异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血2例并文献复习

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1543

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
异基因造血干细胞移植：是血液系统恶性疾病有效乃至唯一根治的手段，其供者来源可为无关供者、亲缘供者(包含同胞供者)；根据放化疗强度，其预处理方案可分为清髓预处理、非清髓预处理、减低强度预处理；供受者血型不合不是移植禁忌，但可能会造成红系造血恢复延迟。
纯红细胞再生障碍性贫血：是多种原因引起的骨髓单纯红细胞系造血衰竭，严重贫血，网织红细胞和骨髓红系细胞比例减少或缺如，而粒细胞、巨核细胞生成并无异常。干细胞移植后网织红细胞数量<1%的时间超过60 d，粒系恢复，骨髓穿刺红系前体细胞缺失，则可诊断为移植后纯红细胞再生障碍性贫血，是干细胞移植的少见并发症之一，目前对其发生率、高危因素尚无定论，对其诊疗尚无规范指南。

摘要
背景：异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血的发生导致患者红系造血恢复延迟、血型转换时间延长，从而产生一系列并发症。因此，应重视异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血预防和诊断后的治疗对策，以加快移植后红系植入。目前纯红细胞再生障碍性贫血的发生率、高危因素尚无定论，诊疗尚无规范指南。
目的：探讨异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血发病的高危因素和治疗对策。
方法：2例患者，诊断为急性白血病，接受同胞供者的清髓性外周血干细胞移植，供受者血型均为A供O，分别于+44 d、+58 d出现纯红细胞再生障碍性贫血，复习诊治过程和相关文献。
结果与结论：①1例经美罗华、大剂量甲强龙、血浆置换治疗后痊愈；另1例经大剂量甲强龙、美罗华和硼替佐米治疗后血象于5个月后逐渐恢复；②总结文献报道的93例发生移植后纯红细胞再生障碍性贫血病例，所有患者均为供受者ABO血型不合，明确血型的患者中A供O者占66%(47/71)，同胞供者、非清髓预处理、病毒感染等是发生纯红细胞再生障碍性贫血的高危因素，主要治疗方法有血浆置换、激素、利妥昔单抗等；③异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血是少见的并发症，多种因素可促进其发生，目前尚无一致的治疗共识，部分患者可以自愈，对难治性患者，硼替佐米和艾曲波帕可作为新的靶向治疗药物。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-5133-720X(鹿全意)

关键词: 异基因造血干细胞移植, 纯红细胞再生障碍性贫血, 美罗华, 甲强龙, 血浆置换, 硼替佐米, 再障贫血

Abstract:

BACKGROUND: The occurrence of pure red blood cell aplasia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation delays the recovery of erythroid hematopoiesis and prolongs the conversion time of blood type, eventually resulting in a series of complications. Therefore, attentions should be paid to the treatment and prevention of pure red blood cell aplasia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation to accelerate the erythroid implantation after transplantation. At present, the incidence and risk factors of pure red blood cell aplasia are inconclusive, and there is also no standard guide for the diagnosis and treatment.
OBJECTIVE: To explore the risk factors and treatments of pure red cell aplasia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
METHODS: Two patients with acute leukemia, who had received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with nonmyeloablative conditioning from sibling donor, were enrolled. The blood types of the patients and the donors were O positive and A positive, respectively. The two patients developed pure red cell aplasia at day +44 and day +58, respectively. Here, we reviewed the diagnosis and treatment process with literature.
RESULTS AND CONCLUSION: One patient recovered by the treatment with rituximab, high-dose methylprednisolone, and plasma exchange. The other patient benefited from the treatment with high-dose methylprednisolone, rituximab, and bortezomib, and the patient’s blood routine parameters recovered gradually after 5 months. (2) As previously reported in 93 cases of pure red blood cell aplasia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, 66% (47/71) of the patients with determined blood type were O positive and the donors were A positive. The risk factors for pure red blood cell aplasia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation include sibling donor, nonmyeloablative conditioning, and virus infection; and the major treatment includes plasma exchange, steroid, and rituximab. Overall, pure red cell aplasia is a rare complication of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, and multiple factors can facilitate its occurrence. A consensus on the treatment of pure red cell aplasia has not been reached. Some patients can recover by themselves, and bortezomib and eltrombopag as new targeted drugs may be effective for refractory pure red cell aplasia.

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Key words: Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Anemia, Aplastic, Risk Factors, Tissue Engineering

中图分类号:

R457

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引言

材料方法

1.1 病例1

(1)病史：患者男，28岁，2009年6月确诊为慢性粒细胞白血病慢性期(Ph+)，服用“伊马替尼”1年余后自行停药，2012年11月诊断为慢性粒细胞白血病急粒变(AML-M2a)，予“达沙替尼”治疗3个月后完全缓解，于2013年8月22日行同胞半相合异基因造血干细胞移植(HLA5/10相合)，供者ABO血型为A，患者为O型；采用清髓性预处理方案，具体为阿糖胞苷2.0 g/(m²·d)×3 d静脉给药，马利兰4 mg/(kg·d)×3 d口服，氟达拉滨 50 mg/d×5 d静脉给药。预防移植物抗宿主病的方案：抗胸腺细胞球蛋白+环孢素A+短程甲氨蝶呤+吗替麦考酚酯；预防肝静脉闭塞病的方案：肝素+前列地尔+熊去氧胆酸+腺苷蛋氨酸；预防出血性膀胱炎的方案：美司钠解救联合水化、碱化、强迫利尿等。采用重组人粒细胞集落刺激因子动员的骨髓和外周血干细胞联合移植方式，详见参考文献[5]，共输入CD34⁺细胞9.06×10⁶/kg。移植后19 d完成造血重建，移植后30 d患者出院，移植后44 d患者出现面色苍白，乏力，检查发现血红蛋白40 g/L，白细胞、血小板水平正常，网织红细胞比值0.4%，血型为O型，抗A凝集素强度4+，骨髓穿刺结果显示红系增生减低为0.5%，STR结果显示供者细胞比例为99.3%，给予浓缩红细胞悬液输注，持续到移植后60 d，上述指标仍未恢复。

(2)查体：神志清楚，精神疲乏，重度贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染，未见瘀点瘀斑，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，结膜、口唇苍白，余查体未见异常。

(3)诊断：异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血。参照Nakamura诊断标准^[6]：干细胞移植后网织红细胞数量<1%的时间超过60 d，粒系恢复，骨髓穿刺红系前体细胞缺失，诊断为纯红细胞再生障碍性贫血。

(4)干预：诊断后先给予低剂量美罗华治疗，200 mg/次，静脉给药，每周1次，共2周；甲强龙2 mg/(kg·d)静脉冲击治疗3 d，血红蛋白水平仍无改善，无法脱离红细胞输注。于+111 d、+113 d连续给予AB型血浆置换2次，复查血红蛋白水平逐步上升，网织红细胞比例上升，此后间断给予血浆置换，激素和免疫抑制剂维持治疗，移植后5个月血红蛋白逐渐恢复正常。

(5)病情转归：随访至今健康生存。

(6)干预点评：给予美罗华靶向作用于CD20⁺淋巴细胞，从而减少抗供者红细胞凝集素的产生，甲强龙降低抗供者红细胞凝集素水平，因患者抗A凝集素水平较高，效果不佳，后予血浆置换直接去除抗供者红细胞凝集素，经上述治疗后患者血红蛋白恢复。

1.2 病例2

(1)病史：患者男，63岁，2017年6月确诊为急性粒细胞白血病M2a(骨髓增生异常综合征转化，高危)，给予地西他滨联合阿糖胞苷、阿克拉霉素、重组人粒细胞集落刺激因子方案诱导化疗2个疗程，复查骨髓为部分血液学缓解，化疗期间合并肺部真菌感染，无法继续化疗。患者要求进行异基因造血干细胞移植，供者为胞弟，HLA配型完全相合(10/10)，血型为A型，患者血型为O型。2017年11月7日行同胞全相合异基因造血干细胞移植。采用清髓预处理方案，以克拉屈滨10 mg/d×5 d替代氟达拉滨，其余药物以及移植物抗宿主病和移植并发症防治与病例1相同，采用泊沙康唑口服全程预防真菌感染，输入外周血造血干细胞CD34⁺细胞9×10⁶/kg，移植后21 d完成粒细胞和血小板造血重建，移植后30 d STR结果为供者细胞占93.75%，移植成功。移植后58 d患者仍有气喘、乏力，多次查血红蛋白45-60 g/L，网织红细胞比值0.2%，粒系正常，血型仍为受者O型，骨髓穿刺术提示红系增生明显减低1.5%。

(2)查体：神志清楚，精神疲乏，气喘貌、重度贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染，未见瘀点瘀斑，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，结膜、口唇苍白，余查体未见异常。

(3)诊断：异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血。

(4)干预：诊断后给予美罗华治疗500 mg/次，静脉给药，每周1次，连续2周，甲强龙静脉冲击治疗 2 mg/(kg·d)连续5 d，患者拒绝行血浆置换治疗。治疗后血红蛋白水平上升至62 g/L。至移植后90 d，患者仍不能脱离输血，血红蛋白水平60-70 g/L，予硼替佐米1.3 mg/(m²·次)，皮下注射，每周1次，连续4周，后改用小剂量美罗华维持治疗，100 mg/次，每周1次。移植后210 d复查血型转为供者型，STR结果显示供者细胞比值99%以上。

(5)病情转归：好转，目前仍在恢复中。

(6)干预点评：给予美罗华靶向作用于CD20⁺淋巴细胞，从而减少抗供者红细胞凝集素的产生，甲强龙降低抗供者红细胞凝集素水平，因患者拒绝行血浆置换无法直接去除抗供者红细胞凝集素，后给予硼替佐米作用于浆细胞从而减少凝集素产生，经上述治疗后患者血红蛋白上升，血型转换。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

目前，异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血发病机制尚不完全明确，普遍认为是受者残存B淋巴细胞/浆细胞产生抗供者红细胞凝集素干扰红系植入，从而产生贫血、网织红细胞减少及骨髓红系前体细胞缺如^[6-8]，主要表现为移植后红系造血恢复延迟，不能脱离红细胞输注。因此，对ABO血型不合异基因造血干细胞移植后粒细胞、血小板植入完成，持续不能脱离红细胞输注的患者要考虑合并纯红细胞再生障碍性贫血的发生。文献报道的纯红细胞再生障碍性贫血发生率在6%-30%之间不等。作者复习了厦门大学附属中山医院近5年来完成的ABO血型不合的干细胞移植54例，移植后合并纯红细胞再生障碍性贫血患者2例占3.7%。根据国内文献报道，移植后纯红细胞再生障碍性贫血的发生与患者的年龄、性别并无相关性^[1-3]，其对各项治疗的疗效报道差异较大，大部分患者预后良好，能在治疗下好转或自行好转。据万长春等^[3]统计，纯红细胞再生障碍性贫血治疗后血型转换的中位时间为82 d (32-168 d)，黄晓军等^[2]报道血型转换中位时间150.5 d(90-720 d)，由于患者数量和治疗措施的差异，治疗后血型转换的时间很难界定。

综合1998至2018年国内主要刊物报道的异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血发病情况，作者对移植后纯红细胞再生障碍性贫血的高危因素总结如下：①ABO血型主要不合：几乎所有患者均为供受者主要血型不合，其中又以A供O居多，该研究2例均为A供O，国内报告中可以明确的血型为A供O者占66%(47/71)，主要与受者体内产生高滴度的抗供者红细胞凝集素有关，而细胞表面A抗原较B抗原表达密度更高，且和抗A抗体具有更高的亲和力，故A供O患者居多^[9]；②同胞供者发生纯红细胞再生障碍性贫血较多见^[10]，该研究2例患者也均为同胞供者，可能是由于无关供者间基因差异较大，预处理强度较大，清除受者浆细胞作用强^[8]，具体机制尚不明确；③预处理强度有关：不少文献报道非清髓预处理较清髓预处理纯红细胞再生障碍性贫血发生率高，考虑可能是非清髓预处理对受者浆细胞清除作用较弱，从而引起受者抗供者红细胞凝集素分泌增多^[8^，^11]，该研究2例患者均为清髓预处理患者；④缺乏急性移植物抗宿主病：缺乏急性移植物抗宿主病也是纯红细胞再生障碍性贫血发生的高危因素之一^[12]，由于移植物抗宿主效应能加快受者浆细胞的清除，从而减少抗供者红细胞凝集素产生，所以合并有急性移植物抗宿主病的病例发生纯红细胞再生障碍性贫血的概率较低^[8^，^13]；⑤病毒感染：万长春等^[3]对纯红细胞再生障碍性贫血与非纯红细胞再生障碍性贫血患者进行单因素分析发现，移植前供受者感染乙型肝炎病毒是纯红细胞再生障碍性贫血发病的危险因素。人微小病毒19能选择性抑制红系祖细胞，故移植后感染人微小病毒19可导致纯红细胞再生障碍性贫血发生^[14]。综合上述危险因素可以得出，纯红细胞再生障碍性贫血的发生主要是由于受者抗供者红细胞凝集素滴度的升高、或是受者残存B淋巴细胞/浆细胞清除受影响。

对近20年国内主要杂志进行文献汇总显示，移植后纯红细胞再生障碍性贫血患者预后良好，93例患者中有63例恢复，而未恢复的患者仅8例，见表1^[14-33]。

Hirokawa等^[34]比较了纯红细胞再生障碍性贫血治疗组和非治疗组的结果，发现目前的治疗并不能使纯红细胞再生障碍性贫血患者获益，但因长期输血依赖会导致患者铁过载、继发感染等并发症，故目前大多倾向积极治疗，治疗的时机目前尚无定论。针对移植后纯红细胞再生障碍性贫血最佳治疗方案目前尚未达成共识，主要有以下几种方法：①重组人红细胞生成素：国内很多病例均会以此作为辅助治疗，3 000-10 000 U/次，隔天1次；②丙种球蛋白：大剂量丙种球蛋白可以封闭抗红细胞抗体，一般治疗剂量为400 mg/(kg·d)，连续静注5 d；③血浆置换：多数患者经血浆置换后抗供者红细胞凝集素滴度可降低，置换液为新鲜冰冻血浆，每次2 500-3 000 mL，每例患者置换2-4次；④激素：Yang等^[35]及Varela Gómez等^[9]均报道了大剂量地塞米松冲击治愈纯红细胞再生障碍性贫血病例，治疗剂量为40 mg/d，共4-12 d；⑤利妥昔单抗：国外不少文献均报道了利妥昔单抗治疗PRCA的病例^[36-37]，其机制是CD20⁺单抗减少了抗供者红细胞凝集素的产生，150 mg/(m²·次)，每周1次，共3次或4次；⑥硼替佐米：Poon等^[38]对1例经多种方法治疗无效的纯红细胞再生障碍性贫血患者采用硼替佐米治疗，1.3 g/(m²·次)，每周1次，共4次，治疗后患者抗红细胞凝集素快速下降、血红蛋白恢复正常，作者认为可能与硼替佐米作用于浆细胞从减少凝集素产生有关。Khan等^[39]同样用硼替佐米治愈了1例纯红细胞再生障碍性贫血患者；⑦艾曲波帕：艾曲波帕是一种口服促血小板生成素受体激动剂，被美国FDA批准用于免疫性血小板减少症、难治性或不符合移植条件的重型再生障碍性贫血患者的治疗^[40-41]，有最新报道指出艾曲波帕对治疗难治性纯红细胞再生障碍性贫血有疗效^[10]，剂量为75-150 mg/d，疗程6-8个月，5-8周可观察到疗效，可根据血小板水平调整剂量，推测艾曲波帕有诱导红系调整的作用，或许艾曲波帕有望成为治疗难治性纯红细胞再生障碍性贫血的有效手段，需要大量临床试验进一步明确。

综上所述，纯红细胞再生障碍性贫血是ABO血型不合的异基因干细胞移植后并发症之一，以供受者血型为A供O最多见，同胞供者、非清髓性预处理以及合并病毒感染为纯红细胞再生障碍性贫血发生的高危因素。这部分患者总体预后良好，部分患者可自行缓解。目前尚未在治疗方面达成共识，主要治疗方法有血浆置换、激素、利妥昔单抗等。对于难治性患者，硼替佐米和艾曲波帕作为新的靶向治疗药物，用药方便，不良反应低，有望成为有效治疗手段。但由于该病发生率较低，需要积累更多的病例才能得出明确的结论。

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