经鼻内途径移植骨髓间充质干细胞治疗脑损伤：还有多少问题待验证？

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.37.026

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (37): 6046-6050.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.37.026

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经鼻内途径移植骨髓间充质干细胞治疗脑损伤：还有多少问题待验证？

阎雪晶¹，王欣玲²，杨咪咪³，侯伟健⁴

1中国医科大学，辽宁省沈阳市 110001
2中国医科大学附属第四医院眼科，辽宁省沈阳市 110005
3山西医科大学，山西省太原市 030001
4中国医科大学基础医学院组织工程学教研室，辽宁省沈阳市 110001

修回日期:2014-08-16 出版日期:2014-09-03 发布日期:2014-09-03
通讯作者: 侯伟健，博士，教授，中国医科大学基础医学院组织工程学教研室，辽宁省沈阳市 110001
作者简介:阎雪晶，女，1991年生，山东省昌邑市人，汉族，2014年中国医科大学七年制在读。

Intranasal delivery of bone marrow mesenchymal stem cells for brain injuries: how many questions to be verified?

Yan Xue-jing¹, Wang Xin-ling², Yang Mi-mi³, Hou Wei-jian⁴

1China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China
2Department of Ophthalmology, Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110005, Liaoning Province, China
3Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China
4Department of Tissue Engineering, School of Basic Medicine, China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China

Revised:2014-08-16 Online:2014-09-03 Published:2014-09-03
Contact: Hou Wei-jian, M.D., Professor, Department of Tissue Engineering, School of Basic Medicine, China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China
About author:Yan Xue-jing, China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：动物实验发现骨髓间充质干细胞移植后可促进脑损伤的修复。
目的：综述经鼻内途径移植骨髓间充质干细胞到颅内的现状。
方法：应用计算机检索1999年1月至2014年1月PubMed相关文章，检索词为“bone marrow mesenchymal stem cell，brain injury，transplantation”，并限定文章语言种类为English。同时计算机检索1999年1月至2014年1月万方数据库相关文章，检索词为“骨髓间充质干细胞、脑损伤、移植”，并限定文章语言种类为中文，最终纳入符合标准的文献38篇。
结果与结论：近年来，较多的研究证实骨髓间充质干细胞移植能明显改善脑损伤模型动物的脑神经功能。许多研究者对移植的方法和途径进行了细致的研究和探索，并取得了多方面的进展。文章比较了骨髓间充质干细胞进入颅内的不同移植途径，重点从鼻黏膜的处理、移植入脑的路径、干细胞的标记与颅内观察、动物实验4个方面对经鼻内移植的途径进行了介绍，可见经鼻内途径将骨髓间充质干细胞移植到颅内，作为一种非侵袭性移植方法是具有广阔应用前景的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 鼻内移植途径, 骨髓间充质干细胞, 干细胞移植

Abstract:

BACKGROUND: Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells can promote repair of brain injuries in animals.
OBJECTIVE: To summarize the research progress in intranasal delivery of bone marrow mesenchymal stem cells to the brain.
METHODS: A computer-based online retrieval of PubMed and Wanfang databases was performed to search papers published during January 1999 to January 2014 with the key words of “bone marrow mesenchymal stem cells, brain injury, transplantation” in English and Chinese. Thirty-eight papers were included in the final analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Nowadays, many studies have been certified that the transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells can significantly ameliorate the function of cranial nerve in animal models of brain injury. Many researchers have searched for the transplantation methods and approaches and have made progresses in many aspects. In this article, we compare the different transplantation ways of bone marrow mesenchymal stem cells to the brain. We focus on the intranasal transplantation route in the following aspects: processing of the nasal mucosa; delivery route to the brain; labeling and intracranial observation of stem cells; animal experiments. We conclude that the intranasal delivery of bone marrow mesenchymal stem cells to the brain has a wide clinical application as a noninvasive transplantation.

全文链接：

Key words: bone marrow, mesenchymal stem cells, stem cell transplantation, administration, intranasal, nasal mucosa

中图分类号:

R318

阎雪晶，王欣玲，杨咪咪，侯伟健. 经鼻内途径移植骨髓间充质干细胞治疗脑损伤：还有多少问题待验证？[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(37): 6046-6050.

Yan Xue-jing, Wang Xin-ling, Yang Mi-mi, Hou Wei-jian . Intranasal delivery of bone marrow mesenchymal stem cells for brain injuries: how many questions to be verified?[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(37): 6046-6050.

图/表（结果） 1

2.1 骨髓间充质干细胞的优越性

2.1.1 骨髓间充质干细胞 骨髓间充质干细胞来源于胚胎中胚层，在适当的条件下可以分化为骨细胞、软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞和神经胶质细胞等^[6-7]。同时，有研究表明骨髓间充质干细胞具有分化成神经样细胞的能力^[8]。因此，骨髓间充质干细胞移植用于治疗中枢神经系统疾病具有广阔的应用前景。

2.1.2 骨髓间充质干细胞的优点

取材方便：骨髓间充质干细胞可以从骨髓中分离提取。动物的骨髓间充质干细胞可从动物股骨、胫骨中提取。人的骨髓间充质干细胞主要通过自体骨髓穿刺获得，经体外培养扩增，然后回输体内，安全方便，且不会发生免疫排斥反应。骨髓间充质干细胞较同样具有多向分化潜能的胚胎干细胞具有取材容易，涉及伦理问题少等优点。

制备容易：目前，分离骨髓间充质干细胞的方法主要有免疫磁珠法、密度梯度离心法、全骨髓贴壁培养法。采用免疫磁珠法分离得到的细胞纯度高、周期性慢，具有多分化潜能^[9]，但步骤复杂、价格昂贵，且对细胞活性具有较大影响^[10]；密度梯度离心法可以筛选出较高纯度的骨髓间充质干细胞，但其在一段时间内改变了骨髓间充质干细胞生长的外部微环境，影响了细胞的活力^[10]；全骨髓贴壁培养法可以获得高纯度、活性好、形态均匀的骨髓间充质干细胞^[11]，且方法简单方便，缺点是初期杂细胞较多。有文献报道说通过免疫磁珠法分离的骨髓间充质干细胞较密度梯度分离的骨髓间充质干细胞具有更强的增殖能力和成神经分化潜能^[12]。也有文献认为全骨髓贴壁法与密度梯度离心法相比操作简单，不仅降低了离心和分离液对细胞的损害，也减少了污染机会，节约经费^[13]。

抗原性弱、安全性好：骨髓间充质干细胞移植入脑组织后，不仅未发现明显的局部炎症反应和炎细胞浸润^[14]，并且还可以下调活化的淋巴细胞和抗原提呈细胞的数量，降低相关细胞的增殖能力^[5]。一般情况下骨髓间充质干细胞可以在脑内存在数月之久，说明骨髓间充质干细胞移植后未发生明显的免疫排斥反应。如果是采用自体细胞移植，则可完全避免免疫排斥反应。

突变性弱、稳定性好：成熟的间充质干细胞在体外进行传代实验时，不容易发生基因突变和恶性转化。因此，在进行临床治疗时，移植间充质干细胞发生恶性肿瘤的危险性很低^[15-16]。

2.2 骨髓间充质干细胞的颅内移植途径 骨髓间充质干细胞移植的成败由以下几个方面决定：移植细胞的种类、移植的方法、细胞的数量、到达目的器官的数量、免疫反应是否发生等方面，其中最为重要的是移植方法^[14]。迄今骨髓间充质干细胞的颅内移植途径有以下几种。

2.2.1 直接注射 开颅后将制备的骨髓间充质干细胞直接注入病变部位，这是最早开始进行干细胞植入颅内的移植方法。该方法给被移植者造成手术损伤使得这种方法未能在临床中推广应用。因此，这种移植方法也未被实验室所使用。

2.2.2 侧脑室注射 经过立体定位后将细胞直接注射到侧脑室，通过脑脊液到达病变部位。此法与直接注射相比不需要开颅，但对实验的仪器和实验者的技术要求很高。由于该方法主要是将细胞植入到特定的侧脑室病变部位，而不适合广泛脑损伤^[2]。

2.2.3 经动脉移植 经动脉移植是运用插管技术移植细胞，要求操作者具有一定的技术。经动脉移植相对于后面介绍的经静脉移植可以将移植细胞更准确的运送到目的部位，避免了细胞的浪费^[17]，因为静脉移植一部分细胞可能残留于肺循环中^[1]。但是，经动脉移植所造成的微血栓导致堵塞血管的问题需要亟待解决^[18]。同时，也有文献指出经动脉移植方法的安全性低于经静脉移植方法^[3]。

2.2.4 经静脉移植 经静脉移植作为一种非侵袭性、并发症少的移植手段被广泛应用^[19]。但是经静脉移植方法，细胞能否通过血脑屏障还有待进一步验证^[20]。有研究认为局部血脑屏障的损坏和多种导致炎症反应的机制包括上调细胞黏附分子的表达^[21]，是导致骨髓间充质干细胞穿过血脑屏障的可能原因^[4]。该方法使细胞到达其他部位的数目远远多于到达颅内的数量^[22]。在这一点上，经动脉移植方法要优于经静脉移植方法^[23-24]。但是，近来有文献认为这两种移植方法治疗脑缺血疾病的效果相同^[25]。

2.2.5 经腰椎穿刺移植 腰椎穿刺移植是运用腰椎穿刺的方法^[26]，将干细胞直接注射到脑脊液，进而通过脑皮质进入到脑实质内。此种方法细胞进入颅内的数量很可观。但有研究显示，腰椎穿刺的方法可以导致头痛、感染等并发症的发生。

2.2.6 经鼻内移植 经鼻内途径可以将药物、氨基酸、蛋白质、基因载体、细菌等植入颅内。将干细胞通过鼻内途径植入颅内的方法作为一种新兴的移植手段越来越受到关注。下面就经鼻内移植这一新兴的移植途径开展的颅内骨髓间充质干细胞移植进行详细介绍。

2.3 经鼻内途径的颅内骨髓间充质干细胞移植 经鼻内途径移植作为一种非侵害性的方法，具有很多优点：首先，由于鼻部解剖结构距离脑部较近，细胞不必经过较长的路径即可接近脑组织。其次，鼻腔黏膜具有丰富的血管和淋巴管^[27]，吸收面积大，具有进入颅内的便利条件。但鼻内移植途径也存在一些问题，如个体差异比较大，鼻黏膜具有黏膜纤毛清除系统^[27]，而最大的问题是对某些物质吸收具有限制作用：对体积较大、脂溶性弱的物质不容易吸收。

2.3.1 鼻黏膜的预处理 Danielyan等^[14]用透明质酸酶预先处理鼻黏膜，1 h后再进行骨髓间充质干细胞移植，细胞移植1 h后观察发现，用透明质酸酶处理的小鼠骨髓间充质干细胞的数量明显多于未处理的小鼠，其中以嗅球部尤为明显。因而可以得出，透明质酸酶可以增加骨髓间充质干细胞进入颅内的数量。Vaka等^[28]发现薄荷油可以通过打开嗅上皮细胞间紧密连接从而增加鼻黏膜的通透性。因此认为，透明质酸酶、薄荷油都具有增加鼻黏膜通透性的作用。

2.3.2 骨髓间充质干细胞移植入脑途径 目前认为，细胞通过鼻内途径入脑主要有两种路径：一种是通过鼻黏膜途径，另一种是通过血管旁途径。

鼻黏膜途径：分为两种路径，一种为细胞通过嗅上皮细胞到达嗅球入脑。Danielyan等^[14]实验证明了骨髓间充质干细胞通过嗅球途径入脑的两种路径：骨髓间充质干细胞可以通过嗅球直接进入脑实质，也可以通过嗅球进入脑脊液再通过皮质进入到脑实质。另一种为细胞通过呼吸上皮细胞进入三叉神经入脑。有研究表明麦胚凝集素辣根过氧化物酶可以通过三叉神经途径到达脑干^[29-30]。细菌和病毒也可能通过三叉神经途径到达中枢神经系统^[30-31]。但还未有相关实验证明骨髓间充质干细胞也可以通过三叉神经途径入脑。

血管旁途径：鼻部具有丰富的脉管系统，一些静脉可以穿过筛板与其他血管伴行到达脑前叶。推测神经前体细胞可以通过与细胞外基质和血管周的星形胶质细胞相互作用，从而沿着血管迁移入脑^[32]。但是还未有关于骨髓间充质干细胞沿着此途径进行迁移的相关报道。

2.3.3 骨髓间充质干细胞的标记与颅内骨髓间充质干细胞的观察 骨髓间充质干细胞主要用荧光标记法进行标记，包括用荧光染料标记细胞和利用绿色荧光蛋白转基因小鼠细胞两种方法。最近有报道绿色荧光蛋白的表达不影响骨髓间充质干细胞在脑内的生存情况^[33]。Danielyan等^[14]采用Hoechst 33342荧光染料和CFDA荧光染料标记骨髓间充质干细胞，经鼻腔移植入脑，1 h后在嗅球、皮质、丘脑、海马等部位发现了骨髓间充质干细胞的存在。van Velthoven等^[34]采用PKH-26荧光染料标记骨髓间充质干细胞，18 d后在嗅球、海马部位发现了骨髓间充质干细胞的存在。Danielyan等^[35]用转染绿色荧光蛋白基因的骨髓间充质干细胞对小鼠进行移植，4 h后甚至6.7个月后在嗅球、皮质等部位都发现了骨髓间充质干细胞的存在。

Chartoff等^[36]用转染绿色荧光蛋白基因的骨髓间充质干细胞通过鼻内途径移植，在移植后的3 h，1 d，7 d，2个月之后的小鼠颅内都没有观察到骨髓间充质干细胞的存在。而通过直接注射到纹状体途径的标本中则观察到了骨髓间充质干细胞的存在。由于发现了在未受损伤的嗅球部和损伤的纹状体部均有明显的自发荧光存在，因此认为有将自发荧光与用绿色荧光蛋白标记的骨髓间充质干细胞相混淆的可能。排除这些可能影响实验结果的因素后，有报告认为通过鼻内途径移植细胞未成功的原因在于细胞未穿过鼻黏膜，因此未能进入颅内。另外，Bossolasco等^[37]也作出了相似的实验结果。因此骨髓间充质干细胞通过鼻内途径移植是否确切地进入到颅内还需更多实验进行验证。

近来，有文献报道通过近红外技术观察活体小鼠内用NIR815标记的骨髓间充质干细胞的迁移情况。该方法从多角度跟踪活体中被标记的细胞，可减少实验所需动物的数量，避免了繁琐复杂的实验过程，并且所得结果与用正常免疫组化和荧光标记的结果相同^[37]。因此，近红外技术可以作为一种新的方法用于标记细胞的观察。

2.3.4 动物实验 van Velthoven等^[34]成功通过鼻内途径将骨髓间充质干细胞移植入缺血缺氧脑损伤模型小鼠颅内，并认为骨髓间充质干细胞主要通过刺激内源性修复来改善颅内环境。Danielyan等^[35]将骨髓间充质干细胞成功移植到帕金森模型的小鼠颅内，认为骨髓间充质干细胞主要发挥神经保护作用功能和抗炎症功能。由于实验者观察到大量骨髓间充质干细胞可以快速到达脑干、脊髓部位，因此认为鼻内移植途径对于治疗脑干、脊髓损伤的疾病尤为有效，包括脑干梗死、肌萎缩性侧束硬化症等。Donega等^[38]成功观察到经鼻内途径移植的骨髓间充质干细胞存在于脑损伤后3-10 d的模型中。这些研究结果说明，经鼻内途径移植可以治疗多种颅内疾病并且其治疗窗宽，具有广阔的临床应用前景。

根据上述关于骨髓间充质干细胞经鼻内途径的颅内移植的文献介绍，作者认为骨髓间充质干细胞可以通过鼻内途径移植到颅内，但是移植效果受多方面条件影响，其中最关键的是如何高效快速的将骨髓间充质干细胞通过鼻黏膜、血脑屏障进入颅内。而对于持否定观点的文献，作者认为可能是由于移植细胞数量不够、移植条件的不同、个体差异等原因造成。至于损伤组织自发荧光现象，可以采用自发荧光淬灭剂进行处理后再进行验证。另外如何高效、准确的观察骨髓间充质干细胞在移植过程中的迁移情况也应给予高度重视。

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引言

干细胞移植是指分离纯化自体、同种异体或异种干细胞，经体外培养扩增后，将其转输给患者以治疗相关疾病的技术。它将健康的干细胞移植到患者体内，以修复或替换受损细胞或组织，从而达到治愈疾病或修复损伤的目的。干细胞主要分为胚胎干细胞和成体干细胞两大类。胚胎干细胞是一种高度未分化细胞，它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。而成体干细胞是指存在于一种已经分化组织中的未分化细胞，这些细胞能够自我更新并且能够特化形成组成该类型组织的细胞。成体干细胞存在于机体的各种组织与器官中，其又分为造血干细胞、肝脏干细胞、软骨干细胞、神经干细胞、脂肪干细胞、骨髓间充质干细胞等具有各种分化潜能的细胞。但是，成年个体组织中的成体干细胞在正常情况下大多数处于休眠状态，只有在病理状态或在外界刺激、诱导下可以表现出不同程度的再生和更新能力。神经细胞作为神经系统的基本结构和功能单位之一，是一种高度分化的细胞。如果神经细胞受损，轻者可修复，但修复过程非常缓慢；重者，造成不可逆的损害。另外，现有修复神经细胞的药物治疗效果也不理想。因此，神经细胞的修复与再生一直是组织工程研究的热点与难点。近几年来，有文献报道显示骨髓间充质干细胞不仅自身可以分化成神经细胞，还能分化成星形胶质细胞^[1]，同时还能促进髓鞘的生成。因此，骨髓间充质干细胞移植具有被应用于治疗退行性神经病变疾病的前景，并在动物实验中取得了一定的治疗效果：骨髓间充质干细胞可促进宿主的髓鞘再生，从而用于治疗脱髓鞘疾病^[2]；骨髓间充质干细胞可以促进缺血缺氧性脑损伤的神经修复^[3]；骨髓间充质干细胞同样可以促进创伤性脑损伤的神经修复^[4]；骨髓间充质干细胞可以治疗多发性硬化和肌肉萎缩性侧索硬化症^[5]。而如何高效快速的将骨髓间充质干细胞移植入脑成为了当前研究的热点问题。目前动物实验普遍认同的方法有侧脑室注射、经动脉移植、经静脉移植、经腰椎穿刺移植、经鼻内途径移植等方法。本文以经鼻内途径将骨髓间充质干细胞移植入脑研究为重点进行介绍。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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