双膦酸盐对四肢长骨纤维结构不良骨吸收的抑制：配合外科手术效果更好

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.15.006

摘要/Abstract

摘要：

背景：双膦酸盐类药物具有较强的破骨细胞活性抑制作用，是强有力的骨吸收抑制剂，文献报告其在纤维结构不良患者的治疗中具有良好效果。
目的：评估外科治疗联合双膦酸盐类药物治疗纤维结构不良中的临床效果。
方法：四肢长骨纤维结构不良的患者15例，采用外科治疗及术后口服双膦酸盐类药物治疗。治疗前、治疗后3，6，12，24个月随访观察治疗后患肢疼痛、肢体功能、局部部位X射线表现及血碱性磷酸酶指标的变化，采用改良的Macnab疗效评定标准评价治疗效果。
结果与结论：15例患者均获得24个月以上随访。经外科治疗及双膦酸盐药物联合治疗后，患者疼痛症状明显改善：显效12例、有效3例，总有效率100%。患者病损区X射线片检查发现3个月后密度稍减退，但6个月后手术区骨皮质增厚、骨髓腔密度增加，无病灶区继续扩大。患者治疗后均未发生骨折及复发。治疗6个月，血清碱性磷酸酶明显降低(P < 0.05)。结果提示外科手术配合双膦酸盐治疗骨纤维结构不良可有效抑制骨吸收，促进骨组织生成，增加病损区强度，降低外科治疗后骨折及病灶复发率，从而达到较好治疗效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 骨组织工程, 纤维结构不良, 双膦酸盐, 病灶清除, 疼痛, 影像学

Abstract:

BACKGROUND: Bisphosphonates that can suppress osteoclast activity strongly is a powerful inhibitor for bone resorption, which has been reported to have good effects in the treatment of fibrous dysplasia.
OBJECTIVE: To evaluate the clinical effect of surgical treatment combined with bisphosphonate therapy in the treatment of fibrous dysplasia.
METHODS: Fifteen patients with fibrous dysplasia of the long bone were subjected to surgical treatment and oral bisphosphonate therapy postoperatively. Limb pain, limb function, local X-ray manifestations and blood alkaline phosphatase activity were observed before and at 3, 6, 12, 24 months after treatment. The therapeutic effects were evaluated using modified Macnab standards.
RESULTS AND CONCLUSION: All the 15 patients were followed up for more than 24 months, and their pain symptoms were significantly relieved after the combined treatment of surgery and bisphosphonates, excellent in 12 cases and effective in 1 case, and the total efficiency was 100%. X-ray films showed that the density slightly decreased in operation areas after 3 months, but at 6 months after treatment, the cortical bone was thickened and the marrow cavity density increased in the operation areas, and non-focal zone was continuously enlarged. No fractures and recurrence were found in all patients. At 6 months after treatment, the serum alkaline phosphatase activity decreased significantly (P < 0.05). The results suggest that surgical operation with bisphosphonate treatment for bone fibrous dysplasia can effectively inhibit the bone resorption, promote bone formation, increase the intensity of the lesion, reduce fractures and recurrence rate, so as to achieve a better therapeutic effect in clinic.

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Key words: Diphosphonates, Pain, Alkaline Phosphatase, Osteoclasts

中图分类号:

R318

杨红胜，严小虎，李育刚，曹宗锐，刘战立，徐小平，常山. 双膦酸盐对四肢长骨纤维结构不良骨吸收的抑制：配合外科手术效果更好[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(15): 2325-2329.

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图/表（结果） 1

2.1 参与者数量分析 纳入15例患者，均获得2年以上随访，最长随访45个月，平均32.6个月。治疗及随访过程无脱落，全部进入结果分析。

2.2 双膦酸盐类药物对骨吸收抑制效果 外科治疗后均采用至少4次双膦酸盐治疗，其中2例患者使用5次，4例患者使用6次。8例患者使用帕米膦酸，7例使用唑来膦酸。术后3个月患肢可部分负重，6个月可完全负重。其中14例患者随访结果显示，外科治疗后3个月X射线显示植骨区密度较术后有降低。

2.3 局部骨密度和骨质量变化 外科治疗后6个月X射线显性局部骨密度和骨质量均较原病骨明显提高，12个月后病灶密度已经达到最高，甚至高于正常骨密度。且该密度在进一步随访中趋于稳定(见图1)。

2.4 治疗前后血碱性磷酸酶变化及Macnab疗效评定结果 患者外科治疗前碱性磷酸酶均高于正常值平均为 (133.40±3.10) U/L；治疗后3个月该数值降低不明显平均为 (128.61±2.89) U/L，与治疗前相比差异无显著性意义(P > 0.05)；6个月后碱性磷酸酶数值大多降低至正常范围平均为(86.12±3.05) U/L，与治疗前相比明显降低，差异且有显著性意义(P < 0.05)；12个月较6个月时变化不明显平均为(87.51±2.65) U/L，与治疗前相比差异有显著性意义(P < 0.05)，但与6个月相比差异无显著性意义(P > 0.05)。

采用改良的Macnab疗效评定标准进行评价，显效12例，有效3例，无效0例，总有效率100%(15/15)。

2.5 典型病例 患者女性29岁，右股骨近端纤维结构不良行病灶清除、植骨融合。使用双膦酸盐药物治疗后3个月X射线片结果提示病灶区密度稍低，骨皮质较薄；6个月X射线片显示植骨愈合好，病灶区骨密度升高，周围骨皮质增厚，植骨愈合好；18个月与6个月相差不多，植骨愈合好，无病灶复发。见图1。

2.6 不良反应 所有患者伤口均一期愈合，无人工骨、异体骨排斥反应。所有病灶在随访期间未见复发，无患肢病理性骨折/再骨折。使用双膦酸盐后，部分患者出现不适症状，最主要为流感样表现，多发生于首次使用后1-3 d，体温轻度升高，为37.3-38.1 ℃，经适当补液，对症处理后好转；其次为乏力症状，间断或偶发的不适等。无严重不良反应，随访期间，未出现下颌骨坏死及股骨不典型骨折的患者。1例股骨上段病损的患者，外科治疗后1个月时残留患肢疼痛，治疗后3个月时随访时出现髓腔病损区下方局部骨溶解，但对骨强度无影响，治疗3个月后部分负重，6个月后再复查时疼痛完全消失，X射线见病灶无进展，可完全负重。

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引言

材料方法

设计：自身前后对照。

时间及地点：病例来源于2008年12月至2012年9月成都医学院第一附属医院。

对象：选取同期本院手术治疗的四肢长骨纤维结构不良患者，共15例，其中男5例，女10例，所有患者均经术后病理检查确诊。年龄16-38岁，平均23.4岁。单骨型10例，多骨型5例。病灶分布范围：单纯股骨7例，单纯胫骨2例，单纯肱骨1例，股骨+胫骨+其他部位3例，股骨+桡骨+其他部位2例。病程9个月至20年不等，平均3.9年。发生病理性骨折患者2例，均为股骨近段。

诊断标准：所有患者均经病理检查确诊四肢长骨纤维结构不良。

纳入标准：①病灶主要发生于四肢长骨单骨型或多骨型纤维结构不良患者。②有疼痛、跛行等症状的纤维结构不良患者，有手术治疗指征。③病理性骨折的患者。④至少使用双膦酸盐4次或以上的患者。

排除标准：①年龄< 16岁的纤维结构不良患者。②术后病理提示发生恶变纤维结构不良患者。③病情进展快，临床症状提示有恶变倾向的纤维结构不良患者。④有肾功能异常的患者。⑤持续低钙血症患者。

药品及材料：帕米膦酸二钠注射液30 mg/支(南京正大天晴有限公司)；注射用唑来膦酸4 mg/瓶(国药集团国瑞药业有限公司)。人工骨(四川国纳科技有限公司)、同种异体骨(四川省骨库中心提供)

方法：

外科治疗前准备：入院后完善X射线片、CT及MRI等常规检查及术前准备。其中11例术前影像学表现为典型磨砂玻璃样改变的患者和2例病理性骨折骨折的患者，直接行手术治疗；剩余2例患者影像学表现不典型，先行活检，病理结果明确诊断后，再行手术治疗。

外科治疗：本组患者均不伴有肢体畸形，无需截骨矫形。不伴有病理性骨折的患者均采用病灶部位开窗，用刮匙或球形磨钻去除髓腔内病变组织，彻底刮除病变、高速磨钻(1 800-2 000 r/min)打磨病灶边缘，以击入器打压大量人工骨或同种异体骨于骨缺损区。再根据病变部位、范围、大小、患者情况选用钢板、螺钉或髓内钉进行有效固定。2例伴有病理性骨折患者直接经骨折断端行病灶刮除，高速电钻打磨病灶边缘，打击植骨后行内固定处理。本组患者采用内固定治疗的患者有6例，未采用内固定者9例。

外科治疗后处理：外科治疗后常规使用抗生素1-3 d，治疗后24-36 h内拔除引流管后即开始患肢肌肉等长收缩锻炼及临近关节的被动活动，治疗后2周患肢功能锻炼。病灶为下肢的患者，不行内固定者治疗后4周、行内固定患者治疗后6-8周扶拐仗或扶助行器部分负重行走，具体负重方式和时间需根据复查结果决定。

药物治疗：外科治疗后一两周，复查患者肝肾功、电解质。若肝肾功能正常，血钙在正常范围内即可开始使用双膦酸盐药物。帕米膦酸使用方案为60 mg/次，6个月1次，至少使用4疗程。唑来膦酸注射液4 mg/次，6个月1次，至少使用4次。无严重不良反应者，根据患者意愿可继续使用。

随访及评价标准：外科治疗后1，3，6，9，12个月随访，以后每3-6个月随访1次。①每次随访均记录患者疼痛、外科治疗后相关并发症及患肢功能情况。②外科治疗后行X射线片检查：观察外科治疗后3个月及6，12，18，24个月时病损区皮质厚度、植骨区骨密度及有无进展性病损及复发征象。采用改良的Macnab疗效评定标准评价。优良：为无疼痛，无患肢功能活动受限，移植骨完全重塑；满意：为存在部分缺损，影像学表现为轻微的、小的骨溶解，不影响骨的生物力学，不影响肢体功能、无疼痛；差：为缺乏骨移植重塑或局部复发，影响骨的生物力学，疼痛无明显改善。优良及满意即可视为有效，差视为无效。有效率= (优良例数+满意例数)/总例数。③生化指标监测：所有患者均行血常规，肝、肾功能电解质等检查，监测有无特殊异常。对反应骨转换生化指标的血碱性磷酸酶行记录，将外科治疗前、治疗后3，6，12，24个月的碱性磷酸酶数值进行对比。

主要观察指标：①双膦酸盐类药物对骨吸收抑制效果。②局部骨密度和骨质量变化。③治疗前后血碱性磷酸酶变化及Macnab疗效评定结果。④不良反应。

统计学分析：血碱性磷酸酶的对比结果采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，2个指标自身前后比较采用t 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

对于病损区骨强度降低的原因，多数人认为是骨母细胞转化为成骨细胞过程细胞信号传递发生异常^[8-9]，正常成骨细胞不能生成，而被突变细胞所取代，进而骨形态发生蛋白合成减少和白细胞介素6合成增加，而白细胞介素6是介导破骨细胞性骨吸收的重要因子，不仅可以作用于破骨细胞的早期阶段，诱导破骨细胞形成，而且还刺激成熟的破骨细胞对正常骨质产生破骨作用，形成骨吸收陷窝，呈现出影像学所见的局部溶骨性骨破坏^[10-11]。本组15例四肢长骨纤维结构不良患者，66.7%(10/15)为单骨型，80% (12/15)累及股骨，且有2例股骨近段纤维结构不良患者并发了病理性骨折。11例术前影像学表现为典型磨砂玻璃样改变，可明确诊断。本组患者因病情发现较早、需手术处理的病灶区相对较小，不伴有肢体畸形，无病例行截骨矫形手术。

手术是治疗骨的纤维结构不良的主要方法。大量的国内外文献报道采用手术治疗纤维结构不良效果确切，手术可清除病灶、植骨并辅助内固定，短期内恢复骨组织和力学强度，预防再骨折。更有学者在多发、长段纤维结构不良并发严重的股骨内翻畸形和病理性骨折的治疗中，采取病灶刮除、植骨内固定方式取得了满意的临床效果，但都报道了一定复发率和再骨折发生率^[12-15]。而多次复发是导致多骨扩散和恶性变的诱因之一^[16]，放化疗不适用于纤维结构不良的辅助治疗^[17]。因此手术过程彻底刮除病灶是降低复发，提高预后的重要手段，除此以外，使用双膦酸盐类药物成为重要的辅助治疗方案。

临床应用证明双膦酸盐类药物依靠其强力的破骨细胞抑制作用，能有效的抑制骨吸收和延长骨转换，减轻疼痛，降低骨折和畸形发生率^[18-19]。Collins等^[20]和Parisi等^[5]应用帕米膦酸盐治疗无明显症状的患者及多发型不适合手术处理的纤维结构不良患者作单纯保守治疗，Khadikar等^[21]使用阿仑膦酸钠治疗无需手术处理的纤维结构不良，其结果均显示病骨疼痛缓解，骨折率下降，反映骨代谢程度的生化指标血浆碱性磷酸酶可明显降低，在X射线片上也可见病损区骨皮质增厚、骨密度增高及溶骨区域缩小等。由此认为该种方案是一种理想的、可被长期接受的治疗方法，也适用于儿童。但胥少汀等^[22]研究认为单纯使用双膦酸盐治疗的纤维结构不良患者在缓解疼痛、缩小病损区域等方面有一定的效果，但无证据其可治愈本病，即使单纯保守治疗后症状消失，若病灶区依然长期存在，形成力学缺陷区，易于发生病理性骨折和畸形，尤其是股骨、胫骨等负重骨部位，一旦发生则常常引起严重后果，大多需手术处理。

对于手术治疗后是否应使用双膦酸盐类药物及使用方案，文献报道不多。本组15例患者，全部发生于四肢长骨，均属于负重骨部位，术前患者虽无严重畸形发生，但有2例发生病理性骨折，术前影像学检查均提示病灶对局部骨强度产生较大影响，需行手术治疗。手术方式为病灶刮除植骨术，对局部力学强度影响较大的部位辅助内固定，防止术后骨折。术后按照国内外文献报道的双膦酸盐类药物处理，每6个月使用1个疗程，术后至少使用4疗程双膦酸盐。随访结果提示：患者术后疼痛短时间内可消失，植骨区均发生融合、重塑，骨强度恢复，术后3个月患肢可负重活动，无术后骨折或再骨折发生。1例发生植骨区下方局部骨溶解的患者术后3个月时残留疼痛不适，考虑为术中病灶残留，局部复发，但6个月时疼痛消失，线观察病灶区无增大，随访期间无病理性骨折发生。术后3个月，反映骨代谢的指标碱性磷酸酶值有升高，但6个月以后该指标降低至正常值范围内，并趋向稳定，随访期间无数值再升高情况。

作者认为，发生上述现象的原因可能为：手术异体骨植入后，机体成骨和破骨细胞活性明显增加，用于植骨区骨重塑过程，但双膦酸盐类药物在体内首剂使用后体内分布量相对较少，其抑制破骨细胞活性能力尚未达到最大值。3个月后，随着双膦酸盐在体内活性增加，加之6个月后第二次使用双膦酸盐药物，产生剂量累积效应，即开始出现较强的破骨细胞活性抑制作用，这样可减少植骨区骨溶解，有效促进成骨和骨重建。对于手术未能刮除的边缘病变也起到抑制作用，有效降低复发。对于病灶区周围正常骨组织，在使用双膦酸盐类药物的使用，可提高其皮质骨强度，降低术后骨折发生率。该组患者有效率达到100%，平均随访32.6个月，无术后骨折或再骨折，无术后复发，效果好。

此外，国内外有文献报道，双膦酸盐类药物儿童溶骨性骨疾病的治疗中，可能会对其骨骼的生长板产生影响，且该类药物在儿童中的应用中对于给药途径、剂量与时间，无统一标准。本组患者年龄均大于等于16岁，在使用中部分患者出现诸如流感样症状的不适反应，但经对症处理后可短期内好转，未发生严重不良反应，随访过程中未见无严重使用后并发症。

本组病例结果显示：对于手术治疗后的纤维结构不良患者，术后应用双膦酸盐类药物，无严重不良反应，有较好植骨融合率，可防止术后骨折及植骨不愈合，防止手术区病灶复发，可作为纤维结构不良术后患者的辅助治疗方案。本组病例研究总体治疗效果好，但存在以下不足：病例数量较少，病变区域相对较小，手术病灶清除较为容易，术后并发症的几率相对较小；使用了两种不同的双膦酸盐，未对帕米膦酸和唑来膦酸进行疗效统计；尚缺乏长期随访结果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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