晶状体胚胎发育过程中促红细胞生成素的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.42.014

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (42): 6798-6802.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.42.014

• 组织构建基础实验 basic experiments in tissue construction • 上一篇下一篇

晶状体胚胎发育过程中促红细胞生成素的作用

郭庆敏¹，孟旭霞¹，田椰²，胡迭¹

1青岛大学附属医院眼科，山东省青岛市 266555；2山东临沂经济技术开发区人民医院，山东省临沂市 276000

出版日期:2015-10-08 发布日期:2015-10-08
通讯作者: 孟旭霞，硕士，主任医师，教授，青岛大学附属医院眼科，山东省青岛市 266555
作者简介:郭庆敏，男，1987年生，河北省邢台市邢台县人，汉族，青岛大学附属医院眼科在读硕士，主要从事眼底病研究。
基金资助:
青岛市公共领域科技支撑计划资助项目(09-1-1-18-nsh)

Significance of erythropoietin for the embryonic development of the lens

Guo Qing-min¹, Meng Xu-xia¹, Tian Ye², Hu Die¹

1Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266555, Shandong Province, China; 2People’s Hospital of Economic and Technological Development Zone of Linyi City, Linyi 276000, Shandong Province, China

Online:2015-10-08 Published:2015-10-08
Contact: Meng Xu-xia, Master, Chief physician, Professor, Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266555, Shandong Province, China
About author:Guo Qing-min, Studying for master’s degree, Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266555, Shandong Province, China
Supported by:
the Public Domain Technology Support Program of Qingdao City, No. 09-1-1-18-nsh

摘要/Abstract

摘要：

背景：有研究发现促红细胞生成素对视网膜胚胎发育具有保护作用，但对晶状体胚胎发育的影响的研究尚少有报道。
目的：通过观察不同胚胎发育期Wistar大鼠晶状体组织中促红细胞生成素的表达差异，探讨促红细胞生成素在晶状体胚胎发育过程中的作用和意义。
方法：选取清洁级Wistar母鼠孕10 d、孕12 d、孕14 d、孕16 d、孕18 d、孕20 d各5只，每只孕鼠氯胺酮麻醉后剖腹随机取胎鼠2只，分离各组的胚鼠眼球组织，并制作石蜡切片，用免疫组织化学法、实时定量PCR方法检测大鼠晶状体组织中促红细胞生成素蛋白及其促红细胞生成素信使核糖核酸的表达。
结果与结论：不同胚胎期晶状体组织中均有促红细胞生成素阳性表达，孕10 d至孕16 d，表达量逐渐升高，孕16 d至孕20 d，表达量逐渐降低，孕16 d时达到峰值，各胚胎期促红细胞生成素表达量采用单因素方差分析，差异有显著性意义。结果说明Wistar大鼠胚胎发育过程中，晶状体中促红细胞生成素呈现由低到高、再由高到低的表达量的变化趋势，其表达规律提示促红细胞生成素可能参与了晶状体的胚胎发育过程并在其中发挥保护和调节作用。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 促红细胞生成素, 晶状体, 胚胎发育

Abstract:

BACKGROUND: Studies have found that erythropoietin has a protective effect on embryonic development of the retina, but there are rare studies concerning the embryonic development of the lens.

OBJECTIVE: To observe the difference in erythropoietin expression in the lens from Wistar rats at different embryonic periods and to investigate the effect and significance of erythropoietin in the embryonic development of the lens.

METHODS: Clean Wistar rats with pregnancy for 10 days (n=5), 12 days (n=5), 14 days (n=5), 16 days (n=5), 18 days (n=5), 20 days (n=5) were randomly collected and divided into six groups. Every two embryonic ratsof the different 30 pregnant rats were obtained randomly by the caesarean operation under ketamine-induced anesthesia. The eye tissues of all the embryonic rats were isolated and cut into sections. The expression of erythropoietin protein and mRNA in rat lens was detected by immunohistochemistry and reverse t ranscription-PCR, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: Erythropoietin was distinctly expressed at the six different embryo stages, and the expression of erythropoietin protein and mRNA gradually increased from embryonic day 10 to embryonic day 16, and decreased from embryonic day 10 to embryonic day 20. There were significant differences between the six groups. These findings indicate that the expression of embryonic appears in a low to high to low fashion during the embryonic development of Wistar rats, which may be closely associated with the developing procedure of lens.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Erythropoietin, Lens, Crystalline, Embryonic Development

郭庆敏，孟旭霞，田椰，胡迭. 晶状体胚胎发育过程中促红细胞生成素的作用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(42): 6798-6802.

Guo Qing-min, Meng Xu-xia, Tian Ye, Hu Die. Significance of erythropoietin for the embryonic development of the lens[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(42): 6798-6802.

图/表（结果） 2

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引言

现已证实：促红细胞生成素作为一种耐热的含唾液酸的酸性糖蛋白激素，90%产生于肾脏近端肾小管间质中成纤维细胞，10%来自肝脏及其他组织。传统上认为：促红细胞生成素作为一种内分泌激素，能够在低氧刺激下合成增加，主要作用于骨髓造血细胞，通过刺激红系前体细胞分化、成熟，进而对机体供氧状况发挥调节作用[1]。
近年来研究表明促红细胞生成素对许多其他组织器官，例如神经系统、心血管系统、泌尿系统、呼吸系统、运动系统、内分泌系统、生殖系统等同样具有一定保护作用[2-11]，与肿瘤的发生过程也存在某些关联[12-14]。在眼部，促红细胞生成素的具体分布尚不确定：Fu等[15]通过研究发现促红细胞生成素主要分布于视网膜Muller细胞，然而，另有其他研究证明促红细胞生成素主要分布在视网膜色素上皮细胞，其次，视网膜光感受器细胞的内节、外核层、内核层、神经节细胞层也有相应分布[16]。
尽管目前尚无定论，研究证明低氧预处理和促红细胞生成素对损伤后的视网膜神经元有保护作用[17]，促红细胞生成素通过与促红细胞生成素受体结合发挥促视网膜存活的作用[18]，Morita等[19]研究发现促红细胞生成素及低氧诱导因子2在低氧诱导因子基因被敲除的大鼠视网膜新生血管病变中，促红细胞生成素的表达水平随缺血诱导因子的改变而平行改变，从而证实：促红细胞生成素在视网膜病变中起关键作用。
作者前期动物模型研究同样发现，在大鼠胚胎发育过程中，促红细胞生成素的表达水平与视网膜发育各期的组织学改变相吻合，由此推断：促红细胞生成素的表达可能与大鼠视网膜胚胎期的发育密切相关[20]，那么促红细胞生成素对晶状体胚胎发育是否有影响，有着怎样的影响？本实验拟观察不同胎龄Wistar大鼠晶状体组织中促红细胞生成素的表达水平与胎龄的关系，探讨促红细胞生成素对晶状体胚胎发育的影响及可能原因。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计分组对照观察。

1.2 时间及地点实验于2014年9月至2015年4月在青岛大学附属医院科教楼中心实验室完成。

1.3 材料未经产成年清洁型Wistar大鼠，雌雄各占一半，体质量控制在200-250 g水平，置于屏障环境中，喂其鼠颗粒饲料，使其自由饮水，室温下饲养。每晚8:30-10:30，将雌雄鼠各一只合笼，现场视其交配，次日检查雌鼠阴道，若阴道有阴栓，涂片发现有精子者视为研究对象，定为胚胎第0天。分别于胚胎10 d(E10)、12 d(E12)、14 d(E14)、 16 d(E16)、18 d(E18)、20 d(E20)时采用氯胺酮麻醉孕鼠、剖腹取胎。每组孕鼠各5只(共6组，30只)，每只孕鼠随机抽取2只胎鼠，每只胎鼠一眼用于免疫组织化学检测促红细胞生成素的表达，另一眼用于实时定量PCR检测晶状体促红细胞生成素信使核糖核酸的表达。所有动物严格遵循美国眼科大会(ARVO)对眼科及视觉科学研究动物使用的规定。

1.4 实验方法

1.4.1 切片的制备取所有胎鼠头部，固定于40 g/L多聚甲醛中24 h，石蜡包埋，以4 μm厚度连续水平方向切片，将切片置于预先用多聚赖氨酸处理过的载玻片上，放入60 ℃温箱中烤片、过夜。

1.4.2 免疫组织化学法检测促红细胞生成素的表达石蜡切片常规脱蜡复水，微波抗原修复，封闭血清孵育，加小鼠抗促红细胞生成素一抗，4 ℃孵育过夜，滴加辣根过氧化物酶标记二抗免疫组化试剂盒孵育后，DAB显色、复染、封固，显微镜下观察，以细胞核棕黄色染色为阳性表达。阳性对照选用软骨组织，以PBS代替一抗用于阴性对照，余步骤相同。6组小鼠，每组各10只眼用于该项检测，每只眼球选取经过晶状体不同部位的不连续切片5张，每张选取5个不同视野，利用Image-Pro Plus图像处理软件测定促红细胞生成素阳性反应累计吸光度(A值)(被测标本面积范围内各个像素点A值之和)。

1.4.3 RT-PCR法检测晶状体中促红细胞生成素mRNA表达的动态变化 Trizol(上海生物工程技术有限公司)提取胚鼠晶状体组织总RNA，应用紫外分光光度计测量RNA 260 mm、280 mm处的吸光度(A₂₆₀、A₂₈₀)值，进而计算总RNA，按说明书要求合成cDNA。

引物委托上海生物工程技术有限公司合成。

引物：
EPO	上游引物：5’-TCA TCT GTG ACA GCC GAG TC-3’ 下游引物：5’-CAC TGA CGG CTT TAT CCA CA-3’ 目的片段长度为288 bp
GAPDH	上游引物：5’-GGC TGC CTT CTC TTG ACA A-3’ 下游引物为5’-GGA AGA TGG TGA TGG GTT TCC-3’ 目的片段长度为171 bp

1.4.4 实时定量PCR检测仪程序设置促红细胞生成素和GAPDH∶94 ℃预变性2 min，之后94 ℃变性30 s，促红细胞生成素、GAPDH分别于64 ℃、60 ℃退火30 s，72 ℃延伸1 min。变性、退火和延伸共重复26个循环，最后于 72 ℃延伸10 min。所得产物置于琼脂糖凝胶中电泳分离，并用凝胶成像系统分析结果，测量目的基因促红细胞生成素和GAPDH的积分吸光度值，进而计算出两者的比值，即相对积分吸光度(relative integral absorbance，RIA)值，从而得出各组促红细胞生成素信使核糖核酸的相对表达量。
1.5 主要观察指标 ①促红细胞生成素免疫组织化学染色及灰度值分析。②促红细胞生成素信使核糖核酸在不同时期晶状体中的表达。
1.6 统计学分析采用SPASS 18.0统计学软件进行统计学分析。所得数据资料经Kolmogorov-Smirnov检验证实成正态分布(P > 0.05)，用x(_)±s进行描述，采用Bartlett检验组间均数证实方差齐性(P > 0.05)。本实验中，不同胎龄胎鼠晶状体中促红细胞生成素的表达差异采用单因素方差分析，两组间或多组间数据的多重比较采用LSD-t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

近年来研究发现，促红细胞生成素可促进视网膜存活，胚胎期促红细胞生成素表达于眼视网膜，且促红细胞生成素信使核糖核酸浓度随着胎龄的增加而增加，在人类胚胎期视网膜发育中发挥着重要作用^[21]，也有研究认为：大鼠胚胎期的缺氧环境可诱导视网膜缺氧诱导因子1表达增加，进而通过激活促红细胞生成素的转录，参与到大鼠视网膜胚胎发育中，说明促红细胞生成素可能通过调控靶细胞的增生、抑制细胞凋亡对视网膜的胚胎发育起调控和保护作用^[22]。以上研究都表明促红细胞生成素与视网膜的胚胎发育关系密切。

视网膜来源于神经外胚叶，由视杯的内外层形成，视杯来源于视泡。视泡与表皮外胚层接触后，诱导该处的表皮外胚层形成晶状体板，是为晶状体始基，因此，神经外胚叶影响晶状体的形成，视网膜和晶状体的相互关系和作用一直持续到个体成熟以后^[23]，神经视网膜的形成起自于视泡的DD区与表皮外胚层上预定的晶体区的短暂紧密接触，表皮外胚层对指导神经视网膜的形成起关键作用^[24]。有研究发现，如果让两栖类动物的视杯旋转180°，使预定的视网膜色素上皮区域对着表皮外胚层，它将转变为二级神经视网膜^[25]，1901年spemann在林蛙胚胎发育的动物试验中发现晶体的发育依赖于预定的视网膜^[26-27]，从而形成胚胎诱导观点^[28]，为此，作者猜想，对视网膜胚胎发育有调控作用的促红细胞生成素对晶状体的胚胎发育可能也有一定影响。

近年来，缺氧诱导因子1的表达和晶状体的发育关系引起人们的关注，目前有研究发现，缺氧诱导因子1α在大鼠胚胎期晶状体发育中表达丰富，且随着晶状体细胞增生分化强弱，缺氧诱导因子1α琢随之变化，说明缺氧诱导因子1α琢对大鼠胚胎期晶状体的发育是必不可少的，与细胞增殖密切相关，对晶状体胚胎发育起重要作用^[29]。促红细胞生成素作为缺氧诱导因子1α直接作用的靶基因，RibattiB等^[30]在头颈部肿瘤研究中发现促红细胞生成素和缺氧诱导因子1的表达有着明显的相关性；Liu等^[31]在体内试验中发现缺氧诱导因子可以通过促进促红细胞生成素介导的红细胞生成来抑制Hampl基因的表达，从而从侧面证实了促红细胞生成素与缺氧诱导因子的相关性；Prass等^[32]研究发现缺氧后1 h，局部脑缺血损伤动物缺氧诱导因子1DNA结合活性显著激活，促红细胞生成素mRNA转录增加7倍，而这种作用可被可溶性促红细胞生成素受体降低，因此认为促红细胞生成素的高表达需要缺氧诱导因子1的活化。基于以上所讨论的促红细胞生成素与缺氧诱导因子之间的相关性，可以猜想：作为缺氧诱导因子1α的靶基因，促红细胞生成素的表达水平可能也会对晶状体的胚胎发育产生一定影响。

本研究中发现：促红细胞生成素在晶状体组织中的表达呈现出由低到高，再由高到低的变化趋势，在E16 d时表达最强。这与晶状体细胞不同胚胎期的增生分化现象相吻合：形态学观察发现，从E10开始，晶状体细胞开始分化、分裂，直至E16，日益活跃。在E18、E20，细胞分裂增生现象减慢^[29]，促红细胞生成素的表达水平亦随之下降。分析一方面可能是由于细胞快速分化增生通过一系列基因调控诱导促红细胞生成素的表达，一方面由于细胞急剧分裂、分化造成局部相对低氧环境，激活缺氧诱导因子1α的表达，而促红细胞生成素作为缺氧诱导因子1α直接作用的下游靶基因，表达水平亦随之增加。由此认为；可能因为细胞急剧增生、分化或伴有的细胞凋亡，通过相关基因调控诱导了促红细胞生成素的表达，从而保护此段时期的晶状体组织免受损伤，促红细胞生成素从晶状体胚胎发育的早期至晚期的表达经历了由低到高、再由高到低的变化过程。作者前期研究和观察也发现晶状体胚胎组织在此期间经历了明显的变化过程，晶状体上皮细胞的增生逐渐活跃，而后减慢，原始纤维和次级纤维相继形成，直至出生前晶状体发育已较为成熟，这些与促红细胞生成素的表达密切相关，提示促红细胞生成素可能参与了晶状体的胚胎发育过程，并在其中发挥保护和调节作用。

促红细胞生成素对晶状体胚胎发育的具体调控和保护机制并不完全清楚，有多种机制可解释此保护作用：促红细胞生成素激活促红细胞生成素受体，之后促红细胞生成素-促红细胞生成素受体复合物可激活JAK-2，而JAK-2继又激活下一级的3个抗凋亡通路^[33]：①可上调Bcl-xl基因产物凋亡的STAT5通路。②由MAPK调控的可阻断caspase活性的通路。③cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)调控蛋白激酶B(Akt-1)的表达的通路。

Villa等^[34]发现向大脑中动脉闭塞大鼠腹腔内注射重组人促红细胞生成素可显著降低星形细胞活性，缺血诱导的促炎因子如白细胞介素6、肿瘤坏死因子单核细胞趋化蛋白1等也显著降低，Aghello^[35]也发现全身注射促红细胞生成素可使实验性大鼠自身免疫性脑脊髓炎模型的脊髓炎症状得到缓解，从而证实促红细胞生成素可通过抑制病理过程中炎症因子的产生发挥抗炎作用，由此猜想，促红细胞生成素可通过减轻炎症反应对晶状体的胚胎发育过程发挥保护作用。Sakanka等^[36]研究表明促红细胞生成素可通过增强超氧化物羟化酶、过氧化氢酶的活性发挥抗氧化作用，Sinor^[37]在体外培养的动物实验中证实，促红细胞生成素可通过上调抗氧化酶的表达增强抗氧化作用，Solaroglui等^[38]在胚胎鼠缺血再灌注损伤模型中发现促红细胞生成素具有抗脑脂质过氧化的作用，为此可以认为，促红细胞生成素可能通过发挥抗氧化作用影响晶状体的胚胎发育过程。除此之外，促红细胞生成素具有调节血管生成的功能，有研究证明：促红细胞生成素可增强一氧化氮的扩血管作用，缓解血管痉挛，改善局部缺血状况，以利于缺血部位细胞存活^[39-40]。

综上所述，促红细胞生成素在晶状体胚胎发育过程中呈阳性表达，且这种表达呈现出一定规律，这种规律性与晶状体的组织学改变具有一致性，从而提示促红细胞生成素可能参与了晶状体的胚胎发育过程，并在其中发挥保护和调节作用。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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