肾移植后1年存活者空腹血糖变化及预后

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.24.028

摘要/Abstract

摘要：

背景：肾移植后糖尿病是移植脏器的重要代谢并发症，严重影响患者生活质量与长期生存率，是移植肾失功能、心血管疾病的危险因素。
目的：观察肾移植后存活1年以上患者空腹血糖变化规律以及对预后的影响。
方法：选取2003年1月至2013年1月接受过肾移植后来仙桃市第一人民医院就诊的患者42例，其中移植前糖尿病患者7例、空腹血糖受损组11例和空腹血糖正常患者24例，观察各组患者移植后1，7，14 d以及1，3，6，12个月空腹血糖变化，并比较各组移植后生存情况，采用Cox比例风险模型分析影响肾移植患者生存的因素。
结果与结论：糖尿病组患者移植前及移植后各时间段空腹血糖明显高于空腹血糖受损和空腹血糖正常组患者(P < 0.05)，糖尿病、空腹血糖受损和空腹血糖正常组患者空腹血糖在移植后第1天均升高(P < 0.05)，各组空腹血糖在移植后3个月趋于平稳；空腹血糖正常组生存率明显高于糖尿病组和空腹血糖受损组(P < 0.05)。Cox比例风险模型分析结果显示，移植前空腹血糖、年龄、移植后肿瘤和感染是肾移植患者死亡的独立危险因素，其中移植后发生肿瘤的死亡危险比最高，为2.376。结果证实，移植前糖尿病对肾移植后存活1年以上患者生存率有一定的影响，移植后糖尿病对患者生存率的无明显影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 肾移植, 空腹血糖, 移植后糖尿病, 预后, 危险因素

Abstract:

BACKGROUND: Diabetes mellitus after kidney transplantation is an important metabolic complication of the transplanted organ, and seriously affects the quality of life and long-term survival rate of patients, which is a risk factor for renal allograft dysfunction and cardiovascular disease.
OBJECTIVE: To investigate the changes in fasting blood glucose and prognosis of patients who had survived more than 1 year after renal transplantation.
METHODS: Totally 42 patients undergoing renal transplantation admitted at Xiantao First People’s Hospital from January 2003 to January 2013, including 7 cases of preoperative diabetes, 11 cases of impaired fasting glucose and 24 cases of normal fasting blood glucose. Fasting blood glucose levels were detected at 1, 7, 14 days and 1, 3, 6, 12 months after renal transplantation, and the survival conditions were also compared among different groups. Cox proportional hazard model was used to analyze influential factors of survival in patients undergoing renal transplantation.
RESULTS AND CONCLUSION: The fasting blood glucose levels in the diabetes mellitus group were significantly higher than those in the impaired fasting glucose group and normal fasting blood glucose group before and after renal transplantation (P < 0.05). The fasting blood glucose levels were increased in all the groups at 1 day after transplantation (P < 0.05), and stabilized at 3 months after transplantation. The survival rate was significantly higher in the normal fasting blood glucose group than in the diabetes mellitus and impaired fasting glucose groups after renal transplantation (P < 0.05). Cox proportional hazard model analysis showed that preoperative fasting blood glucose, age, postoperative tumor and infection were the independent risk factors for death in patients undergoing renal transplantation, among which, postoperative tumor led to the highest death risk ratio that was 2.376. Taken together, preoperative diabetes mellitus has some impacts on renal recipients who survive
more than 1 year following transplantation, but postoperative diabetes mellitus had no influence on the survival rate of the patients.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Kidney Transplantation, Blood Glucose, Diabetes Mellitus

中图分类号:

R318

王莉. 肾移植后1年存活者空腹血糖变化及预后[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(24): 3924-3928.

Wang Li. Fasting blood glucose and prognosis of patients surviving over 1 year after renal transplantation [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(24): 3924-3928.

图/表（结果） 2

2.1 受试者数量分析共纳入42例患者，研究期间无患者失访。最终纳入结果分析的患者有42例。
2.2 受试者基线分析三组患者年龄、性别差异比较无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.3 肾移植后患者空腹血糖变化情况糖尿病、空腹血糖受损和空腹血糖正常组患者移植前及移植后各期空腹血糖比较，差异均有显著性意义(P < 0.05)，糖尿病组患者移植前及移植后各期空腹血糖明显高于空腹血糖受损和空腹血糖正常组患者(P < 0.05)；糖尿病、空腹血糖受损和空腹血糖正常组患者空腹血糖在移植后第1天均有所升高(P < 0.05)，各组空腹血糖在移植后3个月趋于平稳。见表2。
2.4 各组患者生存率比较糖尿病组平均生存时间为(7.67±0.73)年，空腹血糖受损组平均生存时间(7.99±0.40)年，空腹血糖正常组平均生存时间为(9.79±0.06)年，通过Log-rank检验，空腹血糖正常组生存率明显高于糖尿病组和空腹血糖受损组(χ²=32.155，29.000，P < 0.05)，而糖尿病组和空腹血糖受损组生存率差异无显著性意义(χ²= 0.001，P=0.971)。
2.5 肾移植患者死亡危险因素分析采用Cox比例风险模型分析影响肾移植患者死亡的可能危险因素，包括年龄、肾移植后糖尿病、移植前空腹血糖、尸体供肾、移植后肿瘤、移植后感染住院等因素，结果显示移植前空腹血糖、年龄、移植后肿瘤和感染是肾移植患者死亡的独立危险因素，其中移植后发生肿瘤的死亡危险比最高，为2.376，见表3。
2.6 移植后不良反应及排异反应变化通过MMF、FK506等免疫抑制剂的使用，各组患者肾脏移植后肾功能恢复情况明显改善，急性排斥反应明显降低，其中糖尿病组急性排斥反应比例为14.19%(1/7)，空腹血糖受损组比例为18.18%(2/11)，空腹血糖正常组比例为16.67%(4/24)，3组差异无显著性意义(χ²=0.047，P=0.977)。

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引言

存活率为43%，相关文献指出，心血管事件作为非免疫因素是导致患者死亡的主要因素[1]。肾移植后期汇集了诱发心血管疾病的危险因素，长期服用免疫抑制剂所致的脂代谢紊乱、高血压、糖尿病等代谢紊乱综合征，对患者长期生存造成不良影响，是导致移植失败的非免疫因素，降低移植物功能，增加患者心血管疾病的发病率与死亡率^[2]。
肾移植后糖尿病是肾移植后的常见代谢并发症，最早发现于1964年肾移植患者中，在肾移植后糖尿病提出后引起移植界与内分泌界的关注，并对其危险因素与发病机制进行深入研究^[3]。肾移植后糖尿病国际共识指南于2003年将肾移植后糖尿病定为影响肾移植预后的重要危险因素，临床为高危肾移植患者提供管理策略、降低肾移植后糖尿病发生率及对患者不良影响，进一步分析^[4]。
肾移植后糖尿病的发病机制尚未明确，可能为早期大剂量激素与免疫抑制剂使用；患者肾脏功能欠佳所致葡萄糖清除功能障碍；应激性高血糖与大量输入含糖补液^[5]。围术期高血糖对肾移植患者具有特殊影响，术后患者机体需要清除过量葡萄糖，增加了移植肾脏负担；尿糖含量增多诱发渗透性利尿，延长术后多尿期，极易引发水、电解质紊乱^[6]。
相关文献报道指出，肾移植后糖尿病是患者突发心血管疾病的危险因素，也是导致患者死亡与移植肾功能衰竭的重要因素^[7]。早期研究显示，终末期肾病患者多数存在糖代谢异常现象，其主要表现为糖耐量减少，餐后血糖升高，但空腹血糖正常，胰岛素抵抗在肾移植后糖尿病的发生、发展中起到了重要作用^[8]。肾移植后糖尿病对于无糖尿病患者肾移植后1年内，移植物存活率、感染及排斥反应率无显著差异性，但随着新型免疫抑制剂的使用与存活患者数量增多，肾移植后糖尿病的慢性并发症特征逐渐显著，对患者远期生存质量产生了严重影响^[9]。
由于肾移植后糖尿病具有高发病率和可调节、不可调节的危险因素，且发病隐匿，病程无法逆转，临床症状往往不明显或者无法提供特异性的诊断价值^[10]，故此，寻找一种预防移植肾器官的排斥反应，提高其生活率，且降低并发症发生率的治疗方案，已成为临床研究的重点^[11]。
试验将仙桃市第一人民医院肾内科于2003年1月至2013年1月收治的42例肾移植后患者分为移植前糖尿病组、空腹血糖受损组与空腹血糖正常组，并观察各组患者移植后空腹血糖变化，对比各组移植后患者的生活质量与生存率的影响，并采用Cox比例风险模型分析术前糖尿病和空腹血糖受损对死亡的影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

设计：回顾性病例分析。
时间及地点：2003年1月至2013年1月在仙桃市第一人民医院肾内科完成。
对象：选取2003年1月至2013年1月接受过肾移植后的患者42例，其中男13例，女29例；年龄23-63岁，平均(44.28±12.09)岁；尸体供肾14例，活体供肾28例。
依据2004年美国糖尿病协会糖尿病诊断共识，移植前糖尿病患者7例(糖尿病组)、空腹血糖受损患者11例(空腹血糖受损组)和空腹血糖正常患者24例(空腹血糖正常组)。分组流程图见图1。

纳入标准^[3]：①患者临床资料保存完好。②患者及家属知情，并签署同意书。③依从性高，能配合随访。
排除标准：①临床资料不详。②肾脏移植后存活时间<1年。③合并肝、心等多器官脏器移植。
方法：
免疫抑制治疗：免疫抑制治疗方案为环孢素A(Cyclosporin A，CSA)+霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)/硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)+糖皮质激素三联方案。在治疗过程中及时监测药物浓度，峰浓度监测环孢素A，谷浓度监测FK506，并且按照患者实际病情调节药物剂量，将血药浓度维持在治疗窗内。
随访及资料收集：对患者采用门诊随访、电话随访等方式，收集患者一般资料、移植前体检、移植前生化等基本资料，以及移植后空腹血糖、肾功能、降糖药物使用种类及剂量、肾移植结果等。随访时间截止为2014年12月，随访时间2-10年，平均(8.43±1.32)年。
移植后糖尿病标准：本次试验肾移植后糖尿病诊断采用2004年美国糖尿病协会糖尿病诊断共识^[12]，即患者空腹血糖<5.6 mmol/L诊断为空腹血糖正常，空腹血糖 ≥5.6 mmol/L，且< 7.0 mmol/L为空腹血糖受损，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥7.8 mmol/L但 <11.1 mmol/L为糖耐量异常(IGT)，空腹血糖≥ 7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(或OGTT 2 h血糖)≥ 11.1 mol/L为糖尿病。本次试验以空腹血糖为依据判断肾移植后糖尿病，肾移植后糖尿病为肾脏移植前无糖尿病但移植后血糖升高达到上述糖尿病的诊断标准。
主要观察指标：3组患者肾脏移植前、移植后1，7，14 d以及1，3，6，12个月空腹血糖水平，同时随访观察3组患者生存情况。
统计学分析：采用SPSS 19.0进行统计分析，正态分布且方差齐性的计量资料采用x±s表示，组间数据差异的比较采用单因素方差分析，两两比较使用LSD检验；偏态分布资料以中位数(四分位数间距)，比较使用Mann-Whitney U检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，比较采用Log-rank检验；采用Cox比例风险模型分析影响肾移植患者生存的因素。以P < 0.05表示差异有显著性意义。

讨论

肾移植后糖尿病的概念及对患者的影响。肾移植后糖尿病主要是指在移植前无糖尿病史，但在移植后血糖升高至糖尿病标准的患者^[13]。肾移植后糖尿病作为肾移植后的常见并发症，极易导致移植后感染、移植肾功能衰竭与心血管疾病突发等，对患者的生存率与生活质量造成严重影响^[14]。临床已对肾移植后糖尿病的发病机制与危险因素进行深入试验，目前已将肾移植后糖尿病远期并发症对生存影响作为试验重点^[15]。
肾移植后对患者空腹血糖的影响。肾移植是将健康肾脏移植于肾功能疾病患者，并代替其肾脏进行运行^[16]。肾移植后糖尿病发生于肾移植1年后，其主要原因与肾移植后1年内服用免疫抑制剂与糖皮质激素的剂量有关^[17]。
目前，移植成功率不断提升，但移植后排斥反应却依然存在，也是导致肾脏移植失败的重要因素^[18]。临床为了避免患者机体对移植肾脏的免疫排斥反应，移植后及时使用免疫抑制剂进行治疗^[19]。但该药物会造成糖代谢紊乱，糖皮质激素会降低葡萄糖的利用，促进肝脏合成葡萄糖，直接导致胰岛素抵抗，或间接性增加体重导致胰岛素抵抗^[20]。但随着对急性排斥反应的有效控制，免疫抑制剂的剂量会逐渐减少，肾功能会逐渐恢复，减轻了胰岛素的清除力，稳定了高血糖水平^[21]。
文章结果显示，糖尿病组患者移植前及移植后各期空腹血糖明显高于其他2组；3组患者空腹血糖在移植后第1天均有所升高，各组空腹血糖在移植后3个月左右趋于平稳。这提示，肾移植后短期内糖代谢紊乱较为常见，且变化趋势较为急促。其原因可能是，肾功能衰竭导致的清除葡萄糖能力下降；应激性高血糖或输入了大量含糖补液；移植后使用大剂量的激素与免疫抑制剂^[22]。由于移植后患者机体内蓄积了过量的葡萄糖，机体只能通过肾脏排泄的方式清除血糖，增加了移植肾的负担^[23]。尿糖水平升高极易引发渗透性利尿，延长患者移植后多尿期，造成了水、电解质紊乱^[24]。故此，临床应高度重视肾移植后患者高血糖，避免对肾功能造成不可逆的损伤，威胁患者生命健康^[25]。
相关文献报道，肾移植患者长期的空腹血糖水平变化说明了患者在肾移植前存在糖代谢紊乱，且在移植后3个月内的空腹血糖水平升高最为显著，在3个月后持于平稳，高血糖会随着时间推移而缓解^[26]，这与文章的结果相一致。文章通过Log-rank检验，空腹血糖正常组生存率明显高于糖尿病组和空腹血糖受损组，但糖尿病组和空腹血糖受损组生存率无显著性。这说明了，空腹血糖水平的变化对肾移植后患者的存活具有重大影响。肾移植后使用免疫抑制剂，使得免疫功能处于抑制状态，造成机体对外源性感染的抵抗力下降，且患者的中性粒细胞的趋化、游走、吞噬功能低于健康者，极易受到感染^[27-28]。
文章使用Cox比例风险模型分析结果显示移植前空腹血糖、年龄、移植后肿瘤和感染是肾移植患者死亡的独立危险因素，其中移植后发生肿瘤的死亡危险比最高，为2.376，也证明了移植后感染对临床治疗的重要性。病毒感染会直接或间接引发免疫反应而损伤胰岛B细胞，造成胰岛素抵抗，形成糖尿病；损害肝功能，影响糖代谢^[29-40]。
综上所述，移植前糖尿病对肾移植后存活1年以上患者生存率有一定的影响，移植后糖尿病对患者生存率的无明显影响。肾移植后应高度重度糖代谢异常现象，临床应积极做到早发现、早诊断、早治疗。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程