构建膝关节假体感染兔模型：体内环境因素对表皮葡萄球菌及生物膜的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.39.002

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (39): 6240-6245.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.39.002

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构建膝关节假体感染兔模型：体内环境因素对表皮葡萄球菌及生物膜的影响

申友亮¹，朱同娥¹，张靖靖¹，戚超²，于腾波²

¹青岛市胶州中心医院，山东省青岛市 266300；²青岛大学医学院附属医院关节外科，山东省青岛市 266000

出版日期:2015-09-24 发布日期:2015-09-24
通讯作者: 于腾波，教授，博士生导师，青岛大学医学院附属医院关节外科，山东省青岛市 266000
作者简介:申友亮，男，1984年生，山东省莒县人，汉族，2012年青岛大学毕业，硕士，医师，主要从事关节外科方面的研究。
基金资助:
山东省科技发展计划项目(2010GWZ20225)

Construction of a rabbit model of knee prosthesis infection: environmental factors in vivo affect Staphylococcus epidermidis and biofilms

Shen You-liang¹, Zhu Tong-e¹, Zhang Jing-jing¹, Qi Chao², Yu Teng-bo²

¹Jiaozhou Center Hospital, Qingdao 266300, Shandong Province, China; ²Department of Joint Surgery, the Affiliated Hospital of Medical College, Qingdao University, Qingdao 266000, Shandong Province, China

Online:2015-09-24 Published:2015-09-24
Contact: Yu Teng-bo, Professor, Doctoral supervisor, Department of Joint Surgery, the Affiliated Hospital of Medical College, Qingdao University, Qingdao 266000, Shandong Province, China
About author:Shen You-liang, Master, Physician, Jiaozhou Center Hospital, Qingdao 266300, Shandong Province, China
Supported by:
the Science and Technology Development Project of Shandong Province, No. 2010GWZ20225

摘要/Abstract

摘要：

背景：细菌生物膜是导致假体感染难以治愈的主要原因。体外实验研究证实高渗氯化钠、乙醇能够明显促进葡萄球菌生物膜的形成，而关于体内假体周围乙醇、高渗环境对生物膜形成的影响未见报道。
目的：探讨假体周围不同环境因素对关节置换后假体感染表皮葡萄球菌生长和生物膜形成的影响。
方法：构建关节假体表皮葡萄球菌感染的大白兔模型，分为高渗氯化钠组、乙醇组和对照组，每组15只。高渗氯化钠组、乙醇组注入细菌的同时分别加入0.1 mL 4%的氯化钠和体积分数4%的乙醇溶液，对照组注入0.1 mL 0.9%的氯化钠溶液。造模成功后于接种细菌后第2，4，6，8和16 天分别处死3只大白兔，留取关节液、假体和感染周围组织。分离培养细菌提取总RNA于基因水平检测ica操纵子转录水平，以扫描电镜观察假体表面细菌黏附情况，应用苏木精-伊红染色观察假体周围感染组织。
结果与结论：假体周围组织学观察结果显示，高渗氯化钠组注入细菌后第4天所有动物假体周围组织有炎细胞浸润并于第16天时观察到菌落形成。乙醇组和对照组于第6天发现有炎性浸润。扫描电镜观察到第6，8和16天高渗氯化钠组和乙醇组与对照组相比，假体表面黏附细菌逐渐增加，差异有显著性意义(P < 0.05)。注入细菌后第6，8和16天icaA mRNA在高渗氯化钠组和乙醇组的表达明显高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。提示关节置换后假体周围环境因素的改变能够影响表皮葡萄球菌的生长以及生物膜的形成。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 骨科植入物, 人工假体, 生物膜, 人工关节, 感染, 表皮葡萄球菌, 体内环境因素

Abstract:

BACKGROUND: Bacterial biofilm is the main cause of the infection of the prosthesis. In vitro experiments confirmed that hypertonic sodium chloride and ethanol can apparently promote the formation of staphylococcal biofilms. There are no reports on the effects of ethanol and hypertonic environment surrounding the prosthesis on the formation of biofilms.
OBJECTIVE: To evaluate the effects of different environment factors surrounding the prosthesis on the growth of Staphylococcus epidermidis and bacterial biofilm formation after replacement.
METHODS: White rabbit models infected with Staphylococcus epidermidis on the prosthesis were established, and were randomly divided into hypertonic sodium chloride, ethanol and control groups (n=15). The bacteria were injected with 0.1 mL 4% sodium chloride and 4% ethanol into the knee of rabbits in the hypertonic sodium chloride
and ethanol groups. The rabbits were injected with 0.1 mL 0.9% sodium chloride in the control group. Three rabbits were sacrificed at 2, 4, 6, 8 and 16 days after inoculated with bacteria. Synovial fluid, prosthesis and tissue surrounding infection were obtained. Bacterium was cultured to extract total RNA. The ica operon transcription levels were detected in the gene levels. Adhesion of bacteria on the surface of the prosthesis was observed using a scanning electron microscope. Tissues surrounding the prosthesis were observed using hematoxylin-eosin staining.
RESULTS AND CONCLUSION: Histological examination revealed that inflammatory cell infiltration was observed in all the rabbits at 4 days after injection. Colony formation was found at 16 days after injection. At 6 days after injection, inflammatory cell infiltration was observed in the ethanol and control groups. Scanning electron microscope showed that compared with the control group, the bacteria adhered to the prosthetic surface became more in the hypertonic sodium chloride and ethanol groups at 6, 8 and 16 days (P < 0.05). At 6, 8 and 16 days, the expression of icaA mRNA was significantly higher in the hypertonic sodium chloride and ethanol groups than in the control group (P < 0.05). These data showed that the environment factors could affect the growth of Staphylococcus epidermidis and bacterial biofilm formation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Prosthesis Implantation, Infection, Biofilms, Staphylococcus epidermidis

中图分类号:

R318

申友亮，朱同娥，张靖靖，戚超，于腾波. 构建膝关节假体感染兔模型：体内环境因素对表皮葡萄球菌及生物膜的影响[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(39): 6240-6245.

Shen You-liang, Zhu Tong-e, Zhang Jing-jing, Qi Chao, Yu Teng-bo. Construction of a rabbit model of knee prosthesis infection: environmental factors in vivo affect Staphylococcus epidermidis and biofilms[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(39): 6240-6245.

图/表（结果） 5

2.1 实验动物数量分析实验共纳入3组实验动物(对照组、高渗氯化钠组及乙醇组)共计45只。造模过程中因麻醉过深出现实验动物死亡并补齐，建模成功后再无实验动物死亡。
2.2 假体周围组织学观察注入细菌后第2天所有动物均未出现炎细胞浸润改变(图1A)，第4天高渗氯化钠组所有动物假体周围组织有中性粒细胞浸润，随后中性粒细胞浸润逐渐增多于16 d达到高峰，并见菌落形成(图1B)。乙醇组于注入细菌后第6天开始出现炎性浸润，于第16天达到高峰，切片未见微菌落形成(图1C)。对照组第6天开始出现炎细胞浸润，第8天所有动物周围组织中均发现炎细胞浸润。

2.3 假体表面细菌的扫描电镜观察根据文献[12]的方法对假体表面细菌进行半定量评估(表1)。注入细菌后第2天所有动物均未观察到细菌黏附(图2A)。第4天，高渗氯化钠组动物出现少量细菌黏附，乙醇组2只动物假体表面观察到细菌黏附，对照组观察到假体表面有细菌黏附，秩和检验证实其差异无显著性意义(t₄=25，P > 0.05)。第6，8和16天高渗氯化钠组假体表面黏附细菌逐渐增加，生物膜形成能力逐渐增强(图2B)，明显高于对照组，细菌数行秩和检验其差异有显著性意义(t₆=12.3，t₈=14，t₁₆=14.6，P < 0.05)。第6，8和16天乙醇组假体表面黏附细菌逐渐增加(图2C)，高于对照组，秩和检验发现其差异有显著性意义(t₆=13.1，t₈=14.6，t₁₆=14.8，P < 0.05)。

2.4 半定量RT-PCR检测各组均可检测到内参基因16s RNA的稳定表达。用Quantity One定量软件分析RT-PCR凝胶电泳结果，对照组及细菌模型组各时间点检测表皮葡萄球菌icaA mRNA的相对表达量结果见表2所示。

由结果可见，注入细菌后第2，4天表皮葡萄球菌icaA mRNA在高渗氯化钠组和乙醇组的表达与对照组相比差异无显著性意义(P > 0.05)；第6，8和16天表皮葡萄球菌icaA mRNA在高渗氯化钠组和乙醇组的表达明显高于对照组，差异均有显著性意义(P < 0.05)，且高渗氯化钠组的表达高于乙醇组，两组间差异有显著性意义(P < 0.05)，见图3。

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引言

材料方法

1.1 设计动物学随机对照实验。
1.2 时间及地点于2010年5月至2012年5月在青岛大学医学院附属医院病原微生物实验室完成。
1.3 材料
实验动物：健康成年新西兰大白兔45只，购自青岛市药品检验所，体质量2.0-3.0 kg，雌雄不限。
菌株：表皮葡萄球菌ATCC35984(温州医学院余方友老师惠赠)。
菌株生长条件：有氧条件下置入酪蛋白胨大豆胨肉汤(TSB)溶液中振荡过夜(130 r/min，37 ℃)培养。无菌生理盐水冲洗3遍，稀释成大约1×106 CFU/mL备用。
1.4 方法
假体感染动物模型的建立：参照文献[11]建立自制钛合金假体感染动物模型。氯胺酮100 mg/kg、地西泮1 mg/kg于耳缘静脉进行麻醉。取膝正中切口，长约3 cm。髌旁内侧入路切开关节，外翻髌骨、屈膝。分别垂直于股骨及胫骨纵轴，用摆锯锯除股骨远侧及胫骨平台处的关节软骨约 2 mm，克氏针垂直于内、外髁平面分别刺入股骨及胫骨髓腔，装入自制假体。冲洗伤口后，逐层缝合。术后肌内注射庆大霉素4×10⁴ U，3次/d，共3 d。
造模后2周抽取关节液经细菌培养证实无菌状态为造模成功。动物模型按随机数字表法分为高渗氯化钠组、乙醇组和对照组。在大白兔右侧膝关节内注入1×10⁶ EFU/mL表皮葡萄球菌2 d后抽取关节液经细菌培养证实感染造模成功。在注入细菌的同时，高渗氯化钠组注入0.1 mL 4%的氯化钠溶液，乙醇组注入体积分数4%的乙醇，随后每日注射1次。对照组注入0.1 mL 0.9%的氯化钠溶液。造模成功后于接种细菌后第2，4，6，8和16天分别处死3只，留取关节液、假体和感染周围组织。
组织学观察：处死动物后均取膝关节假体周围感染组织，进行苏木精-伊红染色，光镜下观察炎细胞浸润情况及菌落形成情况。
扫描电镜观察：取出假体用无菌生理盐水冲洗3遍，然后3%戊二醛固定，0.1 mol/L磷酸缓冲液漂洗，乙醇梯度脱水，乙酸异戊脂置换。CO₂临界点干燥，喷金镀膜。扫描电镜观察。用细菌计数评价细菌生物膜形成的情况。
细菌总RNA的提取：各组在注入细菌后第2，4，6，8和16天留取关节液，并作细菌的分离培养后，按RNAisoPlus(TAKARA产品)使用说明书提供的步骤提取各组细菌的总RNA，并测定各组RNA的吸光度(A)值。
半定量RT-PCR检测：因ica操纵子中以icaA最为重要，故以检测icaA代表ica操纵子的表达。以原核生物16s RNA作为内参。各引物序列：icaA：上游，5’-ACG ATG CGC CTT TTT ATA TGA T-3’；下游，5’-CCA TGA AAC AGC AAT ATC CTC A-3’(275 bp)。16s RNA：上游，5’-CGT GGA GGG TCA TTG GAA AC-3’；下游，5’-CCA CTG GTG TTC CTC CAT CTC-3’(109 bp)。以总RNA 5 μL为模板，采用RT-PCR体系试剂盒(TAKARA产品)进行片段的扩增。16s RNA反应条件：94 ℃、3 min，94 ℃、30 s， 59 ℃、30 s，72 ℃、30 s，72 ℃、10 min，30个循环。icaA反应条件：94 ℃、3 min，94 ℃、30 s，60 ℃、30 s， 72 ℃、40 s，72 ℃、10 min，30个循环。各取3 μL扩增后产物行20 g/L琼脂糖凝胶电泳，凝胶定量分析软件测定平均灰度值，目的基因与内参16s RNA灰度值的比值为mRNA表达的水平。
1.5 主要观察指标假体周围组织的组织学观察、扫描电镜及ica操纵子的RT-PCR检测结果。
1.6 统计学分析数据以x±s表示，统计学分析用SPSS 15.0(SPSS公司，美国)统计学软件包，定量资料用单因素方差分析及多个样本均数两两比较 Bonfferoni t 检验，扫描电镜结果采用半定量统计分析、秩和检验，检验水准为α=0.05。

讨论

表皮葡萄球菌是在人体皮肤和黏膜定居的正常菌群之一，通常情况下致病能力较低，但是随着生物材料在临床的广泛应用以及广谱抗生素的大量应用耐药菌的出现使其成为临床最常见的引起内植物感染的细菌之一，其引起感染的机制与其高生物膜的形成能力有关^[13]。生物膜的形成过程分为黏附和聚集两个阶段。表皮葡萄球菌细胞间多糖黏附素的合成是促进细菌聚集的主要因子^[14]。多糖黏附素的形成与icaADBC操纵子基因密切相关^[15]，在不同环境因素的作用下通过不同途径影响ica操纵子的表达。Knobloch等^[16-19]研究认为，在Rsbu蛋白的参与下环境渗透压能诱导icaADBC的表达从而影响生物膜的形成。icaR基因位于icaADBC操纵子上游，产物IcaR为DNA结合蛋白，其5’端与icaA基因转录起始点结合而抑制ica操纵子的转录，从而影响生物膜的形成。乙醇可以通过抑制icaR基因的转录，而使ica操纵子表达增加，促使生物膜的形成^[20]。Knobloch等^[9]证实在体外环境因素变化能够影响生物膜的形成。但体内高渗环境及乙醇对生物膜形成的情况目前还不清楚。
本实验通过采用临床最常见的引起假体感染的表皮葡萄球菌建立新西兰大白兔关节置换后假体感染的模型。本实验采取自制的钛合金兔膝关节人工假体，钛合金材料与之前文献报道的不锈钢材料相比有更好的组织相容性，且与目前临床常用合金假体材料相似^[21]，较好的模拟体内的内环境变化。造模成功后每日向不同实验组兔膝关节内注入4%的氯化钠溶液，乙醇组注入体积分数4%的乙醇，造成稳定高渗、乙醇浓度的假体周围环境。在第2，4，6，8，16天处死3只实验动物进行假体周围组织苏木精-伊红染色、扫描电镜的观察和半定量RT-PCR检测。通过假体周围组织苏木精-伊红染色观察到注入细菌后炎细胞浸润在高渗氯化钠组早于乙醇组，且在16 d时在氯化钠组可观察到细菌菌落的形成，由此可见假体周围的高渗环境与体积分数4%的乙醇相比更能够促进炎症反应。通过比较不同时间段扫描电镜观察到注入细菌的2-4 d实验组与对照组之间假体表面黏附细菌数量差异无显著性意义，但随时间延长实验组的细菌数量明显增多，说明与体外培养一样4%的氯化钠、体积分数4%的乙醇在体内同样有促进表皮葡萄球菌生长的作用，但是具体机制还不清楚，作者认为可能与生物膜有关：生物膜内细菌的抵抗力是浮游菌的1 000倍^[22]，同时生物膜产生后，宿主游走的淋巴细胞将无法黏附于生物材料表面，说明生物膜的产生将是体内局部的免疫反应成抑制状态，有利于细菌的增殖^[23-25]。4%氯化钠、4%乙醇能促进细菌生物膜的形成，导致实验组的细菌数量大于对照组。
通过组织学观察发现第4天即有炎细胞的浸润，而此时扫描电镜仅有少数实验动物观察到细菌的黏附，传统观点认为诊断假体感染时生物膜的特异性较高，但是本实验结果表明周围组织学的改变要早于生物膜的形成，与Broekhuizen等^[26-28]报道的结果相似。扫描电镜结果显示，细菌黏附的数量随时间延长而逐渐增加，说明细菌的黏附是生物膜形成的前提条件，而4%氯化钠、4%乙醇能够促进生物膜的形成。通过RT-PCR检测观察到注入细菌后6 d开始icaA mRNA的表达量在实验组明显高于对照组且4%氯化钠组高于体积分数4%乙醇组。由此可见，生物膜的生成由ica操纵子调控，氯化钠和乙醇通过上调ica操纵子的表达促进生物膜的形成。
环境因素及置入体内的假体都使表葡菌感染的潜在致病性增加。Milisavljevic等^[29-30]认为，含乙醇的消毒剂目前广泛应用于各类手术消毒。尽管现在的观点认为乙醇是杀菌剂，但是乙醇消毒后仍有少量的存活菌，就会导致散在的细菌继续繁殖。致使消毒区域皮肤的表皮葡萄球菌繁殖和生物膜的形成，增加体内假体感染的发生。这样，生物膜阳性表皮葡萄球菌在乙醇的诱导下成为潜在的感染因素，而关节置换后患者体内内环境的紊乱也能够促进关节置换后假体感染的发生^[31-32]。
综上所述，应用表皮葡萄球菌动物假体感染的模型适合用于研究生物膜。假体周围乙醇、高渗环境能够影响表皮葡萄球菌的生长以及生物膜的形成，其机制可能与影响icaADBC操纵子表达有关，这与体外实验结果相似。此外，本实验只采用两种环境因素和一种实验动物作为研究对象，其结果的普遍性有待于进一步研究。同时寻找能够抑制细菌生长及生物膜形成的方法来治疗假体感染将成为未来研究的重点。

构建膝关节假体感染兔模型：体内环境因素对表皮葡萄球菌及生物膜的影响

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