ErbB3信号、紫檀芪和双硫仑是研究热点；与乳腺癌干细胞特性相关的上皮/间充质杂质基因、
miR34a-NOTCH1轴和LINC00511/miR-185-3p/E2F1/Nanog轴是重点研究内容。

2.4 乳腺癌干细胞的合著分析
2.4.1 作者合著分析以大于5篇为纳入标准，6 545名作者中共有96名作者被纳入研究范围。链接强度排名前5的作者依次是Mao Jun(大连医科大学)(链接强度=65)，Li Lianhong(大连医科大学)和Lu Ying(大连医科大学)(链接强度=56)，Fan Shujun(大连医科大学)、Liu Suling(复旦大学)、Song Bo(大连医科大学)、Yu Xiaotang(大连医科大学)(链接强度=55)，Wicha Max s(密歇根大学)(链接强度=54)，Ginestier Christophe(艾克斯-马赛大学)(链接强度=48)，见图13。

2.4.2 机构合著分析以大于5篇为纳入标准，在1 302个机构中最终有108个机构符合纳入标准。在乳腺癌干细胞领域合著较多的机构见图14，其中进入前5的依次是中山大学(链接强度= 47)、复旦大学(链接强度=43)、大连医科大学(链接强度=31)、德克萨斯大学德森癌症研究中心(链接强度=30)和密歇根大学(链接强度=29)。 2.4.3 国家/地区合著分析以大于5篇为纳入标准，在60个国家/地区中有31个国家/地区进入国家/地区合著分析中。链接强度前5名依次为美国(链接强度= 197)、中国(链接强度=109)、英国(链接强度=60)、意大利(链接强度=33)和中国台湾(链接强度=30)。

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引言

材料方法

1.1 数据收集基于Web of Science的科学引文指数扩展(science citation
index Expanded，SCI-E)数据库检索乳腺癌干细胞的相关文献。检索式为TS=(“breast neoplastic Stem Cell*”OR“breast tumor stem cell*”
OR“breast cancer stem cell*”OR “breast tumor initiating cell*”OR“ breast neoplastic colony-forming unit*” OR“breast neoplastic colony forming unit*”)，文献类型限制为article，语言限制为英语，时间跨度为2011年至2020年，最终在数据库中检索到1 013篇文献。将所有文献的全记录与引用的文献和每篇文献涉及的出版年份、国家/地区、机构、来源出版物、研究方向、资助资金机构、作者均以TXT文件格式从Web of science数据库中下载并导入Microsoft Excel 2019表格。并且查找了发文数量排名前20的国家/地区的H指数和被引频数总计，将数据导入Microsoft Excel 2019表格。
1.2 文献计量学分析 H指数是指一个学者的N篇文章中至多有h篇文章分别至少被引用了h次，可用于评估一个学者的学术产出数量和学术产出水平[15]。被引频数总计是一篇文章在一段时间内被引用的次数总和。文章将上述2个指标用于国家层面，用以评价国家/地区的学术产出数量和质量。在Web of
Science数据库查询文章中涉及到的国家/地区的上述两种指标，并输入Excel表中，绘制二维条形图。接着分别将方法1中得到的xls.文件绘制出相应的二维条形图。
1.3 可视化分析运用Microsoft Excel 2019中的着色地图功能绘制出世界各个国家/地区发表文献的数量，以图谱的形式更加直观地将乳腺癌干细胞的世界研究情况表现出来。利用VOS
viewer 1.6.10软件的合著分析功能分别描绘作者合著分析图、机构合著分析图、国家合著分析图[16]，直观地展现出乳腺癌和乳腺癌干细胞领域的合作现状。此外还通过共现分析功能绘制了关键词共现分析图及其与时间的叠加图。
在VOSviewer绘制出来的可视化图谱中，圆圈的颜色代表不同的聚类，圆圈之间连线的长短代表两者的紧密程度。将可视化分析的数据导出，将关键词按平均出现时间的先后顺序排列，得出目前的关键词；在合著分析中，将各个作者、机构、国家按链接强度排名，得出相应的合作强度较高的作者、机构及其国家。
1.4 主要观察指标纳入文献的国家/地区文献发表数量和质量、历年的文献数量、各研究方向的文献数量、各机构和作者发表的文献数量、各基金资助的文献数量、期刊刊登的文献数量、关键词出现的平均时间及各作者、机构和国家之间的链接强度。

讨论

3.1 世界各国在乳腺癌干细胞研究领域科研实力的分析美国在乳腺癌干细胞研究领域发表的文献数量最多，同时被引频数总计和H指数都居世界首位，这说明美国无论是从数量还是质量来说，都在乳腺癌干细胞研究领域领先于各个国家。科研成果的产出质量和数量离不开资助机构提供的基金支持以及相互合作。资助基金排名中，美国的机构虽不是支持产出文献数量最多的机构，但隶属于美国机构所提供的基金总和所支持的文章约占全球英文文献的一半，这说明美国在乳腺癌干细胞研究领域投入了巨大的资金。文章可以在合著分析中看到，美国在国家合著的链接强度都是最高的，表明了美国在与世界各国之间有着广泛的合作。所以文章可以看到美国在资金支持、合作方面、文献质量和数量上都具有绝对的优势。由此可见，美国是乳腺癌干细胞研究领域科研实力最强的国家。
3.2 乳腺癌干细胞的研究方向分析乳腺癌干细胞的研究方向逐渐趋于乳腺癌干细胞应用于乳腺癌治疗的研究。根据乳腺癌干细胞领域在不同研究方向发表文献数量的统计，文章发现肿瘤学、细胞生物学、生物化学分子生物学、其他科学技术专题和研究性实验医学为5大研究方向。结合关键词共现分析与时间叠加的结果：基因遗传学-分子生物学-肿瘤学-乳腺癌干细胞应用于乳腺癌的治疗是该领域发展趋势变化。
文章将研究方向的结果与被引频次Top10的文献结合分析，内容具体化分析：在肿瘤学方向中，常规化疗与二甲双胍联合治疗乳腺癌及抗血管生成剂结合肿瘤靶向药物治疗可以更好地改善乳腺癌患者的预后是重点研究内容[17-18]；在基因遗传学中，sox2，ezh2和nanog是重要的研究基因。LEIS等[19]的研究指出，Sox2的重新激活是乳腺肿瘤起始的一个早期步骤；CHANG等[20]的研究说明EZH2通过激活RAF1-β-catenin信号来促进乳腺肿瘤启动细胞的扩张；ZHANG等[21]
发现缺氧通过缺氧诱导因子依赖和ALKBH5中⁶A-nanog mRNA的脱甲基化来诱导乳腺癌干细胞表型。探究这些基因调节肿瘤干细胞的机制有利于抗癌靶向药物的研制；在乳腺癌干细胞应用于乳腺癌的方向中，Liu等[22]发现上皮-间充质样状态使乳腺癌干细胞具有组织侵袭、传播和转移的能力；在分子生物学中，Ricardo等[23]指出CD44和CD24是识别乳腺癌干细胞不同分子亚型的重要标志物，在未来识别可靠的标志物来区分乳腺癌干细胞的不同分子表型将对特定靶向疗法起到决定性作用。
文章发现从乳腺癌干细胞入手去探讨乳腺癌发生、发展、转移和复发等的机制，有利于寻找到乳腺癌更有效的治疗方法，这应该是未来的重点研究方向。
3.3 乳腺癌干细胞研究领域的研究热点分析
3.3.1 核转录因子κB转录因子核转录因子κB转录因子与细胞的生长、增殖、分化及凋亡密切相关，并参与了肿瘤的发生、发展及转移过程，是乳腺癌干细胞领域重点关注的转录因子[24]。由于核转录因子κB转录因子与乳腺癌的密切关系，研究者们已经围绕其探讨了一系列潜在的抗癌靶标[25-27]。将符合条件的与核转录因子κB相关的乳腺癌干细胞文献按被引频次排列，文章发现激活核转录因子κB途径的HRG/ErbB3[28]、通过调节核转录因子κB通路抑制乳腺癌干细胞的产生和转移的紫檀芪以及通过抑制核转录因子κB通路从而抑制乳腺癌干细胞的上皮-间充质转化的双硫仑是乳腺癌干细胞领域涉及到核转录因子κB通路的重点研究内容[29-30]。文章推测接下来会进一步开展有关HRG/ErbB3、紫檀芪及双硫仑的研究，以及会围绕核转录因子κB通路进行一些列新的探索。
3.3.2 抗乳腺癌干细胞特性肿瘤干细胞与肿瘤的发生、发展、耐药、转移和复发密切相关，具有自我更新、无限增殖、高致瘤性、强耐药性及多向分化的“抗乳腺癌干细胞特性”特点[31-33]。探讨乳腺癌干细胞的抗癌特性的潜在机制，有利于发现乳腺癌的治疗靶标，为乳腺癌的治疗提供新思路[34-36]。在众多乳腺癌干细胞特性的研究中，通过消除杂交上皮/间充质细胞及及上皮细胞和间充质细胞之间的结合去靶向上皮/间充质杂质基因可以提高乳腺癌患者的生存率[37]、靶向上皮/间充质降低乳腺癌干细胞特性的miR34a-NOTCH1轴[38]、利于乳腺癌干细胞特性和乳腺癌干细胞发生的LINC00511/miR-185-3p/E2F1/Nanog轴是针对乳腺癌干细胞特性开展的重点研究内容[39]。这些作用机制的发现为乳腺癌的精准治疗提供了可靠的靶点，有利靶向药物的研发，为乳腺癌的治疗提供了新的可能。
综上所述，经过分析发现该研究领域着重于乳腺癌的靶向治疗，围绕核转录因子κB通路和乳腺癌干细胞特性去探索治疗靶点及研发靶向药物是该领域的重中之重。
3.4 研究的不足之处文献计量学中涉及到的指标受文献发表时间长短的影响，近期发表的文献可能因发表时间较短而在各项指标中表现出在数值上偏少，从而造成结果上的偏差。乳腺癌和乳腺癌干细胞领域的发展趋势并不是一成不变的，要更准确地掌握该领域的发展趋势还需在今后密切追踪其动态。
3.5 结论美国是在乳腺癌干细胞研究领域综合实力最强的国家，其在该领域的学术产出数量、学术产出水平、合作深度都远超世界各国/地区。乳腺癌干细胞用于乳腺癌的临床治疗可能是该领域接下来的重点研究方向，而有关在核转录因子κB通路和抗乳腺癌干细胞特性在该领域的相关研究是目前的研究热点，未来将进一步深入研究。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

2011至2020年乳腺癌干细胞Web of Science数据库的文献计量学与可视化分析

Bibliometric and visualization analysis of breast cancer stem cell literature from 2011 to 2020 based on Web of Science database

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