人类疾病干细胞移植实验：基础研究现状及进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.45.027

摘要/Abstract

摘要：

背景：随着干细胞培育技术的进步和发展，干细胞移植已经成为现今生物细胞学研究的热点之一。
目的：对国内外开展的人类难治性疾病干细胞移植基础研究的现状及新进展作一综述。
方法：在标题和摘要中，以“induced pluripotent stem cells, neural stem cells, top-up between stem cells, transplantation”或“干细胞，再生，移植”为检索词，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库、万方数据库和PubMed数据库中2008年1月至2014年10月关于干细胞移植动物实验的文章。同一领域文章则选择近期发表或发表在权威杂志上的文章。初检得到113篇文献，根据纳入标准，选择其中的50篇文献进行综述。
结果与结论：随着干细胞培育技术的进步，人类疾病的干细胞移植试验基础研究得到了推动和开展，并已取得了阶段性成果，这就为下一步更广泛、更深入地基础研究创造了条件。相信随着干细胞移植基础研究一系列难点问题的解决，将为人类疾病，尤其是难治性疾病的治疗带来希望。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 移植, 诱导多能干细胞, 神经干细胞, 间充质干细胞

Abstract:

BACKGROUND: With the development of stem cell culture technology, stem cell transplantation has been a research hotspot in the biological cytology.
OBJECTIVE: To review the current situation and progress of basic research on stem cell transplantation for human refractory diseases.
METHODS: A computer-based search of CNKI, VIP, Wanfang and PubMed databases was performed for articles related to animal experiments of stem cell transplantation published from January 2008 to October 2014. The key words were “induced pluripotent stem cells, neural stem cells, top-up between stem cells, transplantation” in Chinese and English in the title and abstract. Papers published in authoritative journals or recently were preferred. Totally 113 articles were searched initially, and only 50 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: With the progress of stem cell culture technology, basic research on the stem cell transplantation for human diseases have been promoted and carried out, and these researches have achieved phased outcomes that provide conditions for more extensive and in-depth fundamental research. It is believed that with the development of basic research on stem cell transplantation to solve a series of difficult problems, stem cell transplantation will bring hope for treatment of human disease, especially for treatment of refractory disease.

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Key words: induced pluripotent stem cells, mesenchymal stem cells, neural stem cells

中图分类号:

R318

涂雪松. 人类疾病干细胞移植实验：基础研究现状及进展[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(45): 7364-7369.

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图/表（结果） 1

2.1 脑血管病 West等^[3]开展的猪大脑中动脉闭塞模型神经干细胞移植实验的结果显示，模型猪的肢体运动功能得到一定程度恢复，异常步态得到一定程度的纠正。Hiu等^[4]开展的脑缺血模型大鼠干细胞移植实验结果显示，脑缺血模型大鼠的行为学显著改善。Razavi等^[5]发现，在一定的体外培养条件下，脂肪组织来源间充质干细胞能够被诱导分泌脑源性神经营养因子、神经生长因子等一系列神经营养因子，促进其自身向神经细胞分化。Skiles等^[6]发现，在特定的微环境氧浓度条下，脂肪组织来源间充质干细胞能够分泌大量促进血管生成的血管内皮细胞生长因子，对缺血缺氧条件下的细胞和组织起到保护作用。如果将在体外培养的脂肪组织来源间充质干细胞移植到缺血性脑血管病动物模型体内，则这些间充质干细胞可通过分泌神经生长因子、血管生长因子，对缺血脑组织产生保护作用。

2.2 运动神经元病日本京都大学教授井上治久率领的研究小组，利用诱导多能干细胞制作出可变化为神经胶质细胞的前体细胞，然后向24只患有渐冻症的实验鼠脊髓各移植了约8×10⁴个这种细胞，结果发现，移植了前体细胞的24只渐冻症实验鼠的平均生存期为162 d，较没有移植的24只实验鼠(平均生存期为150 d)寿命延长约10 d (实验鼠的10 d相当于人类的数个月到半年时间)^[7]。

2.3 眼科疾病英国牛津大学和新加坡国立大学医学院的Singh等^[8]将视网膜干细胞移植到色素性视网膜炎模型小鼠的视网膜上，2周后发现，在移植小鼠的视网膜上形成完整的光敏感层，模型小鼠出现对光反应，视力得到恢复。Zhong等^[9]研究人员，利用一种人体干细胞在实验室内培育出视膜感光细胞(大部分是圆柱细胞)，然后培育出微型人类视网膜。Schwartz等^[10]将早期胚胎萃取出的视网膜细胞(干细胞)植入视力减退的18例受试者(9例斯特格氏病患者，这种疾病会引起儿童时期的黄斑退化症，另有9例老年黄斑部病变患者)视网膜底下，结果发现，这些视网膜细胞在18例患者身上全都存活，大多数受试者的视力都有所改善(接受标准视力表测验，平均可比之前多看到14个字母)，且没有出现不良反应。Kassis等^[11]的研究显示，视网膜下间充质干细胞移植术能减少受损伤大鼠视网膜感光细胞的凋亡。美国马塞诸塞州波士顿儿童医院的Ouyang等^[12]将皮肤干细胞诱导分化为角膜缘干细胞，再把这种重编程的细胞移植到成功模拟了人类角膜损伤导致角膜缘干细胞缺乏的兔眼模型中，结果发现，移植细胞不但补充了角膜细胞，同时也修复了模型兔眼受损的角膜表面。

2.4 免疫性疾病美国南加州大学、中国南京医科大学的科学家将间充质干细胞注入患有系统性硬化病小鼠体内^[13]，发现模型小鼠的症状获得减轻。研究者提出，间充质干细胞是通过引发T淋巴细胞死亡发挥治疗作用的。研究者随后又对系统性硬化病患者进行了间充质干细胞治疗，也获得了效果。研究表明，脂肪间充质干细胞具有免疫豁免与免疫调节的免疫学特性。Larocca等^[14]发现脂肪间充质干细胞能够抑制Th-17引发的免疫反应。Peng等^[15]将异体的树突状细胞与脂肪间充质干细胞共培养，发现脂肪间充质干细胞能够下调树突状细胞共刺激分子CD80、CD83、CD86的表达水平，降低白细胞介素12、肿瘤坏死因子α等细胞因子的分泌。如果将脂肪间充质干细胞移植到宿主体内，脂肪间充质干细胞将通过调节免疫功能，发挥对免疫性疾病的治疗作用。

2.5 血液病中国北京生命科学研究所的科学家先将患β-地中海贫血患者的成纤维细胞转化为诱导多能干细胞，再利用同源重组技术对其进行基因修复，然后在体外对基因修复的和基因未修复的诱导多能干细胞进行定向造血分化，最后将两种诱导多能干细胞的造血祖细胞移植到裸鼠，发现移植了基因修复细胞的裸鼠血红蛋白含量高于基因未修复裸鼠，而且在基因修复裸鼠检测到人β-球蛋白^[16]。镰刀性细胞病的遗传性血液病，HBB基因突变是致病原因。美国萨克生物研究学院的Li等^[17]先将含有HBB基因突变的镰刀性细胞病患者的成纤维细胞转化为诱导多能干细胞，再用一种腺病毒(伤风病毒)对其进行基因修饰，检测结果表明，进行了基因修饰的诱导多能干细胞中不含有突变的HBB基因。科学家计划下一步开展可以转化为造血细胞的诱导多能干细胞移植试验，以验证其治疗效果。

2.6 抗衰老美国匹兹堡大学的Lavasani等^[18]在培养器皿中将年轻干细胞与老化干细胞细胞共培养，发现老化干细胞恢复了增殖及分化能力。科学家将健康年轻的小鼠的干细胞注射到早衰小鼠体内，发现早衰小鼠的寿命从21-28 d延长到66 d。

2.7 阿尔茨海默病 Senju等^[19]将诱导多能干细胞诱导成树突状细胞(iPSs-DC)和巨噬细胞(iPSs-MP)，然后对其进行基因修饰，发现经基因修饰的iPSs-MP能表达一种单链抗体，这种抗体能特异性与Aβ结合，可以用于对阿尔茨海默病的治疗。

2.8 肿瘤有研究显示，将干细胞技术与基因治疗结合起来，能加强抗癌效果。间充质干细胞已经用于神经系统疾病的治疗^[20]，但间充质干细胞能否用于肿瘤的治疗呢？Jiao等^[21]的研究显示，未修饰的脐血间充质干细胞在模型鼠脑内能抑制脑胶质瘤的生长。但也有研究证实未修饰间充质干细胞促进肿瘤生长。因此，用未修饰的间充质干细胞进行基因治疗的风险大。有学者提出，利用间充质干细胞具有肿瘤趋向性生长的能力以及易于通过血脑屏障、血瘤屏障的特点，以其为载体开展肿瘤基因治疗的设想。间充质干细胞分为骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、脐血间充质干细胞，但到底选用哪种间充质干细胞作为肿瘤基因治疗载体进行更合适呢？Pendleton等^[22]的研究显示，在对恶性胶质瘤的趋向性方面，骨髓间充质干细胞和脂肪间充质干细胞之间没有统计学差异。因此，在恶性胶质瘤的基因治疗中，既可选用骨髓间充质干细胞，也可选用脂肪间充质干细胞作为载体。

有限的动物实验证明，以间充质干细胞为载体的基因治疗取得了效果。Aboody等^[23]的动物实验结果表明，以间充质干细胞为载体传递治疗基因的治疗，取得了理想的效果，1年存活率在90%以上。Kim等^[24]的研究显示，与单一治疗方案相比，转染了肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的间充质干细胞与P13/mTOR抑制剂的联合治疗方案，使脑胶质瘤模型动物的肿瘤体积更加缩小，使转染了间充质干细胞的表达时间更久。

2.9 糖尿病糖尿病发生后，机体会启动内源性干细胞，通过分化、迁移，参与对损伤组织的修复。但机体所能动员的内源性干细胞的数量太少。Zhang等^[25]的研究显示，在糖尿病患者及小鼠体内，内皮祖细胞数量及功能均明显下降，表明患糖尿病后，机体所能动员的内源性干细胞在数量上是不足的。干细胞移植，一方面通过增加干细胞的数量，另一方面通过移植干细胞分泌或促进内源性干细胞分泌细胞因子等，增强对受损组织的修复。Xiao等^[26]将骨髓间充质干细胞与脐血干细胞以1∶4的比例移植到糖尿病模型小鼠体内，结果发现，移植后高血糖症得到控制，受损胰岛得到修复。Shin等^[27]将人间充质干细胞移植到糖尿病模型小鼠的皮肤创缘，结果发现，伤口附近的内源性间充质干细胞的数量增加，血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子明显增加。糖尿病足的创面难以愈合主要在于缺乏血管生成^[28]。Elsharawy等^[29]对糖尿病足模型大鼠右前肢溃疡创面注射人脐血CD34⁺干细胞，并通过光显微镜、电子显微镜进行观察，结果发现，CD34⁺干细胞或分化成血管内皮细胞促进血管生成，或通过旁分泌的方式刺激新生血管形成。Waterman等^[30]的干细胞移植试验结果显示，干细胞移植可以减轻糖尿病周围神经病症状，研究者提出，干细胞移植是通过其分泌的血管内皮生长因子诱导血管新生，及通过其他细胞因子的作用发挥治疗作用的。微量蛋白尿是糖尿病肾病的早期表现。Zou等^[31]的动物实验结果显示，干细胞移植能减轻糖尿病肾病的蛋白尿。Wang等^[32]提出，移植的间充质干细胞可能是通过增加骨形态发生蛋白7的分泌，抑制了蛋白尿的排泄。1型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病，免疫反应造成的胰岛受损是发病的原因。骨髓间充质干细胞不但在长期培养后仍可维持多向分化潜能^[33]，而且具有免疫调节功能。Mesples等^[34]的研究显示，在糖尿病发病初期应用自身骨髓间充质干细胞治疗，可有效抑制自身免疫反应，避免胰岛受损。

2.10 生发 Toyoshima等^[35]将来自实验鼠的干细胞转化为毛囊细胞，然后将其移植到没有毛发的实验鼠皮肤上，结果发现，实验鼠皮肤上长出毛发。

2.11 心脏病 Li等^[36]将猪诱导多能干细胞直接注射到心肌缺血模型猪体内，发现诱导多能干细胞整合到心肌后能分化形成心肌的血管细胞，参与对缺血心肌的供血。Shiba等^[37]将人胚胎干细胞转化为心肌细胞，再将其移植到心脏受损的模型豚鼠左心室内，结果发现，模型豚鼠的左心室出现部分再肌化，泵血功能增强，心率不齐发生率降低。美国锡达斯－赛奈心脏研究所的Hu等^[38]研究人员把一种叫做TBX18的基因注射到6只存在名为“完全心脏传导阻滞”的心律异常的模型猪心脏内，经过重编程，一种本来不参与控制心律的心脏细胞转变成为“起搏器细胞”，使原本应该减慢的心跳恢复正常。正常心率持续2周时间，研究期间模型猪日常生活正常。研究人员宣布，这是首次在活体动物中重编程心脏细胞，有效治疗“完全心脏传导阻滞”心脏疾病。Gu等^[39]将由猪诱导多能干细胞分化而来的血管内皮细胞移植到心肌梗死模型小鼠体内, 发现小鼠的心脏功能得到改善。

2.12 骨缺损美国纽约干细胞研究中心的Marolt等^[40]将人胚胎干细胞转化为骨干细胞，移植入小鼠体内，发现有骨组织生成，生成的骨组织支持血管再生，并使正常骨组织继续生长，未发现有肿瘤生成。研究者指出，未来可以用这种方法，开展骨的移植、修复、替代治疗。

2.13 心肌梗死将干细胞移植到心肌梗死动物模型心脏内，因为缺氧，存活率低(8%)。如何提高移植干细胞的存活率，是干细胞移植必须要解决的问题。脯氨酸强化酶2是缺氧诱导因子的调控因子，脯氨酸强化酶2基因低表达，则缺氧诱导因子高表达，反之，脯氨酸强化酶2基因高表达，则缺氧诱导因子低表达。缺氧诱导因子是影响干细胞在缺氧环境中存活的因子，缺氧诱导因子高表达，则干细胞易于存活，反之，缺氧诱导因子低表达，则干细胞不易于存活。解放军第三军医大学大坪医院的科学家先制作了心肌梗死小鼠模型^[41]，再将用抑制脯氨酸强化酶2基因表达的方法培育出的干细胞移植到心肌梗死模型小鼠心脏内，结果发现，移植的干细胞在心肌梗死模型小鼠心脏内的存活率达16.7%，且发现移植心脏的射血分数接近正常。该实验之所以提高了干细胞的存活率，就是因为通过慢病毒转染的方法沉默了脯氨酸强化酶2基因，提高了缺氧诱导因子的表达，增加了移植干细胞在缺血环境中的生存力。

2.14 肝移植日本横滨市立大学的Takebe等^[42]将人诱导多能干细胞诱导成肝细胞，然后将其与人脐静脉内皮细胞及人间充质干细胞一起培养，结果生成了肝芽，而且生成了血管。然后将肝芽移植到致命肝病模型小鼠的肝内，结果发现，移植的肝芽在宿主肝脏内存活，肝芽的血管与宿主的肝脏血管连接在一起。

2.15 艾滋病美国加州大学旧金山分校的科学家借助第3代基因编辑技术CRISPR-Cas9系统，在诱导多能干细胞中插入CCR5Δ32基因片段，然后将诱导多能干细胞培育成白细胞^[43]，实验结果证实，这种具有CCR5Δ32基因片段的白细胞具有抗艾滋病病毒感染的能力。CCR5蛋白常常是艾滋病病毒锁定的目标。研究人员发现，在患者感染艾滋病病毒后，CCR5相关的基因会发生突变，产生一种名为CCR5Δ32的副本，这种CCR5Δ32基因对艾滋病病毒具有一种天然的抵抗力。如果将这种突变基因输入艾滋病患者体内，将有可能使体内的免疫细胞免受艾滋病病毒的感染。研究人员预言，通过干细胞移植，将对艾滋病病毒具有天然抵抗力的基因转入艾滋病患者体内的方法，将有望成为治愈艾滋病的治疗方法，这将开创治愈艾滋病的新天地。

2.16 脊髓损伤瑞典Karolinska研究所的Sabelström等^[44]在对脊髓损伤模型小鼠的研究中发现，如果通过阻止干细胞形成来阻断瘢痕形成，脊髓损伤会逐渐扩大，越来越多的神经纤维被切断，与干细胞功能完整、能够形成正常瘢痕组织的脊髓损伤模型小鼠相比，有更多的脊髓神经细胞死亡。该研究结果，颠覆了以往人们的看法：脊髓损伤处形成的瘢痕组织阻碍了再生；抑制瘢痕形成就可能让神经纤维再生，促进复原。研究人员提出：干细胞瘢痕防止了脊髓损伤的扩大，促进了受损脊髓神经细胞存活。根据这一研究结果，解释了干细胞移植到受损脊髓处可以改善康复，是因为干细胞移植促进了瘢痕形成的缘故。该研究结果表明，刺激脊髓自身的干细胞增殖是一种能够替代干细胞移植治疗脊髓损伤的方法。

2.17 肌肉萎缩症骨骼肌干细胞在体外人工培养后，性质会发生变化，随着分裂和转变为其他细胞，会丧失修复能力，即使移植也无法发挥治疗作用。因此，确保移植的干细胞在移植后全部或大部分分化为骨骼肌细胞，就可以用于治疗肌肉萎缩症。日本京都大学教授濑原淳子率领的研究小组发现，向骨骼肌干细胞添加“miR-195”和“miR-497”这两种小核糖核酸后，可以维持骨骼肌干细胞的修复能力。小核糖核酸是一类不编码制造蛋白质的单链核糖核酸分子，主要参与控制基因表达。研究人员将这种骨骼肌干细胞移植到患有肌肉萎缩症的实验鼠腿部，发现腿部的骨骼肌细胞开始增加，肌肉得以再生。研究者提出，如果能利用诱导多功能干细胞制作出大批骨骼肌干细胞，就有望用这种方法来预防和治疗肌肉萎缩症^[45]。

2.18 异种或同种异体器官移植术后的排斥反应异种或同种异体器官移植术后的排斥反应，本质上是一种机体对外来组织的免疫反应，是器官移植术后必然要发生的一种现象，如不加以有效抑制，将导致移植组织坏死。研究表明，干细胞移植能通过调节免疫功能，来减轻异种或同种异体移植术后的排斥反应。Kuo等^[46]在其进行的异体组织移植实验中发现，脂肪间充质干细胞能够抑制T细胞的增殖，增加调节性T细胞的比例，有效延长移植组织的存活。Kronsteiner等^[47]提出，脂肪间充质干细胞能够通过分泌抗炎症细胞因子和抑制受体T细胞增殖与调动，诱导机体发生免疫抑制或者免疫耐受，促进异种或同种异体移植物的成活。

2.19 皮肤创伤皮肤外伤治疗的新技术包括重组生长因子、生物工程皮肤、干细胞生物学等。Falanga等^[48]利用一种纤维蛋白聚合物喷剂，将培养的骨髓间充质干细胞喷于伤口，结果发现，人和大鼠严重伤口和难愈伤口修复的速率得到了加快。如果将干细胞和基因重组疗法相结合，就产生了一种新的治疗方法，称为基因修饰干细胞疗法。目前，这种治疗方法已经成为最有吸引力的皮肤组织再生策略。在基因修饰干细胞疗法中，干细胞起到治疗和基因传递载体的双重作用。正常情况下，如果将干细胞直接移植到宿主体内，间充质干细胞会像其他细胞一样，容易被身体的免疫系统攻击杀死。但如果经过基因修饰，移植的间充质干细胞就可以逃脱免疫系统的监控^[48]，从而避免被杀死。初步的基础研究结果，基因修饰干细胞疗法对皮肤创伤已显示了明显的治疗作用。Li等^[49]使用腺病毒载体Ang1基因修饰的骨髓间充质干细胞，用于皮肤外伤模型鼠的治疗，结果发现，Ang1基因修饰的骨髓间充质干细胞通过增加上皮和真皮再生及血管形成，显著促进了模型鼠皮肤伤口的愈合。Nauta等^[50]用可降解多聚酯转染血管内皮生长因子基因修饰脂肪间充质干细胞，然后用于皮肤外伤模型鼠的治疗，结果发现，在小鼠皮肤伤口真皮中有更多地胶原沉积，成熟胶原纤维也显著增加，伤口愈合加快。

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