胎盘造血干细胞：从研究到应用还有多远？

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.14.018

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (14): 2244-2249.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.14.018

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胎盘造血干细胞：从研究到应用还有多远？

莫峥，张斌，陈虎

军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科，北京市 100071

收稿日期:2014-01-26 出版日期:2014-04-02 发布日期:2014-04-02
通讯作者: 张斌，博士，副主任医师，副教授，军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科，北京市 100071 并列通讯作者：陈虎，博士，主任医师，教授，军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科，北京市 100071
作者简介:莫峥，女，1989年生，河北省石家庄市人，汉族，军事医学科学院附属307医院在读硕士，主要从事造血干细胞移植治疗血液病方面的研究。
基金资助:
国家“十二五”863计划主题项目(2013AA020103)；军队临床高新技术重大项目(2010gxjs100)

Placental hematopoietic stem cells: from basic research to clinical applications

Mo Zheng, Zhang Bin, Chen Hu

Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, the 307 Hospital of PLA, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China

Received:2014-01-26 Online:2014-04-02 Published:2014-04-02
Contact: Zhang Bin, M.D., Associate chief physician, Associate professor, Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, the 307 Hospital of PLA, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China Corresponding author: Chen Hu, M.D., Chief physician, Professor, Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, the 307 Hospital of PLA, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China
About author:Mo Zheng, Studying for master’s degree, Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, the 307 Hospital of PLA, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China
Supported by:
The “863 Projects” of Ministry of Science and Technology of China, No. 2013AA020103; Military Clinical High-Tech Key Program, No. 2010gxjs100

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究证明，胎盘中含有丰富的造血干细胞，而目前恶性血液病及其他许多需要造血干细胞治疗的疾病，都面临造血干细胞来源有限等一系列亟待解决的问题。
目的：综述近年来与胎盘造血干细胞相关的国内外文献研究及其最新进展。
方法：计算机检索 PubMed数据库和中国期刊全文数据库(CNKI)于2005年1月至2013年11月发表的有关胎盘造血干细胞的临床与基础实验研究，检索关键词分别为“placenta，hematopoietic stem cell”和“胎盘，造血干细胞”，排除发表时间较早或重复研究。
结果与结论：胎盘是一个高度血管化器官，在孕期介导胎儿母体之间的物质交换。近年来越来越多的研究逐渐表明，胎盘还是造血干细胞的来源之一，在造血干细胞的发生发展方面扮演重要的角色，并且相对于其他造血干细胞来源有其独特的优势。动物实验已经证实其在血液学临床应用和再生医学中有不可替代的重要作用，还需要更深一步的基础及临床试验以期优化并扩展胎盘造血干细胞的临床应用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 造血干细胞, 胎盘, 移植, 863项目

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that the placenta contains a large number of hematopoietic stem cells. The limited supply of hematopoietic stem cells and other problems for therapeutic application are considered as the challenges in treating patients with hematopoietic malignancies and other diseases.
OBJECTIVE: To review the research progress of placental hematopoietic stem cells.
METHODS: A computer-based online search was performed in the PubMed database and the China National Knowledge Infrastructure database for the clinical and basic experimental research papers on placental hematopoietic stem cells published from January 2005 to November 2013. The key words were “placenta, hematopoietic stem cell” in Chinese and English. The articles published earlier and repetitive researches were excluded.
RESULTS AND CONCLUSION: The placenta is a highly vascularized hematopoietic tissue that is important in the exchange of oxygen, nutrients and waste products between the foetus and mothers. In recent years, increasing studies have indicated that the placenta is also a source of hematopoietic stem cells and plays an important role in the development of hematopoietic stem cells. Compared to other sources of hematopoietic stem cells, the placenta has its unique advantages. Animal experiments have indicated that it plays an irreplaceable role in clinical applications in hematology and regenerative medicine. Undoubtedly, further basic and clinical trials in order to optimize and extend the placental blood stem cells in clinical applications are still needed.

全文链接：

Key words: stem cells, placenta, hematopoietic stem cells, transplantation

中图分类号:

R318

莫峥，张斌，陈虎. 胎盘造血干细胞：从研究到应用还有多远？[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(14): 2244-2249.

Mo Zheng, Zhang Bin, Chen Hu . Placental hematopoietic stem cells: from basic research to clinical applications[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(14): 2244-2249.

图/表（结果） 1

2.1 造血干细胞的胚胎起源在胚胎形成过程中，受精卵经最初几次有丝分裂后产生胚胎干细胞，这是一种能在体外培养并且高度未分化的全能干细胞，具有向各种组织细胞分化的潜能。在胎儿造血系统的发育过程中，最先出现的是来自胚胎干细胞的成血-血管细胞^[1]。该细胞的存在已经证实，但目前尚未建立起分离纯化技术^[2]。随后成血-血管细胞又可向成血管细胞和造血干细胞分化^[3]。但是，Lancrin等^[4]认为，小鼠胚胎的成血-血管细胞先向生血内皮发育，再由生血内皮生成造血干细胞。造血干细胞是造血系统细胞的鼻祖，它具有向各种髓系细胞和淋巴系细胞发育的潜能，也具有自我更新能力，可通过移植重建造血和免疫系统^[5]。

2.2 人类胎盘的发生、结构与功能人类胚胎包括胎盘发育先后经历受精、卵裂、胚泡形成与植入、三胚层分化、器官发育等复杂过程，胚胎发育过程中伴随着胎盘的发生。胚泡植入子宫后数小时，滋养细胞分化，外层融合形成合体滋养细胞，内层为细胞滋养细胞。在以后的5周内，胎盘胎儿循环逐渐建立，绒毛形成，绒毛可分为游离绒毛、锚状固定于母体蜕膜的固定绒毛及绒毛外的细胞滋养细胞。妊娠10周左右，由合体细胞滋养细胞、细胞滋养细胞、结缔组织及胎儿毛细血管内皮组成的胎盘屏障形成。妊娠16-20周，绒毛外的细胞滋养细胞完成对子宫螺旋小动脉的侵蚀，并部分代替内皮细胞。妊娠中期，细胞滋养细胞逐渐消失，合体细胞滋养细胞层变薄，使胎盘两侧母儿物质交换更加便利。

胎盘分为胎儿面和母体面(图1)，胎盘的胎儿面光滑，覆盖一层透明的羊膜，是胎盘的最内层；母体面粗糙，是剥离后的底蜕膜，由不规则的浅沟将其分成15-30个胎盘小叶。胎盘的结构分为3层，分别是羊膜、叶状绒毛膜(也称丛密绒毛膜)和底蜕膜。羊膜和叶状绒毛膜构成胎盘的胎儿部分，底蜕膜构成胎盘的母体部分。胎盘是子宫所包绕的最重要的器官之一，在怀孕期间发挥多种功能，包括供能，排除废弃物，分泌及免疫调节作用，也可以产生大量激素、生长因子、细胞因子及转录因子，因此对于胚胎的存活及生长至关重要。

2.3 胎盘造血及胎盘中造血干/祖细胞的发现哺乳动物体内全部血细胞均来源于胚胎时期产生的造血干细胞^[6]。胚胎期造血分为原始造血和永久造血，后者以多时间点和连续性为主要特征^[7]。原始造血是血细胞发育的最早阶段，在小鼠胚胎7.5 d(人胚16 d)首先见于胚外的卵黄

囊血岛^[8]。血岛中央的细胞大部分发育为第1代的巨幼红细胞，又称原始红细胞；少部分发育为巨核细胞和巨噬细胞^[9]。原始造血阶段是短暂的，随后由造血干细胞维持的永久造血快速取代，哺乳动物终生通过永久造血产生成熟的血细胞^[10]。永久造血起源于卵黄囊和主动脉-性腺-中肾区，以后逐渐迁移到肝脏、脾脏和骨髓^[11]。然而，最近的研究显示，在怀孕期间，胎盘除了支持作用，还具有造血活性。研究发现SALL4和BMI-1等造血相关基因在胎盘中高表达^[12]。Evi1作为一种代表造血干细胞自我更新及多向再植入能力的转录因子，也在胎盘中显著表达^[13]。

1961年，Till和McCulloch研究发现将鼠胎盘组织移植入经辐射的小鼠后，在小鼠脾脏可以产生造血集落，故而首次提出了胎盘含有大量具有高度增殖潜力的无性系造血细胞^[14]。而1977年Dancis等^[15]通过移植治疗贫血小鼠证明了胎盘中含有造血干细胞。此后的一系列相关实验研究进一步证明了胎盘作为一个造血器官富含多向分化潜能的造血干/祖细胞^[16-17]。且相对于骨髓来说，胎盘具有更适合造血干细胞增殖的内环境。

有关小鼠的研究发现，胎盘从E9开始成为造血祖细胞来源^[18]。造血干细胞数量在E12.5时期明显上升，而在E15.5之后的胎盘中很少有造血干细胞发现，此时干细胞开始迁移至胎肝。在人类，从怀孕早期第6周开始有造血干/祖细胞的发现，与鼠不同的是，人造血干细胞在终末期胎盘仍可以发现，提示人类胎盘是造血干细胞的重要来源之一。

2.4 胎盘造血干细胞的来源及分离培养鉴定

2.4.1 胎盘造血干细胞的来源尽管功能试验证明了胎盘为造血干细胞提供了一个支持位点，但仅仅这些并不能确定胎盘中的造血干细胞是原位产生还是由其他造血位点产生迁入胎盘。鉴于胎儿的血液循环是由背部动脉通过胎盘达胎肝，因此大部分主动脉性腺中肾区产生的造血干细胞是通过胎盘到达肝脏，可能会在胎盘暂时停留并扩增。为研究胎盘组织是否具有内源造血潜力，在鼠血液循环建立前提取尿囊和绒毛膜进行了移植或基质共培养试验。

Zeigler等^[19]及Corbel等^[20]进行的两项单独的研究报道了胎盘中胚层组织经培养产生粒系及红系细胞的能力，为不含任何循环细胞的胎盘组织具有内源造血潜力提供了证据。

Rhodes等^[21]利用缺乏心跳故而没有血流的老鼠进一步证明了胎盘是多能造血干/祖细胞的自主来源。除了解剖学来源，胎盘造血干细胞的细胞学来源也是一个有争论的问题。

Chen等^[22]通过条件敲除表达血管内皮钙黏素细胞的Runx 1(造血干细胞形成所必须的转录因子)，在体内验证了血源性内皮是造血干细胞的来源。造血干细胞主要受两方面因素调节，细胞自主基因表达的内在调节及干细胞周围细胞对其的外部调节^[23]。近年研究表明，内皮细胞通过SCF/Kit信号通路调节胎盘造血干细胞^[24]。滋养层细胞中的PDGF-B信号通路是胎盘造血微环境的一个关键部分，通过防止胎盘造血干/祖细胞的过早分化来调节胎盘造血^[25]。

2.4.2 胎盘造血干细胞的分离培养及鉴定来自于健康母体的胎盘需要进行相关检测以排除HIV，弓形虫，巨细胞病毒和风疹病毒感染。而为了不影响细胞生存能力，所有组织均应在胎盘自母体离开后三四个小时内进行处理^[26]。胎盘首先应在冲洗之后建立一个灌注循环，经磷酸盐缓冲液灌注以移除剩余的脐血。而胎盘造血干细胞的分离目前主要有酶消化和AMD3100灌注两种方式。酶消化法主要应用中性蛋白酶、胰蛋白酶及胶原酶进行组织消化^[27]，而灌注法就是利用CXCR-4受体阻滞剂AMD3100加入灌注液灌注6 h。经过消化或者灌注得到的细胞经过离心，此时的细胞活力可通过锥虫蓝染色来评估。

分离出的细胞在37 ℃含体积分数为7%CO₂的环境中培养，第1代细胞出现的时间有3-6周不等，具体时间与个体差异有关^[26]。第1代细胞之后，细胞增殖速率逐渐增加，细胞形态学逐渐保持一致。胎盘灌注液可以培养出粒系及红系集落^[28]。

在发现胎盘中的造血干细胞之后，为了更深入了解其生物学特性，研究者们进行了许多实验，验证这些细胞功能和表型上是否与其他位点的造血干细胞类似^[29-32]。胎盘干细胞表达许多与胎肝和骨髓来源造血干细胞相同的标记，包括CD34和c-kit。而且，鼠胎盘造血干细胞表达的Sca-1也在成体骨髓造血干细胞中表达^[33]。除了相同的表达标记，也存在CD41这样的表面标记物，在早期主动脉性腺中肾区表达阳性而随着发展和扩增至胎盘时便表达为阴性^[34]。

造血干细胞真正的表面标记至今仍没有完全确定，而在人类，大量相关研究均显示CD34阳性细胞具有长期重建造血能力。虽然CD34抗原并不是在所有造血干细胞表面表达，但在试验及临床应用中，人们常常把CD34抗原作为重要标志来鉴定和分离人造血干/祖细胞。目前，公认的人造血干细胞的表面标记有CD34⁺、CD38-Lin^-、CD45RA^-、c-kit⁺、CD71^-以及近年来新发现的CD43^[35]。也有人提出胎盘AC133⁺细胞具有分化为 CFU-GM、CFU-Mix、CFU-E 的能力，AC133是较CD34更为原始的造血干/祖细胞表面标志，其膜抗原可作为胎盘造血干/祖细胞的分选标志^[36]。造血干细胞的检测可以通过流式细胞术，脾克隆形成法以及外克隆形成法来完成。

2.5 胎盘造血干细胞的优势及临床应用潜力目前，造血干细胞移植是临床治疗必不可少的一部分，治愈了许多以前无法治愈的血液系统或非血液系统疾病^[37]。但是许多患者不能够及时找到配型成功的供者，因此需要找到另外的造血干细胞来源。脐血作为一种移植用造血干细胞来源起始于20年前。但是脐血作为造血干细胞来源仍面临一个重要的问题，单位脐血所含的造血干细胞数量对于年纪较小的儿童足够，但是对于成人不够，而且延误时间较长的移植常导致高感染和死亡^[38]。而胎盘由于其大量的造血干细胞的含量可改善及弥补这一缺陷。测定胎盘组织源和脐血中的CD34⁺细胞及其亚群和集落形成单位的数量，结果表明：胎盘组织源CD34⁺细胞(2.74±0.61)%及其亚群CD34⁺/CD38^-细胞(2.46± 0.42)%、造血干/祖细胞集落CFU-GM(186.90±24.52)和BFU-E(101.40±13.35)水平都较脐血CD34⁺细胞(1.73±0.32)%、CD34⁺/CD38^-细胞(0.80±0.25)%、CFU-GM(136.90±25.15)、BFU-E(49.20±8.13)高；前者在体外无细胞因子培养条件下存活时间长，且细胞数量增加约2倍^[39]。

除了含量上的优势，人胎盘组织还具有淋巴细胞亚群低比例和抑制性T细胞高比例的特点，因而具有有效地免疫抑制特性。章涛等^[40]探究人胎盘组织是否含有比脐血更丰富的造血干/祖细胞，并对其造血祖细胞系增殖分化能力进行检测，同时对人胎盘组织淋巴细胞亚群组成及表型特征进行分析。无菌采集健康足月分娩新生儿胎盘和脐血共12份，脐血与RPMI-1640培养基(含体积分数为10%的胎牛血清)按1∶1的比例混合，采用Ficoll-Histopaque分离液离心30 min，吸取界面层细胞，PBS洗涤1次，获得脐血单个核细胞。采用机械法加 0.25 g/L胶原酶消化制备胎盘组织单个细胞悬液，之后同脐血单个核细胞分离步骤分离胎盘单个核细胞。流式细胞仪检测胎盘单个核细胞中CD34⁺CD38^-，CD34⁺CD38⁺造血干/祖细胞(HSPCs)和淋巴细胞亚群的组成比例，免疫磁珠分选法分选人胎盘CD34⁺CD38^-，CD34⁺CD38⁺造血干/祖细胞，并分别进行粒细胞-单核细胞集落生成单位、红细胞爆裂型集落生成单位、混合集落生成单位系集落形成培养，以评价其造血祖细胞系增殖分化能力。结果显示胎盘CD34⁺造血干/祖细胞百分率是脐血的8.8倍，差异有显著性意义(P < 0.01)；胎盘中的淋巴细胞总数、T细胞(CD3⁺CD2⁺)、B细胞(CD19⁺)、Th(CD3⁺CD4⁺)细胞及Th/Ts比值均明显低于脐血，而CD8⁺CD28^-T抑制细胞则明显高于脐血，差异有显著性意义(P < 0.01)；胎盘CD34⁺CD38⁺造血干/祖细胞亚群培养形成的粒细胞-单核细胞集落生成单位、红细胞爆裂型集落生成单位、混合集落生成单位集落数明显高于CD34⁺CD38^-造血干/祖细胞亚群(P < 0.01)；胎盘与脐血造血干/祖细胞中相同表型细胞亚群形成的各系集落数比较，差异无显著性意义(P > 0.05)。表明人胎盘组织富含CD34⁺造血干/祖细胞，其CD34⁺CD38⁺、CD34⁺CD38^-两个造血干/祖细胞亚群均具有增殖分化为粒细胞-单核细胞集落生成单位、红细胞爆裂型集落生成单位、混合集落生成单位的能力，并且人胎盘组织具有淋巴细胞亚群低比例和抑制性T细胞高比例的特点，使其有望成为造血干/祖细胞移植的新来源。

胎盘与其他造血器官相比有其特殊的地方，其既能产生多能造血干细胞，也能在孕体中建立一个主要的造血干细胞池，保护造血干细胞免于过早分化。胎盘造血干细胞可从正常丢弃的人类胎盘中分离，故其获得性更加可行，并且具有较少的伦理方面问题的担忧以及更少的DNA损伤^[41]。在人鼠嵌合小鼠移植实验中，来自人胎盘血管或组织的细胞被注入SCID小鼠体内，来自胎盘血管的细胞成功植入受试鼠，但是组织来源细胞不能成功植入^[42]。这些研究及发现均表明，尽管胎盘通常在分娩后丢弃，但它在血液学临床应用和再生医学中有不可替代的重要作用。

胎盘近年来得到了广泛的关注。除造血干细胞外，胎盘中主要的干细胞类型还包括间充质干细胞和羊膜上皮细胞^[43]。其中，间充质干细胞有高度的自我更新能力并且随来源不同可塑性也不同，尤其是来源于胎儿或初生组织比如胎盘的间充质干细胞。羊膜上皮细胞表达被证实也有OCT-4、Nanog、SSEA-4等类似胚胎干细胞的表面标志物^[44]。由于胎盘来源的干细胞具有其特殊免疫学特性，因而在多种疾病的治疗及临床前研究中都具有重要作用^[45]。为了更好地理解胎盘间充质干细胞的生物学特性，研究人员已研究它们在多种动物疾病模型中的潜在作用，诸如肺部疾病、糖尿病、缺血缺氧性脑病、帕金森病等方面，以期实现临床应用^[46-51]。

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胎盘造血干细胞：从研究到应用还有多远？

Placental hematopoietic stem cells: from basic research to clinical applications

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