糖尿病微血管病变与外周血中性粒细胞计数

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.11.028

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (11): 1793-1797.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.11.028

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糖尿病微血管病变与外周血中性粒细胞计数

王静，何方平，娜丽玛，伊力哈木江•依马木

新疆医科大学第一附属医院内分泌科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054

修回日期:2015-01-19 出版日期:2015-03-12 发布日期:2015-03-12
通讯作者: 伊力哈木江.依马木，主任医师，新疆医科大学第一附属医院内分泌科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054
作者简介:王静，女，1988年生，河南省南阳市人，汉族，新疆医科大学第一附属医院在读硕士，主要从事糖尿病及其并发症研究。
基金资助:
新疆维吾尔自治区科技计划基金(201141137)；国家自然科学基金(81360138)

Diabetic microangiopathy and peripheral blood neutrophil count

Wang Jing, He Fang-ping, Na Li-ma, Yilihamujiang Yimamu

Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Revised:2015-01-19 Online:2015-03-12 Published:2015-03-12
Contact: Yilihamujiang Yimamu, Chief physician, Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Wang Jing, Studying for master’s degree, Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the Science and Technology Plan Foundation of Xinjiang Uygur Autonomous Region, No. 201141137; the National Natural Science Foundation of China, No. 81360138

摘要/Abstract

摘要：

背景：糖尿病病程和高血压是糖尿病微血管并发症发生的独立危险因素，而空腹C肽水平是其保护因素。糖化血红蛋白、C-反应蛋白、白细胞计数与糖尿病微血管并发症的相关研究报道较多，但关于中性粒细胞的报道较少。

目的：分析外周血中性粒细胞计数与糖尿病微血管并发症的关系。

方法：112例2型糖尿病患者根据是否合并微血管并发症将其分为2组：2型糖尿病合并微血管并发症组和2型糖尿病。收集2组患者性别、年龄、民族、既往史、实验室检查指标等各项临床资料，通过单因素及多因素分析进行统计学比较。

结果与结论：①单因素分析结果显示：合并微血管病变组患者年龄、糖尿病病程、球蛋白、肌酐、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、合并高血压的比率明显高于2型糖尿病组(P < 0.05)，然而合并微血管病变组淋巴细胞百分比、肾小球滤过率、三酰甘油水平明显低于2型糖尿病组(P < 0.05)。②多因素Logistic回归分析结果示：患者的年龄、糖尿病病程、中性粒细胞绝对值是2型糖尿病患者发生微血管并发症的独立危险因素(OR=1.155、2.145、2.275，均P < 0.01)。控制年龄因素后，对所有对象偏相关分析结果显示：中性粒细胞计数与肌酐、低密度脂蛋白胆固醇、球蛋白、血红蛋白呈正相关，与血胆汁酸、肾小球滤过率呈负相关。结果提示，慢性亚临床炎症反应与2型糖尿病患者微血管并发症的发生密切相关，中性粒细胞计数可作为预测2型糖尿病患者微血管并发症的一个指标。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 糖尿病血管病变, 2型糖尿病, 并发症, 中性粒细胞, 危险因素, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Course of diabetes and hypertension are independent risk factors for diabetic microvascular complications, and fasting C-peptide level is a protective factor. There are many studies concerning glycated hemoglobin, C-reactive protein, white blood cell count and diabetic microvascular complications, but studies about neutrophils are rarely reported.

OBJECTIVE: To investigate the relationship of peripheral blood neutrophil count with diabetic microvascular complications.

METHODS: Totally 112 patients with type 2 diabetes mellitus were selected and divided into two groups according to the presence or absence of microvascular complications: diabetes group and diabetes+ microvascular complication group. The gender, age, ethnic group, disease history and laboratory examination parameters were collected and analyzed with univariate analysis and multivariate analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Univariate analysis: Patients in the diabetes+microvascular complication group had significantly higher age, course of diabetes, globulin, creatinine, the percentage of neutrophile granulocytes, nertrophil count, rate of hypertension than those in the diabetes group (P < 0.05), while the lymphocyte percentage, glomerular filtration rate, and triglyceride level were significantly lower than those in the diabetes group (P < 0.05).
(2) Logistic regression analysis showed that age, course of diabetes and nertrophil count were the independent risk factors of microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus (odds ratio=1.155, 2.145, 2.275, all P < 0.01). Based on the adjustment of the age factor, the partial correlation analysis showed that the nertrophil count was positively correlated to the levels of creatinine, low-density lipoprotein cholesterol, globulin and hemoglobin, but negatively correlated to the levels of serum bile acid and glomerular filtration rate. Chronic subclinical inflammations are closely correlated to the occurrence of microvascular complication in patients with type 2 diabetes mellitus, and peripheral blood neutrophil count can be used as a predictor of microvascular complication in patients with type 2 diabetes mellitus.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Diabetes Mellitus, Type 2, Diabetic Angiopathies, Diabetes Complications

中图分类号:

R318

王静，何方平，娜丽玛，伊力哈木江•依马木. 糖尿病微血管病变与外周血中性粒细胞计数[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(11): 1793-1797.

Wang Jing, He Fang-ping, Na Li-ma, Yilihamujiang Yimamu. Diabetic microangiopathy and peripheral blood neutrophil count [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(11): 1793-1797.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析 纳入患者112例，分为2组，按意向性处理分析，全部进入结果分析。

2.2 两组患者一般资料特征 112例患者中男69例，女43例，平均年龄(52.79±0.99)岁，平均病程4年(1-10年)。2型糖尿病合并微血管并发症89例，其中男55例，女34例，平均年龄(52.02±1.07)岁，平均糖尿病病程15年(3-11年)。2型糖尿病无并发症23例，其中男14例，女9例，平均年龄(44.13±1.39)岁，平均糖尿病病程1年(1至2年)。糖尿病患者微血管并发症占总数的79.46%。见表1。

2.3 单因素分析结果 合并微血管病变组患者年龄、糖尿病病程、球蛋白、肌酐、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、合并高血压的比率明显高于2型糖尿病组，差异有显著性意义(P < 0.05)，然而合并微血管病变组淋巴细胞百分比、肾小球滤过率、三酰甘油水平明显低于2型糖尿病组，差异有显著性意义(P < 0.05)。见表1，2。

2.4 2型糖尿病患者发生微血管并发症的多因素的Logistic回归分析及中性粒细胞与其他因素的偏相关分析结果 以是否合并微血管并发症为自变量，单因素分析结果有意义的指标为因变量行多因素Logistic回归分析，结果患者的年龄、糖尿病病程、中性粒细胞绝对值进入回归方程，提示此3项指标是2型糖尿病患者发生微血管并发症的独立危险因素。见表3。

控制年龄因素后，对糖尿病微血管病变患者偏相关分析结果显示：中性粒细胞计数与肌酐(r=0.267，P < 0.01)、低密度脂蛋白(r=0.203，P < 0.05)、球蛋白(r=0.255， P < 0.01)、血红蛋白(r=0.252，P < 0.01)呈正相关，与血胆汁酸(r=-0.208，P<0.05)、肾小球滤过率(r=-0.246，P < 0.01)呈负相关。

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引言

随着人们生活水平的提高，世界范围内的2型糖尿病的发生率正在逐渐增加^[1-2]。根据2011年世界卫生组织(WHO)的报道，如今已有糖尿病患者3.46亿人，且糖尿病引起的死亡人数在2005至2030年会比之前增加1倍。糖尿病相关的并发症如糖尿病肾病、糖尿病周围神经病发、糖尿病视网膜病变等是研究的焦点问题。虽然控制糖尿病并发症进展的相关研究正在进步当中，但是糖尿病并发症发生的分子机制还有待进一步阐明。其中持续的高血糖水平就是糖尿病并发症发生的首要的也是最基本的原因^[2-3]。但是除此之外还有很多因素导致糖尿病并发症的发生，如高血压、高血脂、内皮功能损伤和家族易感性等^[3]。美国的DCCT(糖尿病控制和并发症实验)和英国的UKPDS(前瞻性糖尿病研究)证实了糖化血红蛋白可作为预测糖尿病并发症的发生。影响糖尿病大血管并发症和微血管并发症的因素并不完全相同。

近年来，有关糖尿病与慢性亚临床炎症反应的研究较多，大量研究表明慢性亚临床炎症反应参与了2型糖尿病的发生及发展。部分研究表明，C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等标记物的水平与2型糖尿病的发生关系密切^[4]。以白细胞升高为代表的亚临床炎症反应，与糖尿病血管并发症的发生密切相关，且有研究认为白细胞可以作为预测胰岛素抵抗的指标，它可能预测胰岛功能减退和2型糖尿病的发生发展^[5-6]。

微血管病变是糖尿病最常见的并发症，它的发生率很高，且严重影响患者的生活质量^[7]。它主要包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及糖尿病周围神经病变。影响糖尿病患者发生微血管并发症的因素很多，张志军等^[8]的研究发现，糖尿病病程和高血压是糖尿病微血管并发症发生的独立危险因素，而空腹C肽水平是其保护因素。糖化血红蛋白、C-反应蛋白、白细胞计数与糖尿病微血管并发症的相关研究报道较多，但关于中性粒细胞的报道较少，文章主要就中性粒细胞和2型糖尿病患者发生微血管并发症的相关性作一分析。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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材料方法

设计：横断面设计的临床病例对照研究。

时间及地点：新疆医科大学第一附属医院2013年3至10月收治住院的112例2型糖尿病患者。

对象：选择新疆医科大学第一附属医院2013年3月到10月收治住院的112例2型糖尿病患者为研究对象。

诊断标准：2型糖尿病的诊断标准符合1999年世界卫生组织制定的标准。

微血管病变包括糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病，诊断标准：①糖尿病视网膜病变：112例患者均由眼科医师行眼底荧光造影或眼底照相检查，根据2002年国际糖尿病视网膜病变分型标准确立诊断。②糖尿病周围神经病变的诊断^[9]：通过神经肌电图检测患者是否有神经损害。③糖尿病肾病的诊断^[10]：24 h尿微量白蛋白>30 mg可诊断为糖尿病肾病。

纳入标准：①符合2型糖尿病的诊断标准。②2型糖尿病合并微血管病变。③患者对各项指标检测均知情同意。

排除标准：①合并糖尿病急性并发症者，如糖尿病酮症、高渗昏迷等。②合并感染性疾病或近期有过外伤、手术史者。③合并血液系统疾病、肿瘤或自身免疫病等。④合并严重肝脏或者心功能不全者。

112例患者以是否合并糖尿病微血管病变分为2组：2型糖尿病合并微血管病并发症组(合并微血管病变组)，2型糖尿病组。

方法：

检测指标：收集患者性别、年龄、民族、糖尿病病程、体质量指数、腰臀比、吸烟史、饮酒史、血糖控制情况、高血压病史、脂肪肝等临床资料。受试者过夜禁食12 h，并于次日早晨空腹采肘正中静脉血。常规生化由DXC800全自动生化分析仪(编号AD5811)，血糖用氧化酶法，血脂用酶法，血常规检测使用LH7501全自动血细胞分析仪(编号YQBH-JJ-112)。

主要观察指标：检测患者肌酐、三酰甘油、血清总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、白蛋白、球蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血胆汁酸、白细胞计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞百分比、淋巴细胞绝对值、血红蛋白、平均红细胞体积、糖化血红蛋白、空腹血糖。

统计学分析：采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料符合正态分布的采用x(_)±s表示，不符合正态分布的则采用中位数(四分位数)[M(Q1-Q3)]表示，计数资料用百分比表示。所有统计结果以P < 0.05作为差异有显著性意义的标准，P < 0.01为差异有非常显著性意义的标准。单因素分析方法：计量资料采用W检验进行正态性检验，符合正态分布用t 检验，偏态分布用秩和检验；计数资料用卡方检验。多因素分析方法：用偏相关及Logistic回归分析。

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讨论

近年来大量研究发现2型糖尿病是一种低度炎症反应性疾病，2型糖尿病的发生与白细胞和中性粒细胞计数有不可分割的关系^[11-12]，且有研究表明白细胞计数是妊娠期糖尿病发生的独立危险因素^[13]。白细胞计数和2型糖尿病的大血管和微血管并发症的发生密切相关^[14]，具体机制可能是低水平的持续炎症状态可以加速糖尿病患者的代谢紊乱，从而加速糖尿病患者的并发症的发生。

本组结果表明，两组患者年龄、病程、球蛋白、肌酐、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、合并高血压的比率存在统计学差异，且年龄、糖尿病病程、中性粒细胞绝对值是2型糖尿病患者发生微血管并发症的独立危险因素。中性粒细胞计数与肌酐、低密度脂蛋白胆固醇、球蛋白、血红蛋白呈正相关，与血胆汁酸、肾小球滤过率呈负相关。

本组结果发现中性粒细胞和2型糖尿病的微血管并发症发生密切相关。中性粒细胞是白细胞分类中数量最多的一种，占白细胞总数的50%-70%，在机体处于感染或者炎症状态时，体内白细胞数量会增加，但当机体处于轻度炎症反应时，白细胞可正常，但中性粒细胞百分比增加。因此中性粒细胞较白细胞能更好得预测糖尿病患者微血管并发症的发生。此研究可为临床2型糖尿病患者预测微血管并发症的发生提供一定的理论依据。

虽然两组患者的肌酐水平无明显差异，但是发现中性粒细胞计数与肌酐水平呈正相关，肌酐是判断肾功能的一个指标，此研究结果提示中性粒细胞与糖尿病肾病的发生密切相关，与既往研究结果一致^[15]。

糖尿病微血管并发症患者中性粒细胞计数与低密度脂蛋白呈正相关，既往研究结果认为低密度脂蛋白是糖尿病患者发生血管并发症的危险因素，低密度脂蛋白的升高可作为预测2型糖尿病发生微血管并发症的指标之一。Ohshita等^[16]提出脂蛋白可能与白细胞水平有直接的关系，他们的研究显示排除体脂的影响后，脂蛋白与白细胞的升

高相平行，并且Wanten等^[17]的研究显示脂蛋白具有直接激活中性粒细胞的作用。

血红蛋白是反映患者贫血程度的指标，该研究发现中性粒细胞计数与血红蛋白呈正相关，具体糖尿病微血管并发症的患者是否合并血红蛋白的升高还有待进一步研究，具体机制也不清楚。

两组患者合并高血压的比率有统计学差异，既往认为高血压是糖尿病患者发生大血管并发症的独立危险因素，该研究显示高血压也参与了糖尿病患者微血管并发症的发生。

糖尿病合并微血管并发症组吸烟的比率比单纯糖尿病组患者吸烟比率较高，但是此差异并无统计学意义。有相关研究表明，吸烟与2型糖尿病的发生存在密切关系，且每天大于或等于20支的吸烟量可明显增加2型糖尿病的发生风险，而每天吸烟量小于20支则与2型糖尿病的发生未发现存在一定的剂量关系。且不同性别的患者吸烟与2型糖尿病的关系并不相同，男性患者吸烟可增加其发生2型糖尿病的风险，女性患者吸烟未发现与糖尿病的发生有一定关系。但是若吸烟量相同时，女性患者的危害较男性患者更为严重。因为吸烟可增加女性发生癌症的风险。也有大量研究表明，吸烟可以增加糖尿病和非糖尿病患者发生心血管病的风险^[18]，且吸烟可以增加氧化应激反应，损害血管内皮细胞，明显增加糖尿病患者的大血管和微血管并发症的风险^[19]。本研究结果未发现两组患者的吸烟率有差异，可能与样本量、吸烟量及性别有关。

糖尿病合并微血管并发症组的饮酒者的比率明显低于单纯糖尿病组。既往相关研究表明，饮酒患者较偶尔饮酒者或者不饮酒者发生糖尿病的风险低，提示中度饮酒可能是糖尿病的一个保护因素，推测可能是因为中度饮酒可在一定程度上增加胰岛素的敏感性。但是大量饮酒者和吸烟相同，都是糖尿病发生的协调因素。也有研究表明，在不发生低血糖的前提下，若能进餐时适量饮酒可以抑制生长激素的分泌，对于血糖的控制有一定的好处。空腹饮酒较非空腹饮酒更容易发生低血糖反应。但是饮酒与糖尿病并发症的相关性并未见相关文献报道。从理论上讲饮酒可使血糖波动较大，低血糖发生概率较非饮酒者高，所以可以从另一方面促进糖尿病并发症的发生。

单纯糖尿病组较糖尿病合并微血管并发症组发生脂肪肝的比率高。脂肪肝不是一种独立的疾病，它是脂代谢紊乱在人体的一种表现形式，是由于长期的糖脂代谢紊乱引起的，且长期脂肪肝也可促进糖脂进一步代谢紊乱，长期可导致动脉粥样硬化，从而促进心血管并发症的发生^{[20-21 ]}。但本研究结果似乎提示脂肪肝与糖尿病患者微血管并发症的发生无一定相关性。

合并微血管并发症组的谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平均低于单纯2型糖尿病组，但是本研究结果显示此差异并无统计学意义。相关研究表明γ-谷氨酰转移酶、谷丙转氨酶和谷草转氨酶与2型糖尿病的发生都存在相关性，但是前两者较后者相关性更强^[22-24]。具体肝酶水平与糖尿病微血管并发症之间是否存在一定相关性还有待进一步研究。

综上所述，外周血中性粒细胞计数、低密度脂蛋白、肌酐、血红蛋白、血胆汁酸、肾小球滤过率水平能在一定程度上反映糖尿病微血管病变的发生，它们的联合测定有助于临床上早期认识糖尿病微血管并发症发生的危险性，从而早期干预。

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