距骨软骨损伤：病因、诊断、治疗及前景

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1183

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (15): 2443-2449.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1183

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距骨软骨损伤：病因、诊断、治疗及前景

韩宇，常非，姜振德，冯乃波

(吉林大学第二医院，吉林省长春市 130000)

收稿日期:2019-01-29 出版日期:2019-05-28 发布日期:2019-05-28
通讯作者: 常非，博士，教授，吉林大学第二医院，吉林省长春市 130000
作者简介:韩宇，男，1993年，吉林省德惠市人，吉林大学在读硕士，主要从事足踝外科疾病、创伤的诊疗及组织工程技术研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81671804)，项目负责人：常非；国家自然科学基金(81701811)，项目参与者：常非；吉林省发改委(2018C052-4)，项目负责人：常非；吉林省卫计委(20165061)，项目负责人：常非；吉林省科技发展计划(20160101109JC)，项目负责人：常非

Osteochondral lesions of the talus: etiology, diagnosis, treatment and prospects

Han Yu, Chang Fei, Jiang Zhende, Feng Naibo

(Second Hospital of Jilin University, Changchun 130000, Jilin Province, China)

Received:2019-01-29 Online:2019-05-28 Published:2019-05-28
Contact: Chang Fei, MD, Professor, Second Hospital of Jilin University, Changchun 130000, Jilin Province, China
About author:Han Yu, Master candidate, Second Hospital of Jilin University, Changchun 130000, Jilin Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of China, No. 81671804 and 81701811 (both to CF), the Development and Reform Commission of Jilin Province, No. 2018C052-4 (to CF); the Health and Family Planning Commission of Jilin Province, No. 20165061 (to CF); the Science and Technology Development Project of Jilin Province, No. 20160101109JC (to CF)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
距骨软骨损伤：主要是由创伤等致病因素导致的涉及距骨表面软骨和/或距骨软骨下骨的各种急慢性损伤。
骨软骨移植术：是将来自自身供区或者捐献者的骨软骨块植入损伤预定损伤位置的手术方式。

摘要
背景：由于踝关节在运动中所承受的巨大压力和关节软骨受伤后有限的自行修复能力，距骨软骨损伤的治疗一直都是一个巨大的难题。
目的：系统综述距骨软骨损伤的病因、临床表现、诊断方法、临床分级、治疗方法以及细胞疗法和组织工程等新疗法。
方法：由第一作者检索 PubMed数据库发表的相关文章，限定文章语言种类为“English”，检索词为“talus, cartilage”，初检文章535篇，筛选后对70篇文章进行分类总结。
结果与结论：创伤目前仍被认为是距骨软骨损伤的主要致病因素；依据患者的症状体征和影像学表现目前临床已经基本可以准确判断出距骨软骨损伤的病变范围及程度。针对小面积的距骨软骨损伤，微骨折术和其他的一些辅助疗法例如关节镜技术的应用都取得了良好的效果；然而对于大面积的缺损，目前临床上应用的疗法都存在一定的缺点和局限性，以组织工程为基础的疗法最有可能治愈距骨软骨损伤。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-7936-3394(韩宇)

关键词: 距骨, 软骨, 距骨软骨损伤, 软骨骨移植, 微骨折术, 自体骨软骨移植, 关节镜, 干细胞, 支架

Abstract:

BACKGROUND: Osteochondral lesion of the talus is a common disease of foot and ankle surgery, which has the characteristics of high morbidity, high misdiagnosis rate and difficulty in curing.
OBJECTIVE: To summarize the etiology, clinical manifestations, diagnostic methods, clinical grading, treatment methods, and new therapies such as cell therapy and tissue engineering for osteochondral lesion of the talus.
METHODS: The first author retrieved PubMed databases for relevant articles. The keywords were “talus, cartilage”. Initially, 535 articles were retrieved, and finally 70 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Trauma is still considered to be the main pathogenic factor of talus cartilage injury. According to the imaging findings, the clinical scope of talar cartilage injury can be accurately determined. The clinically applied therapies have certain shortcomings and limitations. Tissue engineering-based therapies are currently the most likely to cure osteochondral lesion of the talus.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Talus, Cartilage, Bone Transplantation, Tissue Engineering

中图分类号:

R496

韩宇，常非，姜振德，冯乃波. 距骨软骨损伤：病因、诊断、治疗及前景[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(15): 2443-2449.

Han Yu, Chang Fei, Jiang Zhende, Feng Naibo. Osteochondral lesions of the talus: etiology, diagnosis, treatment and prospects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(15): 2443-2449.

图/表（结果） 5

2.1 病因和发病机制距骨软骨损伤的病因一直以来都存在争议，在1924年，Phemister率先提出创伤性因素是造成距骨软骨损伤的主要原因；随后在1933年，这一观点得到了Fairbank支持，后来又在1959年得到了Berndt和Harty的肯定^[4-5]。然而在1966年，Campbell等^[6]提出由缺血导致的骨坏死造成了距骨的病理性骨折，这样创伤就不是距骨软骨损伤的唯一致病因素，除创伤外的其他致病因素包括血管功能不全、滑膜损伤、软组织撞击、慢性踝关节不稳、遗传易感性和内分泌或代谢异常等^[7]，尤其是软骨下血管闭塞导致距骨囊变，最终造成了距骨病理性骨折。目前，一般认为创伤造成了64%的距骨内侧病变和98%的外侧病变^[8]。外侧的距骨软骨损伤通常与剪切力机制的创伤有关，所以外侧损伤直径小、深度浅、更靠前；与此相对，内测损伤呈杯状，更深、更靠后；然而，一般认为损伤位置并不是判断损伤机制的可靠指标。

2.2 临床表现距骨软骨损伤常发生于日常运动量较大的人群(如运动员等)，且并无明显性别差异，基本上所有距骨软骨损伤的患者都会有明显的踝关节创伤或踝关节不稳相关病史，患者多数由于无明显特异性的踝关节深部间歇性疼痛就诊，其多与负重相关。

体格检查对于距骨软骨损伤是十分重要的。当踝关节极度跖屈时，按压距骨顶的内外侧，会出现明显的压痛，这是距骨软骨损伤最明显的体征，然而局部压痛可能并不总会呈阳性；胫距关节和距下关节的运动范围不会出现明显的限制，跖屈和背伸可能会引起弹响。

2.3 诊断和鉴别诊断尽管距骨软骨损伤的症状和体征可以为最终的临床诊断提供指向性的线索，但是这些模糊的临床线索并不足以确诊距骨软骨损伤，因此相应的影像学检查和分析是诊断的主要依据。

对于怀疑距骨软骨损伤的患者，首需要通过X射线踝关节负重位平片进行初步的诊断和评估(图2A)，并排除其他可能的骨性病变^[9]。然而，虽然距骨软骨损伤传统上用X射线检查，但是大概有50%的病变是无法通过X射线发现的^[10]，且骨坏死、囊变以及骨碎片等具体情况很难在X射线平片上进行评估确认。

与X射线平片相比，CT扫描可以提供更为详尽和形象的信息(图2B)，尤其是在估算损伤面积、计算骨量和鉴定病变相关囊肿等方面，这对距骨软骨损伤的手术治疗方案有很大的作用；近些年来，CT关节造影的发展也有有利于病损的诊断^[11]。

相较于放射线检查，MRI在分辨软骨损伤、骨挫伤等方面具有其独特的优势(图2C)^[12]。此外，MRI对于早期的距骨软骨相关病变和确认关节软骨完整性中具有相当大的鉴别作用；同时，也有人利用MRI对关节进行术后评估^[13]。近些年来，T2 mapping的应用使得可以对软骨的情况进行量化分析^[14-16]。然而，在急性的距骨软骨损伤诊断中，MRI可能对病变的严重程度难以做出准确的评估^[17]。

关节镜技术对于距骨软骨损伤来说，既是诊断方法，也是治疗手段。通过镜下观察，医生可以直观的评估软骨的损伤范围大小、深度和损伤程度，并可以对其进行清理等镜下治疗。但是作为一项检查来说，关节镜造成的组织创伤和昂贵的费用依旧是个巨大的问题。

综上，影像学检查是距骨软骨损伤的主要诊断方法，X射线主要用于距骨软骨损伤的筛查和早期诊断，CT对于诊断和手术方案的设计具有极其重要的意义，而MRI可以在早期发现软骨病变并用于对预后的评估。

2.4 病变分区和分期评估距骨软骨损伤常发生于距骨顶，为了确定软骨病变位置，Elias等^[17]将距骨顶的关节面分为9区域网格，然后回顾了428例距骨软骨损伤患者的MRI，发现超过半数的距骨软骨损伤发生在中间内侧区域，另外又有接近1/4发生在中间内侧区域。

距骨软骨损伤的临床分期基本都是通过影像学检查来确定的， Berndt和Harty最早提出利用X射线平片对距骨软骨损伤进行分期(见表1)^[4]。Ferkel等^[3]于1990年提出了一个基于CT的分期标准(见表2)，这为距骨软骨损伤的临床诊断和治疗提供了十分有力的支持；与此同时，MRI也被用于距骨软骨损伤的分期(见表3)^[18]。除此以外，Pritsch和Ferkle又分别提出了关节镜3期(见表4)和扩展的关节镜分期(见表5)^[19]。

2.5 治疗由于透明软骨固有的不可再生特性，即其无血管性、无神经，这就限制了关节软骨的愈合潜力，所以距骨软骨损伤的治疗一直都是一个巨大的难题^[20]。目前临床上的疗法包括非手术治疗和手术治疗两大类，其中又以手术治疗为主。此次综述除主要系统介绍目前临床常用的非手术治疗和手术治疗方法外，还会列举出一些新的治疗理念、物理疗法、细胞疗法以及组织工程技术在距骨软骨损伤治疗上的应用，对其进行评估讨论，并对距骨软骨损伤治疗未来的发展方向进行展望。

2.5.1 非手术治疗非手术疗法主要针对的是临床症状较轻且无明显移位的病变损伤，具体方法主要包括减少患者活动、减轻患者负重、使用石膏、行走靴等支具和使用非类固醇类抗炎药等，但是具体效果却难以得到有效的评估。通过Verhagen等^[21]在2004年对距骨软骨损伤的系统评价中可以发现：在14项研究中，共计201位患者采用了非手术治疗，其中91位患者治愈，非手术治疗的成功率仅为45%。然而，在最短2年的随访中，约有86%的非手术治疗患者表示出疼痛的缓解甚至消失。Klammer等^[22]的研究显示对于临床症状较轻且无明显病变移位的距骨软骨损伤患者，非手术治疗不会导致病变深度或者病变面积的进一步发展。在评估距骨软骨损伤自愈的指标中，损伤的位置无疑是很重要，例如，中外侧的损伤就很难通过非手术疗法得以治愈。总体来说，目前还没有出现针对距骨软骨损伤的理想非手术疗法，且保守治疗的期限最好不要超过半年。

2.5.2 手术治疗

(1)踝关节灌洗和清理：踝关节灌洗和清理的机制是通过去除踝关节腔内的能造成距骨软骨损伤的炎性因子(如基质金属蛋白酶等)和游离的碎块，进而延缓病变进展，最终达到痊愈的目的。尤其是随着关节镜技术的发展，踝关节灌洗和清理得到了更为广泛有效的利用，并且提高了手术成功率。对于慢性微小损伤和病变来说，踝关节灌洗和清理显示出了较好的效果，但单纯灌洗的疗效并不稳定，且踝关节灌洗和清理后加用刮除术会明显提升手术效果^[21]。

(2)微骨折术：微骨折术，又称骨髓刺激，即从软骨损伤区域向软骨下骨钻孔以沟通髓腔(见图3)。由于软骨无血供，这使得软骨的修复变得十分困难；通过微骨折术沟通髓腔后，来源于骨髓的富含营养物质、生长因子和骨髓间充质干细胞的血凝块充盈于软骨损伤部位，随后骨髓间充质干细胞开始增殖分化为软骨细胞，最终形成纤维软骨型修复组织，但这样产生的多数是纤维软骨，且这样的组织以Ⅰ型胶原为主，Ⅱ型胶原水平相对较低^[23]。

对于距骨软骨损伤来说，微骨折术的预后较为明确，具有操作难度低、效果良好等特点，尤其是关节镜技术的应用，更是提高了距骨软骨损伤的成功率^[3^，^24]。最近，一项针对关节镜下微骨折术的术后5年随访显示：近半数患者没有任何症状，23.1%的患者在行走超过2 h后或在竞技体育活动后出现疼痛，且所有患者均无严重关节炎表现^[25]。Ferkel等^[3]于2008年报道了利用关节镜下微骨折术治疗距骨软骨损伤，其治愈率超过70%。然而，微骨折术只对小面积的损伤有效，Choi等^[26]对120个踝关节行微骨折术，当病变面积小于1.5 cm²时，手术成功率达到了90%；当病变面积大于1.5 cm²时，微骨折术的成功率则小于20%。此外，微骨折术最终形成的是一种纤维软骨瘢痕组织，其生物力学特性远低于正常透明软骨，且不耐磨，这同样是微骨折术对于较大面积软骨缺损效果较差的原因之一^[27]。

除大面积的软骨缺损外，存在有较大的软骨下骨囊肿也是不被建议应用微骨折术；然而，同样有研究显示软骨下囊变并不影响微骨折术的治疗结果。Lee等^[28]对伴或不伴有软骨下囊变的距骨软骨损伤患者进行了一项前瞻性队列研究分析并进行评分，发现囊变和非囊变两组在评分上较术前评分均有显著提高，但两组之间并无明显差异。对于关节面完整的病损，有人提出逆行微骨折术要优于顺行钻孔，但是近些年来也有研究者提出用生物制剂辅助微骨折术，但其效果并不明确。

(3)切开复位内固定术：切开复位内固定术是另一种治疗距骨软骨损伤的方法，它主要是通过利用埋头钉或者可吸收钉将游离的骨块固定于距骨。对于具有较大游离碎片的急性距骨软骨损伤来说，切开复位内固定术具有令人吃惊的良好效果，Kumai等^[29]通过7年的随访发现：切开复位内固定术对距骨软骨损伤的治愈率达到了89%；此外，Shank等^[30]提出及时地内固定可以有效延缓关节炎的进程，更好的避免了后期地关节融合；然而，对于伴有硬化边缘的慢性病损来说该疗法的效果并不理想。

与其他疗法最大的不同就是，切开复位内固定术可以保留患者的固有软骨。Kumai等^[29]的研究显示在对切开复位内固定术治疗距骨软骨损伤的术后随访中，取得超过90%的良好的影像学证据和临床结果，只有少数出现了软骨损伤处的塌陷。

(4)骨软骨移植：对于伴有巨大软骨缺损的距骨软骨损伤，目前主要应用的是骨软骨移植技术，即在充分暴露距骨损伤区域后，清理并修整病损区域的软骨和软骨下骨，随后将移植物植入缺损区域，最终达到修复距骨软骨损伤的目的(见图4)^[31-32]。

在移植前，通常需要内踝截骨术来暴露病损部位，具体手术步骤如下：①于内踝处行弧形切口，长约8 cm；②于踝穴面分离胫后肌腱并对其进行保护；③用适当直径的克氏针在内踝钻孔；④切开骨膜并行V型截骨，注意截骨线要在胫骨远端关节面和内踝交点折行处，截骨线与纵轴角度过小会增加术后截骨面负重剪切力，而角度过大则会使病损区域暴露不充分；⑤截骨后凿断骨块，然后将内踝翻转，暴露距骨；⑥移植后用2枚螺钉固定截骨面。使用内踝截骨术的临床结果显示较少的长期发病率，然而，许多患者需要二次手术干预以移除植入物^[33]。

根据移植物选择的不同，骨软骨移植可以分为自体骨软骨移植和同种异体骨软骨移植。自体移植物的选择要求是移植物最好具有与透明软骨相似的机械性质和生物学特性^[34]，目前临床上最常见的自体移植物多从同侧膝关节的股骨外侧髁或髁间窝以及髂骨获得；然而，根据Henak等^[35]的研究显示，从膝关节股骨外侧髁获得的移植物，其机械性能与距骨并不能完全匹配；同样，一项利用MRI对膝关节和踝关节进行分析的研究也证明了膝关节和踝关节软骨之间存在不同的生化和生物力学特性^[36]。根据现有的报道来看，自体骨软骨移植的对于大面积的距骨软骨损伤的效果是十分令人满意的^[37-40]；最近Kubosch等^[41]通过MRI的无损评估显示自体骨软骨移植显示出良好的组织质量，其MRI超微结构效果与周围软骨类似。目前，自体骨软骨移植面临的最主要问题就是供区的发病情况，尤其是从体质量指数较高或年龄大于40岁患者的膝关节获得骨软骨移植物，供区发病率可能会十分严重，甚至干扰术后的日常活动。Paul等^[42]的研究显示取膝关节骨软骨可能会造成患者术后的不满意率超过10%，甚至可能造成严重的功能障碍。因此，自体骨软骨移植造成的供区损伤值得临床医生更进一步的重视。

与自体骨软骨移植相比，同种异体骨软骨移植更适用于特别巨大的距骨软骨缺损，最佳供体应是在捐献者死亡24 h以内、与患区同侧的、无发育障碍和明显损伤的距骨相同部位，这样会明显提高手术的成功率。Gross等^[43]曾报道过一项同种异体距骨骨软骨移植的超过10年的长期随访，结果显示2/3的患者显示出优良的预后，这与其他一些相关报道的结果相一致^[44]。最近，有报道称在关节镜下行同种异体骨软骨移植取得了良好的效果，有效地解除了临床症状并恢复了踝关节功能^[45]；并且一项超过2年的随访显示同种异体骨软骨移植比其他疗法具有更好的远期预后^[46]。同种异体骨软骨移植具有手术时间短、避免供区损伤和解剖结构高度匹配等诸多优点，然而，它最大的限制就是难以及时获得相应的供体，尽管在4 ℃的低温情况下供体可以保存将近1个月的时间，但供体组织只能在最初的4 d内保证最佳的活性，这就极大的限制了该项技术的应用范围。此外，高昂的费用、免疫排斥反应和传染病传播风险等都不利于同种异体骨软骨移植的开展。

2.5.3 细胞疗法和组织工程等新疗法的应用除以上这些已经常规应用于临床的非手术疗法和手术疗法外，超声刺激等物理疗法、自体软骨细胞移植和浓缩自体骨髓提取物注射等细胞疗法以及组织工程技术的大力开发，都为距骨软骨损伤的修复重建提供了全新的思路和见解^[47]。

冲击波等物理疗法目前已经应用于临床，但其主要作为辅助疗法存在。最近又一项研究显示冲击波辅助微骨折术可以通过疼痛控制促进患者康复，并在术后超过2年的随访中显示良好的临床效果^[48]。同样，也有医生在实行微骨折术的同时注射透明质酸，术后9个月随访显示实验组具有更好的软骨恢复^[49]。

向距骨软骨损伤的病损区域输注骨髓浓缩物的疗法也同样在临床得以应用，现有证据显示该疗法在不同程度上显示出有益的结果，但是缺乏长期和高水平的证据支持。所以这种疗法的安全性、具体疗效和目标患者群都需要更深一步的临床研究^[50-51]。

自体软骨细胞移植是最先应用于距骨软骨损伤临床治疗的细胞疗法，它要求首先在非功能性透明软骨区内取出微量的软骨细胞，并对其进行体外培养后再重新注射入病损处^[52]。目前来说，该疗法在临床应用上仍存在诸多限制，例如在取软骨细胞时无法避免的供区损伤等，因此该技术目前只是一种在手术治疗尤其是微骨折术失败后的补充治疗方案，还无法得到广泛的应用^[53]。

相较于软骨细胞，间充质干细胞无疑是目前更有希望修复软骨的细胞，其主要原因如下：①间充质干细胞几乎存在于所有人体组织中，包括骨髓、脂肪和滑膜等，这使其易被获得而不必担心供区损伤的问题^[54-57]；②间充质干细胞具有强大的扩增能力，并且在其被发现之初，就被确认具有能够分化为软骨细胞的潜力^[58]；③间充质干细胞缺乏主要组织相容性复合物和免疫刺激分子的表达，表明它们可以逃避免疫监视而不会引起移植排斥反应，这就为同种异体的细胞治疗提供了基础^[59-60]；④间充质干细胞特有的归巢特性使其能够自发地向距骨软骨损伤区域聚集，这无疑显著提高了间充质干细胞的利用效率。目前，临床上已经存在单纯的间充质干细胞输注，并且显示出良好的临床效果^[61]。

然而，目前的临床和动物实验都说明单纯的细胞输注很难修复大面积的距骨软骨损伤，此时，组织工程技术的发展为未来距骨软骨损伤的治疗指明了方向。支架、种子细胞和生长因子是组织工程修复软骨的三要素，尤其是具有生物活性3D支架，例如水凝胶和3D多孔支架等，在不断的改进和发展，这些支架提供了软骨组织产生所需的3D微环境^[62-66]；生长因子可以诱导增强软骨细胞分化和/或软骨形成。常见的刺激因子包括骨形态发生蛋白2、骨形态发生蛋白4、胰岛素样生长因子Ⅰ、和转化生子因子β等^[67-69]，还开发了具有促进软骨细胞生成和具有软骨保护作用的性质更加稳定的小分子药^[70]。虽然组织工程技术在动物实验中已经取得了良好的效果，然而在临床中的实际应用尤其是长期随访，仍较为少见^[71]；Kaipel等^[72]的研究显示，仿生支架可以有效的改善临床症状，但MRI显示其新生组织的质量却与正常组织有着一定的差距。此外，多种物理刺激也被发现具有诱导软骨生成的作用。

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距骨软骨损伤：病因、诊断、治疗及前景

Osteochondral lesions of the talus: etiology, diagnosis, treatment and prospects

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