内脏脂肪组织与骨关节炎因果关联的分析

doi:10.12307/2025.374

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (12): 2631-2640.doi: 10.12307/2025.374

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内脏脂肪组织与骨关节炎因果关联的分析

孙鹏程1，章晓云2，黎征鹏1，李勇进1，高振罡1，李坤健1

1广西中医药大学，广西壮族自治区南宁市 530000；2广西中医药大学附属瑞康医院，广西壮族自治区南宁市 530011

收稿日期:2024-04-08 接受日期:2024-06-11 出版日期:2025-04-28 发布日期:2024-09-11
通讯作者: 章晓云，博士，副主任医师，广西中医药大学附属瑞康医院，广西壮族自治区南宁市 530011
作者简介:孙鹏程，男，2000年生，重庆市人，汉族，广西中医药大学在读硕士，主要从事脊柱、骨关节创伤性疾病的防治研究。
基金资助:
中医药人才队伍建设专项经费-桂派中医大师培养项目(部门预算社[2023]1号)，项目参与人：章晓云；广西中医药大学A类“桂派中医药传承创新团队”(2022A004)，项目参与人：章晓云

Causal relationship between visceral adipose tissue and osteoarthritis

Sun Pengcheng1, Zhang Xiaoyun2, Li Zhengpeng1, Li Yongjin1, Gao Zhengang1, Li Kunjian1

1Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Ruikang Hospital, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2024-04-08 Accepted:2024-06-11 Online:2025-04-28 Published:2024-09-11
Contact: Zhang Xiaoyun, MD, Associate chief physician, Ruikang Hospital, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Sun Pengcheng, Master candidate, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
Special Funds for the Construction of Traditional Chinese Medicine Talent Team - Gui’s Traditional Chinese Medicine Master Cultivation Project, No. [2023]1 (to ZXY [project participant]); “Gui’s Traditional Chinese Medicine Inheritance and Innovation Team” (Class A) of Guangxi University of Chinese Medicine, No. 2022A004 (to ZXY [project participant])
How to cite this article: Sun Pc, Zhang Xy,

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
孟德尔随机化：是一种利用自然遗传变异来模拟随机对照试验的方法，筛选与暴露因素具有强相关的遗传变异作为工具变量，排除潜在混杂因素的影响，从而更准确地推断暴露与结局之间的因果关系。
骨关节炎：是一种以关节肿胀、晨僵、慢性疼痛、活动受限为临床特征的退行性关节疾病。

背景：尽管肥胖与骨关节炎之间存在关联，但作为肥胖关键因素的内脏脂肪组织与骨关节炎之间的因果关系尚不明确。
目的：采用两样本孟德尔随机化方法探讨内脏脂肪组织与骨关节炎的因果关系。
方法：从大规模全基因组关联分析(GWAS)中筛选出221个与内脏脂肪组织强相关且无连锁不平衡的单核苷酸多态性。骨关节炎的汇总数据来自一项大型全基因组关联分析，纳入了来自9个不同人群多达826 690名受试者(177 517名骨关节炎患者和649 173名对照)。采用两样本孟德尔随机化评估内脏脂肪组织与早期任意部位骨关节炎(45岁之前)、任意部位骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎、膝/髋骨关节炎、脊柱骨关节炎、拇指骨关节炎、手指骨关节炎之间的因果关联。以逆方差加权为主要方法进行孟德尔随机化分析，同时将加权中位数法、
MR-Egger法用于补充说明。
结果与结论：①逆方差加权分析结果显示，内脏脂肪组织对早期任意部位骨关节炎(OR=1.91，95%CI：1.64-2.24，P=6.04×10-16)、任意部位骨关节炎(OR=1.44，95%CI：1.38-1.49，P=3.65×10-75)、膝骨关节炎(OR=1.87，95%CI：1.75-2.00，P=1.29×10-79)、髋骨关节炎(OR=1.34，95%CI：1.24-1.45，P=2.84×10-14)、膝/髋骨关节炎(OR=1.71，95%CI：1.62-1.80，P=2.97×10-83)、脊柱骨关节炎(OR=1.42，95%CI：1.31-1.54，P=8.89×10-17)、拇指骨关节炎(OR=1.26，95%CI：1.10-1.44，P=6.21×10-4)、手指骨关节炎(OR=1.29，95%CI：1.13-1.49，P=2.68×10-4)具有正向因果效应；②敏感性分析结果显示，内脏脂肪组织对8种骨关节炎的因果效应没有异质性、多效性或异常值；③结果提示内脏脂肪组织是骨关节炎的风险因素，过多的内脏脂肪组织可能会增加患骨关节炎的风险。
https://orcid.org/0009-0001-9731-0149(孙鹏程)；https://orcid.org/0000-0002-2572-0229(章晓云)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 内脏脂肪组织, 骨关节炎, 全基因组关联分析, 孟德尔随机化, 因果关联, 单核苷酸多态性

Abstract: BACKGROUND: Although obesity is associated with osteoarthritis, it remains unclear whether visceral adipose tissue has a causal relationship with osteoarthritis.
OBJECTIVE: To investigate the causal relationship between visceral adipose tissue and osteoarthritis using two-sample Mendelian randomization methods.
METHODS: A total of 221 single nucleotide polymorphisms strongly associated with visceral adipose tissue without linkage disequilibrium were screened from the genome-wide association study (GWAS). Pooled data for osteoarthritis were derived from a large genome-wide association analysis that included up to 826 690 subjects (177 517 osteoarthritis patients and 649 173 controls) from nine different populations. We conducted two-sample Mendelian randomization analyses to assess the causal associations between visceral adipose tissue and early-onset any-site osteoarthritis (before age 45), any-site osteoarthritis, knee osteoarthritis, hip osteoarthritis, knee or hip osteoarthritis, spinal osteoarthritis, thumb osteoarthritis, and finger osteoarthritis. Inverse variance weighting was employed as the primary Mendelian randomization analysis method, with weighted median and MR-Egger methods used for supplementary clarification.
RESULTS AND CONCLUSION: Inverse variance weighting results revealed a positive causal effect of visceral adipose tissue on eight types of osteoarthritis: early-onset any-site osteoarthritis [odds ratio (OR)=1.91, 95% confidence interval (CI): 1.64-2.24, P=6.04×10-16], any-site osteoarthritis (OR=1.44, 95% CI: 1.38-1.49, P=3.65×10-75), knee osteoarthritis (OR=1.87, 95% CI: 1.75-2.00, P=1.29×10-79), hip osteoarthritis (OR=1.34, 95% CI: 1.24-1.45, P=2.84×10-14), knee or hip osteoarthritis (OR=1.71, 95% CI: 1.62-1.80, P=2.97×10-83), spinal osteoarthritis (OR=1.42, 95% CI: 1.31-1.54, P=8.89×10-17), thumb osteoarthritis (OR=1.26, 95% CI: 1.10-1.44, P=6.21×10-4), and finger osteoarthritis (OR=1.29, 95% CI: 1.13-1.49, P=2.68×10-4). Sensitivity analyses showed no heterogeneity, pleiotropy, or outliers in the causal effects of visceral adipose tissue on the eight types of osteoarthritis. These findings indicate that visceral adipose tissue is a risk factor of osteoarthritis, and excessive visceral adipose tissue may increase the risk of osteoarthritis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: visceral adipose tissue, osteoarthritis, genome-wide association study, Mendelian randomization, causal association, single nucleotide polymorphism

中图分类号:

孙鹏程, 章晓云, 黎征鹏, 李勇进, 高振罡, 李坤健. 内脏脂肪组织与骨关节炎因果关联的分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(12): 2631-2640.

Sun Pengcheng, Zhang Xiaoyun, Li Zhengpeng, Li Yongjin, Gao Zhengang, Li Kunjian . Causal relationship between visceral adipose tissue and osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(12): 2631-2640.

图/表（结果） 6

2.1 工具变量根据此次研究工具变量的筛选标准，首先从暴露数据中筛选出221个与内脏脂肪组织强相关且无连锁不平衡的单核苷酸多态性，然后分别从8个骨关节炎表型中提取结局数据，并删除回文序列，利用Radial-MR包识别并剔除异常值(图2)，使用PhenoScanner数据库手动筛选和删除与混杂因素(吸烟、创伤、低密度脂蛋白胆固醇、骨质疏松)和骨关节炎结局相关的单核苷酸多态性，经过一系列地筛选，最终纳入孟德尔随机化分析的单核苷酸多态性数如下：早期任意部位骨关节炎177个单核苷酸多态性、任意部位骨关节炎156个单核苷酸多态性、膝骨关节炎153个单核苷酸多态性、髋骨关节炎180个单核苷酸多态性、膝/髋骨关节炎154个单核苷酸多态性、脊柱骨关节炎168个单核苷酸多态性、拇指骨关节炎177个单核苷酸多态性、手指骨关节炎179个单核苷酸多态性。
2.2 内脏脂肪组织对骨关节炎的影响逆方差加权法分析结果显示，内脏脂肪组织对早期任意部位骨关节炎(OR=1.91，95%CI：1.64-2.24，P=6.04×10-16)、任意部位骨关节炎(OR=1.44，95%CI：1.38-1.49，P=3.65×10-75)、膝骨关节炎(OR=1.87，95%CI：1.75-2.00，P=1.29×10-79)、髋骨关节炎(OR=1.34，95%CI：1.24-1.45，P=2.84×10-14)、膝/髋骨关节炎(OR=1.71，95%CI：1.62-1.80，P=2.97×10-83)、脊柱骨关节炎(OR=1.42，95%CI：1.31-1.54，P=8.89×10-17)、拇指骨关节炎(OR=1.26，95%CI：1.10-1.44，P=6.21×10-4)、手指骨关节炎(OR=1.29，95%CI：1.13-1.49，P=2.68×10-4)具有正向因果效应，结果表明遗传预测的内脏脂肪组织与8种骨关节炎可能存在因果关联(P < 0.006 25)。
在孟德尔随机化其他分析结果中，虽然早期任意部位骨关节炎中MR-Egger结果(OR=1.78，95%CI：1.10-2.88，P=1.89×10-2)、脊柱骨关节炎中MR-Egger结果(OR=1.22，95%CI：0.95-1.56，P=1.27×10-1)、拇指骨关节炎中MR-Egger结果(OR=1.22，95%CI：0.81-1.82，P=3.38×10-1)和加权中位数法结果(OR=1.31，95%CI：1.04-1.65，P=2.41×10-2)并不支持内脏脂肪组织与其骨关节炎相关表型的因果关联(P > 0.00 625)，但早期任意部位骨关节炎、脊柱骨关节炎和拇指骨关节炎中3种孟德尔随机化分析方法的因果效应方向均一致(OR > 1)(图3)。此外，图4的散点图也显示相同的结果，随着内脏脂肪组织的增加，骨关节炎的发病风险升高。总的来说，从遗传的角度来看，内脏脂肪组织可能会增加骨关节炎的风险。
2.3 敏感性分析为了验证结果的稳健性，进行了一系列的敏感性分析，以评估潜在的水平多效性和异质性。MR-Egger截距和MR-PRESSO分析结果显示，内脏脂肪组织与早期任意部位骨关节炎、任意部位骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎、膝/髋骨关节炎、脊柱骨关节炎、拇指骨关节炎、手指骨关节炎均不存在潜在的水平多效性(P > 0.05)。Cochran’s Q检验显示，内脏脂肪组织与8种骨关节炎的逆方差加权法和MR-Egger分析结果均不存在潜在的异质性(P > 0.05)。同时，Steiger方向性检验表明此次研究不存在反向因果关系(P < 0.05)(表2)。此外，图5漏斗图整体上比较对称，表明此次研究受异质性影响造成结果偏倚的可能性较小。留一法敏感性分析也显示此次研究不存在单个单核苷酸多态性对整体因果估计效应产生影响。

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引言

骨关节炎是一种以关节肿胀、晨僵、慢性疼痛、活动受限为临床特征的退行性关节疾病，好发于膝关节和髋关节[1]。骨关节炎的主要病理特征是滑膜炎，受损的滑膜分泌多种细胞因子和趋化因子，这些细胞因子和趋化因子可诱导炎症反应并促进关节软骨退化和软骨下骨硬化[2]。骨关节炎是全球范围内普遍存在的一种退行性关节疾病，是老年人残疾和社会经济成本增加的重要原因[3]。据估计，骨关节炎的全球患病人数超过5亿人，约占世界人口的7%[4]，联合国预测到2050年这一比例预计上升到15%-20%[5]。
骨关节炎不可改变的危险因素是高龄、女性和遗传因素，而可改变的危险因素是饮酒、饮食摄入、肥胖、2型糖尿病、关节损伤以及运动对关节的反复躯体压力等[6]。如今，肥胖仍然是骨关节炎发病和进展的重要危险因素，在流行病学研究中体质量指数常用作衡量肥胖的指标，然而，由于肥胖是一种异质性疾病，体质量指数作为间接指标的敏感性较低，仅反映整体肥胖情况，而无法解释脂肪的分布，也没有考虑到不同个体脂肪和肌肉质量的差异[7]。即使在相同的体质量指数下，身体脂肪分布和代谢特征也存在相当大的个体差异[8]。此外，用于估算内脏脂肪组织的人体测量指标包括体质量指数、腰围、腰臀比和腰高比，但与影像学检查相比，这些指标不能充分反映实际的身体脂肪分布。内脏脂肪组织是腹部内脏脂肪沉积的指标，已成为反映脂肪分布和鉴别肥胖相关疾病风险的首选指标，可以通过多种成像技术进行测量，包括磁共振成像、计算机断层扫描和双能X射线吸收测定法[9]。内脏脂肪组织被认为是异位脂肪沉积和激素环境紊乱的标志物，与皮下脂肪组织相比其代谢活性更高[10]。最近的一项研究报告表明，膝骨关节炎患者位于内脏区域的脂肪组织比健康对照组更大[11]。然而，LI等[12]的研究并没有发现内脏脂肪组织与骨关节炎症、软骨丢失或滑膜炎等关节结构性改变有关的证据。这些研究表明内脏脂肪组织可能与骨关节炎有关，然而由于观察性研究存在选择性偏倚和其他潜在混杂因素的影响，导致结果的可靠性受到挑战，因此需要进一步研究内脏脂肪组织与骨关节炎之间的潜在因果关系。
孟德尔随机化研究是一种广泛使用的流行病学方法，将遗传变异用作工具变量，以便在暴露(危险因素)和结局(疾病)之间进行因果推断[13]。骨关节炎作为一个复杂的骨关节疾病受到多种因素的影响，包括高龄、运动、创伤和生活方式等混杂因素，由于观察性研究容易出现未测量的混杂因素和反向因果关系，因此观察到的暴露-结局关联可能无法反映准确的因果关系。此外，尽管随机对照试验证据水平高，是评估因果关系的最佳方法，但设计良好的随机对照试验通常需要大规模的样本，并且只适用于特定的人群和条件，还需要长期的随访和经济投入，既昂贵又耗时，且迫于伦理和实际条件的限制，标准随机对照试验的实施较为困难[14]。由于遗传变异在受孕时和疾病发展之前是随机和独立遗传的，因此孟德尔随机化研究提供了一个模拟随机对照试验的自然实验，避免了环境影响和反向因果关系的混淆。内脏脂肪组织不仅是一个能量储备器官，还可以通过其分泌的激素和促炎细胞因子影响成骨与破骨细胞功能、骨骼代谢和关节软骨健康等，从而对骨关节炎的发病和发展产生重要影响。此次研究旨在应用两样本孟德尔随机化分析推断内脏脂肪组织对骨关节炎的因果效应，以期为组织工程在内脏脂肪组织上预防和治疗骨关节炎提供新的思路和研究方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计使用两样本孟德尔随机化分析内脏脂肪组织对8种骨关节炎风险的因果影响，对于孟德尔随机化分析，主要运用了逆方差加权法对暴露与结局间的因果效应做出推断。分析内脏脂肪组织显著相关的单核苷酸多态性作为工具变量，8种骨关节炎表型被用作结局变量。研究进行孟德尔随机化研究需要满足3个关键假设：①假设1：选定的工具变量应与暴露(内脏脂肪组织)显著相关；②假设2：工具变量必须与暴露和结局之间的潜在混杂因素无关；③假设3：工具变量与结局(骨关节炎)没有直接关系，只能通过内脏脂肪组织对骨关节炎产生影响。孟德尔随机化假设示意图见图1。
1.2 时间及地点研究于2024年1-3月在广西中医药大学附属瑞康医院完成。
1.3 资料
1.3.1 暴露数据内脏脂肪组织的汇总数据来自KARLSSON等[15]进行的大规模全基因组关联分析(genome-wide association study，GWAS)，该研究的训练数据集包括4 198名参与者，应用数据集包括325 153名参与者，其中通过双能X射线吸收测定法测量的内脏脂肪组织训练数据集用于创建预测模型，应用数据集用于根据预测模型计算内脏脂肪组织。
1.3.2 结局数据骨关节炎的汇总数据来自一项大型的GWAS，纳入了来自9个不同人群多达826 690名受试者(177 517名骨关节炎患者和649 173名对照)，该研究确定了11种骨关节炎表型中的100个独立相关的风险变异，是目前关于骨关节炎最全面的全基因组关联分析[16]。在排除与此次研究目的无关的手术表型后，选择了8种骨关节炎表型进行分析，分别是早期任意部位骨关节炎(45岁之前)、任意部位骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎、膝/髋骨关节炎、脊柱骨关节炎、拇指骨关节炎、手指骨关节炎。骨关节炎的诊断包括自我报告、临床诊断和国际疾病分类第10版(ICD-10)的骨关节炎。根据这些骨关节炎受累关节的功能可分为负重关节(膝关节、髋关节和脊柱关节)和非负重关节(手指、拇指)。以上全部数据均来自公开发表的GWAS数据，其中提供了伦理批准和知情同意，因此不再需要单独的伦理审查，暴露和结局数据详细信息见表1。

1.4 方法
1.4.1 工具变量首先，用于孟德尔随机化分析的单核苷酸多态性必须与内脏脂肪组织密切相关，研究选择了全基因组差异显著的单核苷酸多态性(P < 5×10-8)，然后消除了连锁不平衡(r2=0.001，kb=10 000)的单核苷酸多态性，从而确保工具变量满足独立性，最后获得了221个与内脏脂肪组织强相关的单核苷酸多态性。孟德尔随机化分析通过使用遗传变异作为工具变量来测试和估计暴露对结局的因果效应大小，工具变量分析的估计结果可能会偏向于暴露和结局之间的混杂因素，而这种偏差的程度取决于工具变量与暴露之间关系的强度，通常用F统计量来衡量。如果F > 10，则意味着弱工具变量偏差的可能性很小。F=R²×(N-k-1)/k×(1-R²)，N代表研究的样本量，k代表变量的个数，R2表示工具变量解释暴露的程度，R²=2×β2×EAF×(1-EAF)/[2×β2×EAF×(1-EAF)+2×SE2×N×EAF×(1-EAF)][17]。EAF为效应等位基因的频率，β为等位基因的效应值，SE为β的标准误。通过计算，每个单核苷酸多态性的F统计量范围为29.72-657.99，平均值为42.66，反映出弱工具的可能性较低。
1.4.2 孟德尔随机化分析在这项两样本孟德尔随机化研究中，使用逆方差加权法[18]、加权中位数法[19]、
MR-Egger法来验证内脏脂肪组织遗传变异与骨关节炎之间的因果关联[20]。逆方差加权法应用的前提是分析中所有的单核苷酸多态性均为有效的工具变量，并且相互之间完全独立，对多个单核苷酸多态性的效应进行荟萃分析，从而得到一个更稳定、更可靠的总体效应估计[21]。而当至少存在50%的有效工具变量时，加权中位数法就可以得到稳健的估计值，它适用于大多数工具变量未表现出水平多效性的情况[19]。MR-Egger不强制回归直线通过原点，允许纳入的工具变量存在一定的多效性，而且它可以通过截距测试有效地检测水平多效性[20]。
此外，使用孟德尔随机化径向回归(Radial-MR)来识别并剔除异常的单核苷酸多态性[22]，然后用MR-Egger截距测试和MR-PRESSO 来共同检测水平多效性[20，23]，当P > 0.05时表示未存在水平多效性。如果逆方差加权法和MR-Egger的Cochran’s Q检验的P > 0.05，则表示不存在显著异质性[18]。此外，还使用Steiger filtering检验了每个单核苷酸多态性对于暴露和结局之间的因果方向[24]，该方法通过比较工具变量在暴露和结局中解释的方差比例来评估因果关系的方向，如果检验结果表明暴露和结局的因果关系与预期方向一致，则认为是“TRUE”，否则认为是“FALSE”。在分析中排除了检验结果为“FALSE”的单核苷酸多态性，因为它可能显示出对结局有直接影响而不是通过暴露的影响，最后对保留下来的单核苷酸多态性进行了总体的Steiger方向性检验，P < 0.05则认为不存在反向因果关系，从而提高研究因果推断的准确性和可信度[25]。并且进行留一法检验[26]，评估是否存在单个单核苷酸多态性对整体因果估计产生影响。同时，为了降低假阳性的概率，对最终P值进行了Bonferroni校正[27]，当P < 0.006 25(0.05/8)时认为结果是显著的。在R4.3.2中使用R软件包Twosample- MR[28]、MR-PRESSO[23]、Radial-MR进行了孟德尔随机化分析[22]。文章统计学方法已经通过广西中医药大学、广西中医药大学附属瑞康医院统计学专家审核。
1.5 主要观察指标内脏脂肪组织与8种骨关节炎表型的因果关联，以及敏感性分析验证结果的可靠性。

讨论

在深入探讨骨关节炎的发病和病情进展过程中，肥胖这一因素被普遍认为是不可忽视的重要危险因素。过去的研究多聚焦于整体肥胖或体质量指数作为评估指标，但此次研究将焦点转向内脏脂肪组织，这一指标相较于整体肥胖更能直接反映脂肪在体内的分布情况；此外，为了更全面地了解骨关节炎的发病机制，在研究中特别纳入了脊柱骨关节炎、拇指骨关节炎和手指骨关节炎等相对较少受到关注的骨关节炎类型，这些类型的骨关节炎虽然相对少见，但它们对患者的生活质量同样会造成严重影响。为了更准确地揭示内脏脂肪组织遗传变异与骨关节炎之间的关系，此次研究采用了较为新颖的孟德尔随机化分析方法，研究发现遗传预测的内脏脂肪组织是骨关节炎的风险因素，随着内脏脂肪组织的增加，不仅膝、髋、脊柱等负重关节的骨关节炎风险增加，而且以拇指关节、手指关节为代表的非负重关节的骨关节炎风险也随之增加。内脏脂肪组织每增加一个单位，早期任意部位骨关节炎风险增加96%、任意部位骨关节炎风险增加44%、膝骨关节炎风险增加87%、髋骨关节炎风险增加34%、膝/髋骨关节炎风险增加71%、脊柱骨关节炎风险增加42%、拇指骨关节炎风险增加26%、手指骨关节炎风险增加29%。
肥胖一直是骨关节炎的高危因素，这不仅仅是因为高体质量指数导致关节超负荷，致使关节软骨磨损严重，而且由于脂肪组织过多导致炎症增加，从而诱发骨关节炎。既往研究大多评估肥胖与膝关节、髋关节等负重关节骨关节炎之间的关系，只有少数研究关注拇指、手指等非负重关节，而且肥胖与手部骨关节炎的因果关系尚无统一定[29-32]。YUAN等[33]的研究中证实了体质量指数的升高会增加髋骨关节炎的风险。同时，FUNCK BRENTANO等[34]的一项孟德尔随机化分析结果表明，体质量指数升高会增加膝关节、髋关节等负重关节的骨关节炎风险，但并没有发现体质量指数与手部骨关节炎的因果关联。 MAGNUSSON等[30]的一项纵向队列研究表明，较高的体质量指数与手部骨关节炎进展无关。然而，鉴于体质量指数的局限性，仅能反映整体肥胖，不能提供身体成分以及脂肪组织的数量和分布信息，因此，除了体质量指数之外，还需要量化不同的体脂库来评估肥胖与骨关节炎的因果关系；同时，流行病学研究可能存在测量误差、不受控制的混杂因素和反向因果关系，最终结果可能会受到各种偏倚的影响，因此需要一项研究可以避免或减少一些偏差。此次研究利用孟德尔随机化分析探究了内脏脂肪组织与骨关节炎的因果关系，为诱发骨关节炎的风险因素提供了额外的证据。
内脏脂肪组织被认为是一种分泌器官，是多种细胞因子的来源，这些细胞因子可能影响全身的新陈代谢。与皮下脂肪相比，内脏脂肪更积极地分泌多种激素和生物活性物质，参与调控多个生理过程，并且内脏脂肪组织与肥胖的相关性更强，这是因为内脏脂肪组织与一系列代谢和炎症过程相关，这些过程与肥胖相关合并症(如糖尿病、高脂血症和代谢综合征等)的发展密切相关[35]。BELEN等[36]的一项观察性研究发现，与对照组相比，骨关节炎患者的心外膜脂肪厚度更厚，与体质量指数无关，并且心外膜脂肪厚度随着骨关节炎严重程度的增加而逐渐增加，表明内脏脂肪组织与骨关节炎有着密切联系。此外，TOUSSIROT等[11]的一项研究也发现膝骨关节炎患者脂肪组织明显增加，并向内脏区域分布。一项流行病学研究发现，内脏脂肪组织是男性手部骨关节炎的风险因素(OR=1.51；95%CI：1.13-2.03)[37]，与此次研究结果一致。
内脏脂肪组织能够分泌白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、瘦素、脂联素等生物活性分子，白细胞介素1β与其相应的受体结合，通过调节核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，上调基质金属蛋白酶在关节软骨细胞中的表达，同时对Ⅱ型胶原蛋白和聚集蛋白聚糖的表达产生抑制作用，在软骨和骨稳态过程中参与分解代谢和炎症途径，从而导致关节软骨发生炎症性破坏和降解，促使骨关节炎的进展[38]。白细胞介素6被认为是一个关键的细胞因子，高表达的白细胞介素6可诱导基质金属蛋白酶3和基质金属蛋白酶13的产生，从而促进软骨细胞外基质降解，促进滑膜组织炎症、增加软骨通透性、加速破骨细胞形成，以及导致软骨吸收、降解和破坏，最终导致滑膜成纤维细胞增殖增强，它的活性增加导致关节软骨下骨层的改变[39-40]。先前的研究表明，肿瘤坏死因子α在转录水平上通过肿瘤坏死因子受体1增加骨关节炎软骨细胞中血小板反应蛋白解整合素金属肽酶4的表达和活性，血小板反应蛋白解整合素金属肽酶4切割和降解关节和软骨组织中的蛋白质分子，导致软骨组织的过度降解和破坏，进而加重骨关节炎的发展。此外，肿瘤坏死因子α还能抑制软骨细胞外基质成分的产生，增加各种基质金属蛋白酶，并诱导促炎细胞因子一氧化氮和前列腺素E2的产生[41-42]。
研究发现，骨关节炎患者的关节滑膜液中白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平均升高[43]，它们是由内脏脂肪组织的巨噬细胞产生直接负调控关节软骨的因子，三者具有协同作用，可诱导其他细胞因子、基质金属蛋白酶和前列腺素的产生，从而抑制聚集蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白的合成，因此它们在骨关节炎的软骨基质降解和骨吸收中起着关键作用[44]。
白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α可能通过调节脂肪细胞释放脂联素和瘦素间接引起骨关节炎。瘦素和脂联素主要由脂肪组织产生和分泌，它们的产生与脂肪量的大小密切相关。反过来，瘦素作为脂肪量大小的负反馈调节器，参与体质量和脂肪分布的调节[45]。内脏脂肪组织越多，血液中瘦素的水平越高，但高瘦素水平却未能观察到预期的生理反应以恢复体内平衡，因为高瘦素水平会导致机体对瘦素的抵抗增加，反而加剧了肥胖、糖尿病、高脂血症等疾病的发生，过度的体质量又增加了关节的负担，从而加剧骨关节炎的症状和发展，形成恶性循环[46-47]。同时，瘦素是软骨代谢的关键调节因子[48]，能够通过上调和激活基质金属蛋白酶的活性，或与其他促炎细胞因子(白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α)协同作用，诱导软骨降解[49]。多项研究表明，与健康对照组相比，骨关节炎患者血浆和滑液中脂联素水平均较高[50-51]。脂联素能够通过激活丝裂原活化蛋白激酶途径在软骨和骨关节炎滑膜成纤维细胞中诱导一氧化氮合酶、白细胞介素6、基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3的产生，促使软骨基质的降解与破坏，从而导致关节炎症和疼痛[52]。
此次研究从遗传学角度出发，使用内脏脂肪组织作为肥胖指标，通过孟德尔随机化方法探索遗传决定的内脏脂肪组织与骨关节炎之间的关联，揭示了内脏脂肪组织可能是负重关节以及非负重关节骨关节炎的风险因素，并且结论得到了多项敏感性分析的证实，表明此次研究结果具有稳健性。然而，该研究也有几个不可否认的局限性：①研究设计的局限性：此次研究为基于遗传学分析，主要关注内脏脂肪组织遗传变异对骨关节炎风险的影响，而未能全面考虑环境、生活方式等其他可能的因素，未来研究应综合考虑遗传和环境因素的交互作用；此外，研究人群均来自欧洲背景，这表明该研究结论不能代表其他种族，这限制了结果的普适性。②数据集的局限性：鉴于全基因组关联分析是对多个人群进行的汇总分析，没有个体层面的数据，无法根据不同年龄、性别等关键因素进行分层分析，因此很难完全排除潜在的人群分层偏倚。③分析方法的局限性：虽然孟德尔随机化方法提供了强有力的因果推断，但它也基于一些假设，如基因型与表型之间的关联是线性的，不能排除内脏脂肪组织与骨关节炎风险之间的关联可能是非线性的，因为缺乏个体层面的数据，无法直接验证这一点，在未来的研究中，使用个体水平的数据来深入探索这种可能的非线性关系是非常重要的。因此，未来需要进行不同种族以及更大样本量的孟德尔随机化研究或联合临床观察性研究，以获得更准确的结果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

内脏脂肪组织与骨关节炎因果关联的分析

Causal relationship between visceral adipose tissue and osteoarthritis

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