羊膜间充质干细胞移植治疗急性肾损害

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2012.49.014

中国组织工程研究 ›› 2012, Vol. 16 ›› Issue (49): 9196-9200.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2012.49.014

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羊膜间充质干细胞移植治疗急性肾损害

于泓¹^，²，姚观平³，任飞³，范振海³，方宁³，王钰莹³，杨进³，蒲涛²，余丽梅³

遵义医学院附属医院，¹康复医院，²肾内科，³贵州省细胞工程重点实验室，贵州省遵义市 563003

收稿日期:2012-05-12 修回日期:2012-08-10 出版日期:2012-12-02 发布日期:2012-08-10
通讯作者: 余丽梅，博士，教授，硕士生导师，主要从事干细胞基础与应用研究。
作者简介:于泓，男，1965年生，吉林省吉林市人，汉族，1986年遵义医学院毕业，副主任医师，硕士生导师，主要从事肾脏病治疗与肾脏病理研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目资助(30860338)；2009年科技厅重点实验室能力建设项目资助。

Human amnion-derived stem cells transplantation for the treatment of acute kidney injury

Yu Hong^{1, 2}, Yao Guan-ping³, Ren Fei³, Fan Zhen-hai³, Fang Ning³, Wang Yu-ying³, Yang Jin³, Pu Tao², Yu Li-mei³

¹Convalescent Hospital, ²Department of Nephrology, ³Key Laboratory of Cell Engineering of Guizhou Province, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

Received:2012-05-12 Revised:2012-08-10 Online:2012-12-02 Published:2012-08-10
Contact: Yu Li-mei, Doctor, Professor, Master’s supervisor, Key Laboratory of Cell Engineering of Guizhou Province, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China ylm6567@yahoo.com.cn
About author:Yu Hong, Associate chief physician, Master’s supervisor, Convalescent Hospital, Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No.30860338*; the Construction of Lab Competence, Administratment of Science and Technology in Guizhou province in 2009*

摘要/Abstract

关键词: 人羊膜间充质干细胞, 急性肾损害, 顺铂, 肌酐, 尿素氮, 小鼠, 干细胞

Abstract:

BACKGROUND: Recent researches have reported that bone marrow mesenchymal stem cells transplantation can be used for the treatment of acute kidney injury, and human amnion-derived mesenchymal stem cells have a good therapeutic effect in repairing other tissues and organs injury.
OBJECTIVE: To investigate the effect of the human amnion-derived mesenchymal stem cells transplantation on cisplatin-induced acute kidney injury.
METHODS: Human amnion-derived mesenchymal stem cells were isolated, cultured and identified in vitro. Male ICR mice were randomly divided into three groups: normal control group, model group, human amnion-derived mesenchymal stem cells group, and mices in the model group and human amnion-derived mesenchymal stem cells group were used to establish acute kidney injury models. In the human amnion-derived mesenchymal stem cells group, 0.3 mL human amnion-derived mesenchymal stem cells with the concentration of 1.0×1010/L were injected into the mice via tail vein at 8 days; mice in the model group and normal control group were injected with normal saline in the same dose.
RESULTS AND CONCLUSION: At 17 days after the establishment of cisplatin-induced acute kidney injury model by human amnion-derived mesenchymal stem cells transplantation, renal function examination results demonstrated that compared with model group, the blood urea nitrogen and serum creatinine levels in human amnion-derived mesenchymal stem cells group were significantly increased, and reached to the levels in normal control group. Hematoxylin-eosin staining results showed the clear and complete renal organizational structure with rich tubules in the human amnion-derived mesenchymal stem cells group, the integrity and structure were similar to those of the mice in the normal control group, but the pathological changes of the human amnion-derived mesenchymal stem cells group were significantly improved when compared with model group. At 7 days after human amnion-derived mesenchymal stem cells transplantation, double labeling immunofluorescence results showed there was a large number of humanamnion-derived mesenchymal stem cells colonization and distributionin in the nephridial tissue, a few MAB1281-FITC positive cells derived from human amnion-derived mesenchymal stem cells also found in the epithelium of kidney tubules. The human amnion-derived mesenchymal stem cells transplantation could promote the recovery of acute kidney injury.

中图分类号:

R394.2

于泓，姚观平，任飞，范振海，方宁，王钰莹，杨进，蒲涛，余丽梅. 羊膜间充质干细胞移植治疗急性肾损害[J]. 中国组织工程研究, 2012, 16(49): 9196-9200.

Yu Hong, Yao Guan-ping, Ren Fei, Fan Zhen-hai, Fang Ning, Wang Yu-ying, Yang Jin, Pu Tao, Yu Li-mei. Human amnion-derived stem cells transplantation for the treatment of acute kidney injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2012, 16(49): 9196-9200.

图/表（结果） 5

2.1 人羊膜间充质干细胞鉴定显微镜下观察可见传代培养至第三四代人羊膜间充质干细胞，为梭形、呈放射状或漩涡状排列，见图1。

Figure 1 Morphology of passage 3 human amnion-derived mesenchymal stem cells (×100)

图1 第3代人羊膜间充质干细胞形态(×100)

流式细胞术分析结果显示，人羊膜间充质干细胞高表达CD29、CD44、CD73、CD166，不表达CD34和CD45，表达CD44阳性细胞达90%以上，见图2。

Figure 2 Surface molecular markers of human amnion-derived mesenchymal stem cells identified by flow cytometry

图2 流式细胞仪检测人羊膜间充质干细胞表面分子标志

2.2 人羊膜间充质干细胞移植改善急性肾损害小鼠肾功能外周血血清肌酐、血尿素氮是反映肾功能状态的重要指标，检测结果显示，人羊膜间充质干细胞移植第17天，模型组小鼠血清肌酐、血尿素氮与第7天比较，无显著改变，仍明显高于空白组；而人羊膜间充质干细胞移植组血清肌酐、血尿素氮则明显低于模型组，与空白组则差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

表1 人羊膜间充质干细胞移植对顺铂诱导急性肾损害小鼠血清肌酐和血尿素氮的影响 Table 1 Effect of human amnion-derived mesenchymal stem cells (hAD-MSCs) transplantation on the blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine (Scr) level of the mice with cisplatin-induced acute kidney injury

2.3 人羊膜间充质干细胞在肾组织的定植第14天(人羊膜间充质干细胞移植第7天)，取肾组织，冰冻切片，经MAB1281-FITC和DAPI双色荧光染色后，荧光显微镜下观察，可见人羊膜间充质干细胞移植组小鼠肾组织肾小管区域，有大量细胞核显示为亮绿色的MAB1281-FITC阳性细胞定植和分布，而空白组与模型组均未见MAB1281-FITC阳性细胞，见图3a-c。3组肾小球、肾小管及间质等区域均广泛可见细胞核染色为蓝色的DAPI阳性细胞，见图3d-f。图像重叠后，可见肾小管上存一定量MAB1281-FITC和DAPI双阳性肾小管上皮细胞；肾小管间质中也有较多的MAB1281-FITC阳性，见图3g-i。

Figure 3 Colonization of human amnion-derived mesenchymal stem cells (hAD-MSCs) at 7 d after transplantation in kidney tissues of mice with cisplatin-induced acute kidney injury (double labeling immunofluorescence staining, ×200)

图3 人羊膜间充质干细胞移植第7天在顺铂诱导急性肾损害小鼠肾组织的定植情况(双色免疫荧光染色，×200)

2.4 人羊膜间充质干细胞改善急性肾损害小鼠肾组织病理学变化人羊膜间充质干细胞移植后17 d，肾组织苏木精-伊红染色病理组织学检查，结果显示，空白组肾皮质区与髓质区分界清晰，皮质区较厚，肾小管和肾小管结构清楚，未见上皮细胞水肿、变性、坏死，见图4a-c；模型组肾组织皮质区明显变薄，小鼠肾组织结构紊乱，肾小球结构变化不明显，但肾小管密度明显减少，肾小管上皮细胞空泡变性及肿胀破裂，胞核消失，甚至灶状坏死，数处管腔内充满细胞碎片，间质水肿，可见间质出血，见图4d-f；人羊膜间充质干细胞移植组肾皮质区明显增厚，肾组织结构、层次清晰，似空白组；肾小管数量明显增加，且肾小管上皮细胞较完整，可见较多管腔面的深染细胞核，似新生肾小管上皮细胞，未见肾小管裸膜区域存在和明显炎细胞浸润，见图4g-i。

Figure 4 Morphological changes of the kidney tissues in the cisplatin-induced acute kidney injury mice after human amnion-derived mesenchymal stem cells (hAD-MSCs) transplantation for 17 d observed by hematoxylin-eosin staining

图4 人羊膜间充质干细胞移植17 d，顺铂诱导急性肾损害

小鼠肾组织苏木精-伊红染色后组织形态学变化

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引言

化疗是恶性肿瘤治疗常用的有效手段，其中烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物类抗癌药等，均存在选择性差，不良反应多等缺点，多数化疗药物通过损伤DNA或干扰核酸合成、阻滞有丝分裂等发挥细胞杀伤作用，因而对增殖、分裂旺盛的细胞，如胃肠道上皮细胞、骨髓造血细胞及肾小管细胞等均有明显细胞毒作用，从而产生严重胃肠道反应、急性肾损害、骨髓抑制等[1]。这些毒副作用若不能及时治疗，得以纠正，往往会使患者病情恶化，甚至危及生命[2]。顺铂属于烷化剂类化疗药，是临床常用的细胞周期非特异性重金属类抗癌药物，在其使用过程中，尽管临床上可采用水化疗法、硫代硫酸钠治疗等措施减轻顺铂所致的肾毒性损伤，但大剂量顺铂治疗后有25%-30%的患者因出现广泛肾损害，而出现明显肾功能障碍[3-4]，病死率仍然较高。

人羊膜间充质细胞与骨髓间充质干细胞等有许多相似的生物学特征和功能[5]，除表达OCT-4等干细胞胚性标志外[5-6]，还表达中胚层来源间充质细胞的标志CD29、CD44、CD166和波形蛋白等，而不表达CD34和CD45等；因来源丰富，不受伦理学限制和低免疫原性等优点，日益成为再生医学研究的理想细胞来源。体内外研究表明，特定条件下人羊膜间充质干细胞可被诱导分化为软骨细胞、神经细胞、心肌细胞等[7-10]，在肝损伤、脊髓损伤及心肌梗死等疾病治疗中产生良好疗效，却未见明显的移植物抗宿主病。随着骨髓间充质干细胞在肾脏疾病治疗研究中应用的不断增加，发现外源性间充质干细胞可分化为肾小管上皮细胞[11]，或通过旁分泌、肾内细胞激活、免疫调节等机制，参与完成肾小管的修复与重建[12-13]。实验重点观察人羊膜间充质干细胞移植对顺铂诱导急性肾损害小鼠肾功能指标与肾组织病理学变化的影响。

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2011年9至11月在遵义医学院附属医院贵州省细胞工程重点实验室完成。

材料：实验所用人羊膜标本，由遵义市妇幼保健院提供，选取健康足月剖腹产产妇，经知情同意，产妇及家属交由医院自行处理的胎盘，HBV、HCV、HIV、梅毒检测阴性者。

动物：SPF级七八周龄雌性ICR小鼠32只，体质量18-22 g，购于北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证号：SCXK(京)2009-0004，合格证号：0222459。按照中华人民共和国科学技术部2006年颁布的《关于善待实验动物的指导性意见》饲养和处理动物标准^[14]。

实验方法：

人羊膜间充质干细胞分离、培养：机械法剥离羊膜，0.02%EDTA的0.5 g/L胰蛋白酶和0.075 g/L DNaseI加0.75 g/L的Ⅱ型胶原酶，消化、分离人羊膜间充质干细胞，差速贴壁，传代培养纯化细胞，体积分数1%人脐带血清加9%胎牛血清的LG-DMEM培养基培养人羊膜间充质干细胞，第三四代对数生长期人羊膜间充质干细胞，用于细胞移植。

人羊膜间充质干细胞鉴定：倒置相差显微镜下观察培养细胞形态和排列方式。用小鼠抗人CD29-PE、CD44-FITC、CD73-PE、CD166-PE、CD34-FITC、CD45-FITC抗体及同型对照标记第三四代人羊膜间充质干细胞，采集细胞数≥20 000个，进行流式细胞仪检测，Cell Quest软件分析阳性细胞百分率。

模型制备：ICR雌性小鼠除空白组外，均参照文献方法^[18]，腹腔注射顺铂溶液3 mg/(kg•d)，1次/d，连续7 d，诱导小鼠急性肾损害模型。

分组处理：动物随机被分为空白组(n=8)、模型组(n=12)和人羊膜间充质干细胞移植组(n=12)3组，人羊膜间充质干细胞移植组第8天尾静脉缓慢注射 1.0×10¹⁰ L^-¹浓度的人羊膜间充质干细胞0.3 mL；模型组和空白组尾静脉均注入等量生理盐水。

肾脏功能指标检测：第14天和23天(即人羊膜间充质干细胞移植第7和17天)，麻醉小鼠，眼眶采血1 mL，静置、离心，收集血清，Beckman自动生化仪测定血清肌酐、血尿素氮指标的变化。

肾组织病理学检查：①苏木精-伊红染色：第23天处死小鼠，取肾组织固定于体积分数10%甲醛溶液中，送遵义医学院附属医院病理科，进行石蜡包埋、切片，苏木精-伊红染色后观察肾组织形态学变化。②双色免疫荧光染色：留取第10天(人羊膜间充质干细胞移植后第3天)肾组织，OCT包埋，连续冰冻切片，厚度5 μm，用MAB1281和羊抗小鼠-FITC二抗标记人源细胞，荧光显微镜下观察MAB1281-FITC绿色荧光标记细胞分布情况，同时DAPI标记细胞核。

主要观察指标：①人羊膜间充质干细胞形态学观察。②人羊膜间充质干细胞表面分子标志。③眼眶采血检测血清肌酐和血尿素氮水平。④人羊膜间充质干细胞在肾组织的定植情况。⑤肾组织形态学变化。

统计学分析：由第一、三作者指导第二作者应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以x(_)±s表示，采用单因素方差分析进行检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

实验中模型组小鼠血清肌酐和血尿素氮明显增高，出现了明显的肾功能损害；组织病理学检查结果，也见到明显的肾组织结构紊乱，肾皮质变薄，肾小管数量显著减少，肾小管肿胀、坏死，出现裸膜和广泛肾间质出血，符合中毒性肾小管上皮细胞广泛坏死的表现。人羊膜间充质干细胞移植治疗17 d，顺铂肾损害小鼠血清肌酐和血尿素氮明显降低，并恢复至正常水平；肾组织病理学改变得到明显改善，肾脏结构、层次清晰，肾小管数量和完整性基本恢复至正常，明显人羊膜间充质干细胞移植明显促进了顺铂导致急性肾损害小鼠结构的修复，从而恢复肾功能。值得注意的是，人羊膜间充质干细胞移植第7天，在顺铂损伤的肾组织中可见大量定位于细胞核的MAB1281-FITC阳性细胞，广泛分布于肾间质，少量定植于肾小管上皮细胞处。这与其他研究报道的骨髓间充质干细胞移植治疗急性肾损害结果相似，表明急性肾损害移植人羊膜间充质干细胞后，人羊膜间充质干细胞通过血液循环，依靠其自身表达的多种黏附分子、细胞因子、趋化因子，与损伤器官的血管内皮黏附，迁移而锚定于损伤的肾组织，并有少量人羊膜间充质干细胞利用其自身的多向分化潜能，分化为肾小管上皮细胞，也可能与骨髓间充质干细胞移植移植一样^[15-18]，更多地通过旁分泌机制，发挥抗炎作用、抗凋亡、促血管和肾小管再生等，促进残存的肾小管细胞增殖，成为有功能的肾小管上皮细胞，从而促进肾损害的修复。人羊膜间充质干细胞促进肾损害修复的机制是否涉及这些机制值得进一步深入研究

以往的还研究均表明人羊膜间充质干细胞具有低免疫原性和免疫调节作用，不表达HLA-DR、CD80、CD86等移植物抗宿主病相关重要分子^[19-22]；实验又证明人羊膜间充质干细胞移植对急性肾小管损伤具有良好治疗效果，因此，急性肾损害治疗中，人羊膜间充质干细胞可能是一种前景良好新来源移植细胞。

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