重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶预防拔牙后干槽症

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.34.006

摘要/Abstract

摘要：

背景：重组牛碱性成纤维细胞生长因子是一种多效能的细胞因子，具有促进血管生成，创面愈合和组织修复及促进骨再生的能力，并有具有组织相容性好、易操作的特性，在口腔颌面外科领域应用广泛。

目的：将重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶植入下颌阻生牙拔除后牙槽窝，评价其预防干槽症的效果。

方法：纳入拔除下颌阻生牙的患者160例，随机数字表法均分成2组，试验组在拔除阻生牙后放入重组牛碱性成纤维细胞生长因子，对照组不放任何材料任其自行愈合，拔牙后3 d，5 d和1周门诊复诊观察干槽症的发生情况，比较两组干槽症的发病率。

结果与结论：试验组有1例干槽症发生，发生率为1.25%。对照组有10例干槽症发生，发生率为12.5%。两组干槽症发生率比较差异有显著性意义(P < 0.01)。试验组拔牙后牙槽窝内可见肉芽组织，拔牙窝缩小，充满新生肉芽组织，比对照组早一两天。患者应用重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶均未发生过敏、组织增生等局部及全身反应。说明下颌阻生牙拔牙后局部应用重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶对干槽症的发病有预防作用，能加快拔牙创的愈合。

关键词: 生物材料, 组织工程口腔材料, 碱性成纤维细胞生长因子, 干槽症, 阻生牙, 凝胶, 生物活性因子, 牙拔除, 过敏, 组织增生, 并发症

Abstract:

BACKGROUND: Recombinant bovine basic fibroblast growth factor is a manifold effect cytokine which can promote angiogenesis, wound healing, tissue repair and bone regeneration. Recombinant bovine basic fibroblast growth factor with good histocompatibility is easy to operate and has been widely used in oral and maxillary surgery.

OBJECTIVE: To evaluate the effect of recombinant bovine basic fibroblast growth factor against dry socket syndrome after tooth extraction.

METHODS: A total of 160 patients who had been extracted mandibular third molar were selected and randomly divided into two groups. In the experimental group, recombinant bovine basic fibroblast growth factor was put into the sockets after mandibular third molars were extracted, while in the control group, we let the wounds to be healed naturally without any materials. The incidence of dry socket syndrome was observed and compared between two groups at 3 days, 5 days and 1 week after tooth extraction.

RESULTS AND CONCLUSION: One patient had dry socket after operation in the experimental group, and the incidence was 1.25%. In the control group, 10 patients suffered from dry socket, and the incidence was 12.5%. There was a significant difference in the incidence of dry socket between the two groups (P < 0.01). There was visible granulation tissue within the tooth socket after tooth extraction in the experimental group, and extraction sockets narrowed and were filled with granulation tissues, which was 1-2 days earlier than the control group. No allergies, tissue hyperplasia and other local and systemic reactions occurred in patients receiving implantation of recombinant bovine basic fibroblast growth factor gel. These findings indicate that local implantation of recombinant bovine basic fibroblast growth factor gel after mandibular tooth extractions can speed up the healing of dental extraction wounds.

Key words: biomaterials, tissue-engineered oral materials, basic fibroblast growth factor, dry socket, impacted teeth, gel, bioactive factors, tooth extraction, allergies, tissue hyperplasia, complications

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 3

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引言

材料方法

设计：随访对比研究。

时间及地点：于2011年6月至2012年6月青岛大学医学院附属医院黄岛分院口腔颌面外科门诊。

对象：纳入拔除下颌阻生牙的患者160例，年龄20-40岁，平均年龄28岁，其中男72例，女88例。

干槽症的诊断标准^[12-13]：主要依靠临床表现进行诊断，①拔牙两三天后有剧烈疼痛，并向耳颞或下前牙方向扩散，服用一般止痛剂无效。②拔牙创空虚，为一层腐败物覆盖，腐败物具有特殊恶臭，拔牙创内齿槽骨暴露，极敏感，轻擦或以冷水刺激均可引起剧痛。

纳入标准： ①年龄在20-40岁。②口腔曲面断层示下颌水平阻生智齿。③近2周内无急性冠周炎发作史，牙冠周无脓性分泌物。④所有患者对试验及治疗方案均知情同意。

排除标准：患者有系统性疾病，如严重心脏病、高血压、糖尿病、营养不良。

主要试剂及仪器：重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶(商品名：贝复新)，珠海亿胜生物制药有限公司生产，主要成分为重组牛碱性成纤维细胞生长因子，系由含高效表达重组牛碱性成纤维细胞生长因子基因的大肠杆菌，经发酵，分离和高度纯化后制成。2%盐酸利多卡因注射液购于上海朝晖药业有限公司；1%盐酸肾上腺素为昆明制药集团生产，牙挺、牙钳等拔牙器械均购于上海齿科医械厂。

试验方法：

分组：从随机数字表上任何一列、任何一行起，选择160个数字，每个数字除以2，依据余数为奇数或偶数，将160例均分为试验组和对照组两组。试验组给予牛碱性成纤维细胞生长因子，对照组为空白对照不进行干预。

术前准备：详细询问患者主诉、现病史、既往史，排除拔牙禁忌证。与患者良好地沟通，使患者对手术必要性及术中术后可能出现的并发症有所了解，使患者心情放松，避免紧张恐惧心理，能在术中很好的配合。检查下颌阻生牙情况并拍摄口腔曲面断层片，了解阻生牙阻力情况、阻生牙与邻牙及下颌神经管之间的关系。术前应用体积分数75%乙醇消毒口周和面部皮肤，然后用无菌孔巾遮盖面部，拔牙术区使用1%碘酊消毒。常规准备手术刀、牙龈分离器、涡轮机、裂钻、牙挺、牙钳、持针器、缝线、吸引器。

阻生牙拔出：试验组常规应用2%利多卡因+1%盐酸肾上腺素配成1∶200 000，行下牙槽神经、舌神经、颊神经阻滞麻醉，然后在阻生牙的颊侧近中、颊侧远中角，及远中三点浸润麻醉以加强麻醉效果及减少术中、术后出血。用11号尖刀片做颊侧及远中切口，翻瓣后显露颊侧和远中骨面。根据骨质覆盖情况，用快速涡轮机去除颊侧、远中骨质、增隙，将阻生牙牙冠垂直磨开，分断取出牙冠及牙根，仔细检查拔牙窝，取出残留的骨块或牙碎片。有骨板移位者行复位，有过尖的骨突即刻行骨突修整。

重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶干预：拔出阻生牙后，试验组患者拔牙后即刻用1 mL注射器滴注入拔牙窝底部0.1 mL重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶，待拔牙窝血液充盈后咬棉球30 min^[14-15]。对照组拔除后不进行干预，咬棉球30 min。两组拔牙后医嘱相同，要求患者拔牙术后24 h内不漱口、不刷牙，术后1周不服任何抗生素，不吸烟，有异常情况，如出血等及时复诊。所有病例操作均由第一作者完成。

主要观察指标：患者于拔牙后3，5 d和1周门诊复诊。专门指定另外两位门诊医师负责检查所有受试患者。观察拔牙后两组拔牙窝愈合情况及干槽症的发生情况，可疑干槽症者必须经过两位上级医生检查后确诊。

统计学分析：用SPSS 10.0软件进行统计学分析，对两组干槽症的发生率进行χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

3.1 干槽症的诊治过程 干槽症为下颌阻生牙拔除术后常见并发症，常给患者带来极大的痛苦。干槽症与局部感染、拔牙创伤、解剖因素和纤维蛋白溶解等综合因素有关。较差的口腔卫生、存在牙周疾病都可能增高干槽症的发病率^[16] 。多数学者认为干槽症是一种混合感染，厌氧菌起到重要作用。通过全身或局部使用抗生素，可以降低干槽症的发病率，也进一步证明了这一观点^[17] 。目前普遍认为干槽症的发生与拔牙创伤有一定的相关性^[18] 。需要翻瓣去骨及拔牙时间较长的病例干槽症发生率较大。有文献报道低年资医生拔除下颌阻生牙后干槽症发生率高的现象^[19] 。创伤使骨组织释放活化剂，将血凝块中的纤维蛋白溶解酶原转化为纤维蛋白溶解酶，致使纤维蛋白溶解导致血凝块脱落。耿温琦^[20]从不同的拔牙方法、拔牙所需时间和拔牙创伤程度3个方面进行研究，结果均说明创伤为干槽症主要发病因素之一。许竞^[21]通过对锤击凿骨劈冠拔牙和涡轮机切割拔牙术两种术式相对比，证明牙槽窝骨壁骨质遭受剧烈撞击挤压发生坏死。这次试验中所有病例均采用涡轮机切割拔牙术，以减少暴力劈冠去骨对骨质造成挤压坏死, 同时水流降温也避免了热灼伤, 以避免对干槽症发生率的干扰。下颌磨牙区骨质致密，血供较差，拔牙后骨腔较大，血凝块不易附着，食物残渣及唾液易进入拔牙创而继发感染，这也是下颌智齿干槽症发生率高于其它部位的原因。Garcia等^[22-23]认为口服避孕能增加干槽症的发生率^[24] ，吸烟也能增加发生率。还与全身因素、月经期拔牙等因素有关^[25] 。嘱患者拔牙后1周内不吸烟，以避免对试验结果的干扰。在试验组中有1例患者出现干槽症，可能与患者拔牙后月经来潮，血凝块脱落有关。

拔牙创的愈合是一个复杂的过程，拔牙后15- 30 min拔牙创形成血凝块封闭创口，约24 h成纤维细胞自牙槽骨壁向血凝块内生长，第3天邻近的血管的内皮细胞增殖，出现肉芽增生，并连成毛细血管网。第7天拔牙窝充满肉芽组织，并且开始有新生骨生成^[26] 。干槽症在病理学上主要表现为牙槽骨壁的骨炎或轻微的局限性骨髓炎。最初为血块分解、破坏、脱落，以致骨壁暴露并发生多处小的坏死。周围的骨髓腔内有典型的轻度急性或亚急性骨髓炎，出现炎性细胞浸润和血管栓塞。主要表现为牙槽窝骨壁的感染。随之而来的是修复过程，出现较晚，在坏死骨组织被破骨细胞分解井脱落之后。愈合开始时，有成纤维细胞及毛细血管由牙槽骨壁上之小孔长入牙槽窝内形成肉芽组织，同时，白细胞亦由血管渗出，起到抗感染作用；肉芽组织的形成和生长从牙槽窝底部开始，逐渐充满牙槽窝;然后有骨小梁形成，上皮生长并覆盖表面，其过程与拔牙创的愈合相似。

3.2 干槽症的预防措施 目前临床上有许多方法预防干槽症，根据各种学说而采用的预防及治疗方法也多种多样，大多数采用在拔牙创内放置抗生素类、消炎杀菌镇痛类药物,近年来也有尝试用中药粉剂或膏剂填充创口的报道^[27] 。有学者在拔牙窝内充填氯已定凝胶，取得一定的效果。但凝胶中的药物缓慢释放易引起牙齿染色，而且氯已定的口感较差很多患者难以接受，临床应用范围有限^[28] 。也有学者将明胶海绵中加入甲硝唑和碘仿来预防干槽症^[29] 。还有学者将口腔组织补片植入拔除后的牙槽窝，也取得了一定的预防效果，但口腔组织补片价格较高，难以普遍推广应用^[30] 。还有学者将加入甲硝唑的羟基磷灰石植入拔除后的牙槽窝，取得了一定的预防羟基磷灰石不可吸收，甚至发现在临床应用后拔牙创面愈合延迟^[31] 。Ritzau等^[32]和Sekhar等^[33]通过前瞻、随机、双盲和有安慰剂对照研究，认为智齿拔除前和拔除后常规服用抗菌素与不服用任何药物的患者之间干槽症的发生率无显著差异。如不加区别地滥用抗生素还可增加细菌耐药、口腔菌群失调、二次感染、毒性作用和过敏反应等。

理想的预防干槽症牙槽窝填充材料应该具备：可以加速拔牙创愈合，促进高质量的血凝块形成；良好的可吸收性；生物相容性好；不引起异物和过敏反应；成本较低，易于保存。 组织工程领域常见的预防和治疗干槽症方法：

3.3 重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶在干槽症预防中的应用 作者试验应用的重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶是一种高效的促细胞增殖多肽因子，对创伤细胞有明显的趋向活性，能加速肉芽组织形成，加快成纤维细胞增殖与胶原聚集，对创面具有促进修复和再生作用。近年来广泛应用烧伤及糖尿病足、压疮等慢性创面和新鲜创面，对创面愈合有良好修复的效果^[37-39] 。重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶是很强的促血管壁细胞增殖因子，对血管内皮细胞具有趋化作用和促有丝分裂作用^[40] 。还可以诱导毛细血管样的管腔形成，诱发拔牙创骨壁新毛细血管生长。从而显著增加肉芽组织毛细血管数量和血液流量，改善拔牙创骨壁微循环，增强拔牙创的抗感染能力，加速拔牙创的愈合，从而能起到预防干槽症的作用。重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶还能够通过刺激骨髓间充质干细胞，使骨祖细胞的增殖，分化为成骨细胞，进而诱导成骨细胞分裂、增殖、合成骨基质^[41] ，使牙槽骨中成骨细胞活性增加，进而诱导生成新的骨小梁，促进骨生长及骨愈合的作用^[42] 。重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶缩小拔牙窝，有效保护血凝块脱落。重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶的各种生理功能在拔牙创愈合过程中起着重要作用，这些作用均有利于拔牙创的愈合，同时也起到预防干槽症发生的作用。有学者应用碱性成纤维细胞生长因子凝胶白色泡沫状冻干品试剂填塞拔牙窝来预防干槽症，有一定的疗效^[43] 。

试验中试验组中拔牙创新生肉芽组织比对照组形成要早一两天。试验组有1例出现干槽症可能与拔牙窝内血凝块脱落有关。但使用重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶都是水溶液剂，存在着半衰期短、易污染、不易操作等缺点。而这次试验中应用重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶为碱性成纤维细胞生长因子成品，具有缓释作用，作用时间长、不易污染、易储存及操作方便的优点。

综上所述，牛碱性成纤维细胞生长因子能加快拔牙创愈合，降低干槽症的发生率。